Au travers d’études cliniques et biologiques, de méta-analyses et de revues systématiques de la littérature, nous avons étudié les CBNPC de stade III sur le plan thérapeutique et cherché des facteurs pronostiques pour la survie dans le but d’améliorer la classification internationale et, à terme, de permettre une meilleure prise en charge des patients inclus dans ce groupe hétérogène de tumeurs.<p>Dans le cadre d’essais randomisés, nous avons montré qu’un abord multimodal et multidisciplinaire permettait d’améliorer le pronostic des patients atteints d’un CBNPC de stade III. Le traitement des tumeurs non résécables implique une combinaison de chimiothérapie et de radiothérapie, dont l’administration concomitante doit être proposée aux patients aptes à la tolérer. La chimiothérapie doit être incluse dans le schéma thérapeutique des tumeurs potentiellement résécables. Elle permet une résection chirurgicale complète chez des patients sélectionnés dont la tumeur était initialement non résécable.<p>Nous avons déterminé que des caractéristiques cliniques (l’indice de performance et l’âge), biologiques (les taux sanguins de polynucléaires neutrophiles, d’hémoglobine et de plaquettes, la bilirubinémie) et propres à la tumeur (l’extension locale [T3-4] et ganglionnaire [N3]) avaient une valeur pronostique indépendante pour la survie. Ceci nous a permis d’aboutir à une proposition de modification de la classification internationale concernant les CBNPC de stade III.<p>Bien que pris individuellement, les facteurs biologiques que nous avons étudiés (p53, EGF-R, TTF-1, Mdm2) n’aient pas de valeur pronostique pour la survie, nous avons montré que la combinaison EGF-R+/TTF1- était un facteur pronostique indépendant en analyse multivariée pour la survie spécifique au cancer bronchique.<p>Nous avons finalement évalué le rôle pronostique de la tomodensitométrie par émission de positrons et de la mesure semi-quantitative de captation du 18F-FDG (SUV) sur la survie des patients atteints de CBNPC et montré qu’un SUV élevé était un facteur de mauvais pronostic pour la survie. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

the majority of patients with early breast cancer receive some form of systemic adjuvant therapy (chemo-, endocrine, and/or targeted therapy). Despite the increase in adjuvant therapy prescription, little progress has been made with respect to assisting oncologists to determine which breast cancer patients, particularly those deemed at “lower risk” of relapse, require chemotherapy or other systemic therapy and which women can safely be treated with loco-regional treatment alone. For these reasons, the identification of prognostic and predictive markers that will assist the clinician in selecting the most suitable form of medical therapy has become very high priority as well as a real challenge in translational research. <p>\ / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les 17ß-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17ß-HSDs), particulièrement celle de type 1 (17ß-HSD1), ainsi que la stéroïde sulfatase (STS) sont des enzymes importantes dans la production d'hormones stéroïdiennes. En effet, la 17ß-HSD1 et la STS agissent à des étapes cruciales dans la biosynthèse des estrogènes. Étant donné que les estrogènes sont reconnus pour être étroitement liés au développement de certaines maladies hormonodépendantes comme le cancer du sein ou l'endométriose, la stimulation et la croissance des tumeurs estrogénodépendantes se verraient bloquées en arrêtant la production des estrogènes. Conséquemment, l'inhibition de la 17ß-HSD1 et de la STS constitue deux approches intéressantes au point de vue thérapeutique. Dans la première partie de ce mémoire, la mise au point et la synthèse chimique d'une nouvelle classe d'inhibiteurs de la 17ß-HSD1. Ces composés ont comme structure de base un noyau stéroïdien dérivé de l'estradiol ayant un cycle lactonique. L'évaluation de l'activité biologique de ces composés nouvellement synthétisés sera également présentée. En effet, ces composés ont été testés pour vérifier leur potentiel d'inhibition de la transformation de 1'estrone en estradiol par la 17ß-HSDl et pour vérifier s'ils possédaient une activité estrogénique non-souhaitable. Ces travaux ont mené à la synthèse d'un inhibiteur stéroïdien non-estrogénique de la 17ß-HSD1. Dans le cadre de ce projet, une nouvelle méthodologie a été développée permettant la réduction des benzonitriles pour obtenir les méthylarènes correspondants. Dans la deuxième partie de ce mémoire, la synthèse chimique d'inhibiteurs non-stéroïdiens de la STS ayant une double action sera abordée. Ces composés ont été conçus pour inhiber la STS et agir en tant que SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator). Je discuterai de la méthode utilisée pour générer ces produits de même que les résultats des tests biologiques. Les composés synthétisés ont été testés pour vérifier leur potentiel d'inhibition de la transformation de l'estrone sulfate en estrone par la STS. L'estrogénicité des composés a aussi été investiguée. Ce projet, qui n'en n'est qu'au commencement, a permis de générer les premiers inhibiteurs non-stéroïdiens et non-estrogéniques de la STS.

Breast cancer is a global public health problem since it is the most frequently diagnosed cancer in women in Western countries. Clinical guidelines for breast cancer prognosis/diagnosis are currently based on tumour size, histological type and grade, lymph node status as well as the expression of various cellular receptors. Yet, current predictions remain unsatisfactory to identify the best treatment for the individual patient. The search for identifying new predictive and prognostic factors is ongoing. Furthermore, compelling evidences have solidified the notion that the evolving epithelial cells, founders of the breast disease, are helped in their malignant course by the tumour microenvironment. Better characterizing the dual effect of the immune regulation but also the epithelial-stromal cross-talk on both tumour-promotion and -suppression is essential for understanding patient uniqueness and their implication in disease outcome. Because of its potential to probe tissues and cells at the molecular level without requirement for extrinsic contrast agents, infrared spectroscopy was seen as an attractive tool for clinical and diagnostic analysis in order to complement the existing methods. <p>In a first step, recording and processing methodology had to be defined in order to optimally compare IR spectra. The methodology developed and the analysis tools tested on carcinoma cell lines, demonstrated that spectra could be distinguished based on the cell line phenotypic nature. <p>The potential of IR imaging for breast tissular structure differentiation was highlighted in this thesis, demonstrating that spectral signature can be correlated with the major histological cell types observed in breast disease tissues. In order to develop a robust algorithm translating spectral data into helpful histopathological information, a spectral database of histologically well-defined breast tissues was built and used for the development of a cell type classifier. This latter one was extensively validated on independent clinical cases. Firstly, the IR-based histopathological classifier correctly assigned spectra acquired on eleven breast disease samples based on their histological nature. Secondly, lymphocyte and Collagen & Fibroblasts spectral signatures were demonstrated to be independent from tissue type and organ since, although trained on reference spectra recorded into breast disease samples, the cell type classifier correctly assigned spectra acquired on lymph nodes/tonsils and scar tissues respectively. Thirdly, we concluded that spectroscopically, breast carcinoma cell lines in culture are well-suited tumour models since spectra acquired on these carcinoma cell lines were correctly recognized as epithelium by the IR-based histological classifier. <p>By spectral characterizing lymphocytes from lymph nodes and tonsils, we demonstrated that the spectra acquired contained enough information to statistically discriminate them according to their lymphocyte activation states. Although considered as activated, the breast disease lymphoid infiltrates were found to present distinct spectral signature from lymphocytes acquired on activated lymph nodes and tonsils. Furthermore, tumour microenvironment, characterized by IR-imaging was demonstrated to exhibit a distinct spectral signature from wound healing tissues. These studies proved the uniqueness of the signature of both lymphoid infiltrate and tumour microenvironment in breast disease context. Correlating these specific spectral signatures to patient outcome and therapeutics response could help better consider the uniqueness of the patient. In a last step, considering the epithelial signature of carcinomas of both low and high grades, we demonstrated that the biochemical information reflected in the IR micro-spectra was clinically relevant for grading purpose.<p><p> <p><p>Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes dans les pays occidentaux. Jusqu’à peu, les cellules épithéliales tumorales étaient vues comme les seuls acteurs de la carcinogenèse ;processus se déroulant dans un milieu extracellulaire considéré au pire comme passif ou permissif à l’évolution tumorale des cellules épithéliales adjacentes. Cependant, de nombreuses études ont montré que ce microenvironnement tumoral pouvait soit promouvoir le processus de carcinogenèse soit le combattre empêchant par la même, l’occurrence de la maladie. <p>Ce projet de thèse s’inscrit dans une problématique actuelle, à savoir une meilleure compréhension de la maladie mais également une prise en charge plus individualisée des patientes. Nous abordons ici une voie de recherche novatrice basée sur la signature globale des molécules cellulaires via leur spectre infrarouge. La technologie utilisée, à savoir la spectroscopie infrarouge, nous fournit une observation quantitative et qualitative de milliers de vibrations moléculaires. L’adaptation de réseaux de plusieurs milliers de détecteurs indépendants aux microscopes infrarouges permet, grâce aux méthodes statistiques multivariées, d’investiguer l’architecture macromoléculaire des cellules au sein d’une coupe tissulaire et de corréler les informations spectrales ainsi obtenues à l’histopathologie des tissus. Par cette technologie, nous visons à mettre au point un outil diagnostique et pronostique pour le cancer du sein basé sur l’imagerie IR. <p>Durant ce projet, nous avons montré que les différents types cellulaires observés dans les carcinomes mammaires pouvaient être distingués par le biais de leur spectre IR, qu’un modèle de reconnaissance histologique pouvait être construit, validé et surtout automatisé et que ce modèle pouvait être transposé à l’étude d’autres tissus (ganglions, amygdales et cicatrices) et d’autres types d’échantillons (cellules épithéliales en culture). Nous avons également montré que les spectres de cellules épithéliales pouvaient être corrélés au grade histopathologique de la tumeur. Les spectres acquis de ganglions/amygdales ont montré que les profils spectraux pouvaient être corrélés à l’état d’activation lymphocytaire. De plus, l’étude de l’état d’activation lymphocytaire et fibroblastique a permis de mettre en avant un profil spectral propre et bien distinct des infiltrats lymphocytaires d’une part et de la matrice extracellulaire aux abords des tumeurs invasives d’autre part. <p> / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans la première partie du travail, nous avons étudié l’expression génique dans les cancers thyroïdiens survenus après l’explosion de la centrale nucléaire de Tchernobyl. L’incidence des cancers thyroïdiens papillaires a fortement augmenté après l’accident de Tchernobyl chez les enfants, offrant l’opportunité exceptionnelle d’étudier les caractéristiques moléculaires des cancers thyroïdiens radioinduits. Contrairement aux études précédentes qui comportaient toutes des facteurs confondants, nous avons pu investiguer l’expression des ARN messagers des tumeurs et de leurs tissus contra-latéraux normaux de patients exposés et de patients non exposés aux retombées radioactives, en utilisant une cohorte de patients appariés pour l’âge et l’ethnicité. L’irradiation d’une population conduit au développement de cancers dans une fraction de cette population. Les individus atteints peuvent l’avoir été de manière stochastique, ou à cause d’une prédisposition ou sensibilité particulière à l’irradiation. La comparaison des tumeurs exposées et non exposées permet d’étudier l’effet de l’irradiation, et celle des tissus normaux contralatéraux offre la possibilité d’étudier la susceptibilité aux radiations dont les implications sont nombreuses en médecine (radio-diagnostic, cancers secondaires) et en radioprotection. L’expression génomique complète a été analysée sur puces Affymetrix pour les tissus de 45 patients. Vingt-deux de ces patients ont été exposés aux retombées de Tchernobyl, vingt-trois autres, appariés selon l'âge et résidant dans les mêmes régions de l'Ukraine, n'ont pas été exposés à l’irradiation. Notre travail a mis en évidence l’existence d’une signature transcriptionnelle permettant de différencier les tissus normaux exposés des non exposés, les gènes qui composent cette signature ayant trait à la prolifération ;nos résultats suggèrent qu’un niveau plus élevé de prolifération dans les tissus normaux pourrait être associé aux cancers radioinduits, soit en tant que facteur prédisposant au cancer, soit en tant que conséquence de la radiation.<p><p>La deuxième partie du travail a été consacrée à la caractérisation in vitro de différentes lignées cellulaires humaines de cancers thyroïdiens. Ces lignées sont souvent employées comme modèles pour l’étude et le développement d’approches thérapeutiques pour ces cancers mais notre laboratoire a démontré que ces lignées s’étaient dédifférenciées au cours de leur propagation in vitro et que leurs profils transcriptionnels se rapprochaient essentiellement des tumeurs les plus dédifférenciées, les cancers anaplasiques. Nous avons tenté de ré-induire dans ces lignées l’expression des marqueurs de différenciation de la thyroïde au moyen d’agents épigénétiques, l’idée étant que ces gènes dont l’expression est caractéristique de la thyroïde ne s’expriment plus suite à l’action de mécanismes épigénétiques comme la méthylation au niveau de leurs promoteurs. Les cancers thyroïdiens dédifférenciés étant les plus agressifs et ayant perdu l’expression des facteurs de différenciation dont le transporteur sodium/iodure (NIS), ils sont inaccessibles au traitement par l’iode radioactif I131. La réexpression des marqueurs de différenciation thyroïdienne permettrait d’une part d’employer plus adéquatement les lignées comme modèle d’étude des cancers différenciés, et d’autre part d’envisager l’emploi de(s) substances(s) qui ont permis cette réexpression en tant que médicaments pour les cancers dédifférenciés. Nos travaux montrent que les traitements épigénétiques des lignées cancéreuses ne permettent pas une réinduction significative de la différenciation mais tendent à démontrer que l’inactivation épigénétique provoque dans ces lignées la perte de l’expression de gènes n’ayant aucun rôle utile pour la cellule au cours des milliers de réplications in vitro / In the first part of the work, we studied gene expression in thyroid cancers following the explosion of the Chernobyl nuclear power plant. The incidence of thyroid papillary cancers rose sharply after the Chernobyl accident in children, providing an exceptional opportunity to study the molecular characteristics of radiation-induced thyroid cancers. Unlike previous studies that included confounding factors, we were able to investigate the expression of messenger RNA from tumors and their normal contra-lateral tissue of patients exposed and not exposed to the fallout using a cohort of patients matched for age and ethnicity. The irradiation of a population leads to the development of cancer in a fraction of the population. Affected individuals may have been stochastically, or because of a particular predisposition or susceptibility to irradiation. Comparison of tumors exposed and unexposed allows to study the effect of irradiation, and the contra-lateral normal tissue offers the possibility to study the susceptibility to radiation whose implications are numerous: medical (radio - diagnosis, secondary cancers ) and radiation protection. The complete gene expression was analyzed on Affymetrix for tissues of 45 patients. Twenty- two of these patients were exposed to fallout from Chernobyl, twenty-three, matched for age and residing in the same regions of Ukraine have not been exposed to radiation. Our work has demonstrated the existence of a transcriptional signature allowing to differentiate exposed and unexposed normal tissues, and the genes that compose the signature are related to proliferation; our results suggest that a higher level of proliferation in normal tissues may be associated with radiation-induced cancers, either as a predisposing factor for cancer,or as a result of the radiation.<p><p>The second part was devoted to the in vitro characterization of different human cell lines of thyroid cancer. These lines are often used as models for the study and development of therapeutic approaches for these cancers, but our laboratory has demonstrated that these cell lines dedifferentiated during their in vitro propagation and their transcriptional profiles are essentially closer to the most dedifferentiated tumors, the anaplastic cancers. We tried to re- induce in these lines the expression of differentiation markers of thyroid using epigenetic agents, the idea being that these genes whose expression is characteristic of thyroid are no longer expressed due to epigenetic mechanisms such as methylation of their promoters. Dedifferentiated thyroid cancers are more aggressive and have lost the expression of differentiation factors including sodium/iodide transporter(NIS), they are inaccessible to treatment with radioactive iodine I131. Re-expression of thyroid differentiation markers could allow in one hand to use more adequately cell lines as models to study differentiated cancers, and secondly to consider the used substances that helped this re-expression as drugs for the dedifferentiated cancers. Our work shows that epigenetic treatments for cancer cell lines do not allow a significant re-induction of differentiation but tend to demonstrate that the epigenetic inactivation in these cell lines causes the loss of expression of genes that have no useful role in the cells over thousands of replication in vitro .<p><p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cette thèse doctorale s'intéresse aux bouffées de chaleur (BCs) et à leur relation avec les difficultés de sommeil dans le contexte du cancer du sein. La première étude utilise les données d'une étude longitudinale antérieure mesurant subjectivement les BCs et les difficultés de sommeil chez 81 patientes traitées pour un cancer du sein non métastatique. Elle poursuit trois objectifs: (a) évaluer l'effet des traitements oncologiques adjuvants (chimiothérapie, radiothérapie et hormonothérapie) sur la fréquence et la sévérité des BCs (article 1); (b) préciser le rôle de certaines caractéristiques sociodémographiques et médicales dans l'augmentation du risque de présenter des BCs (article 1); et (c) évaluer la relation entre les changements survenus sur le plan des BCs et ceux survenus sur le plan des difficultés de sommeil durant et suivant les traitements adjuvants (article 2). Les résultats montrent que les BCs sont exacerbées par la chimiothérapie et l'hormonothérapie. L'utilisation antérieure d'hormones de remplacement et un plus faible indice de masse corporelle sont associés à une augmentation du risque de présenter des BCs plus dérangeantes suite au diagnostic de cancer du sein. Les changements survenus dans les BCs durant les trois mois suivant la fin des traitements adjuvants sont associés à des changements concomitants des difficultés de sommeil. La deuxième étude (article 3) vise à : (d) évaluer la relation entre les caractéristiques des BCs nocturnes et les perturbations du sommeil à l'aide de mesures objectives; et (e) caractériser le sommeil entourant les BCs nocturnes. Cinquante-six participantes ont porté pendant une nuit à domicile un appareil mesurant les BCs par électroconductance sternale et le sommeil par polysomnographie. Une fréquence plus élevée de BCs nocturnes est associée à plus de puissance spectrale dans les bandes de fréquence lente et delta. Des BCs plus longues et présentant une plus lente montée en intensité sont associées à des perturbations du sommeil accrues. Le sommeil suivant le début des BCs paraît être davantage perturbé comparativement aux cinq minutes précédant celles-ci. Dans l'ensemble, cette thèse précise les facteurs de risque des BCs dans le contexte du cancer du sein et leur association avec les difficultés de sommeil des patientes.