Tibolona é um esteróide sintético muito utilizado na terapia de reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa, o qual possui a propriedade de se cristalizar em dois grupos espaciais (polimorfismo), dependendo do solvente de cristalização. O objetivo desse trabalho foi obter as diferentes modificações polimórficas desse esteróide sintético e caracterizá-las pelas típicas técnicas sensíveis à estrutura, tais quais TG, DSC, difratometria de raios X pelo método do pó, microscopia Raman, espectroscopia FTIR, microscopia óptica com luz polarizada e microscopia eletrônica de varredura. Os resultados confirmam que duas formas polimórficas puras da tibolona foram cristalizadas: forma I, monoclínica, obtida pela recristalização em acetona e água, e forma II, triclínica, recristalizada em tolueno ou hexano. Foram detectadas diferenças substanciais comparando-se os polimorfos no que se refere às suas propriedades de estado sólido. As análises microscópicas permitiram a perfeita distinção entre os polimorfos, pois ambos apresentam birrefringência, mas possuem morfologia e propriedades ópticas distintas. Os resultados da espectroscopia vibracional confirmam a existência de diferenças conformacionais. A difratometria de raios X pelo método do pó, aliada ao refinamento pelo método de Rietveld, mostrou-se uma técnica adequada para análise quantitativa de misturas dos polimorfos de tibolona. Os estudos de termogravimetria mostraram que os cristais monoclínicos apresentam maior estabilidade térmica que os triclínicos. Pela calorimetria exploratória diferencial foi possível caracterizar a menor estabilidade térmica dos cristais triclínicos, com a presença de três eventos endotérmicos nesses cristais, na faixa de 144 a 170 ºC. Análises por microscopia Raman, difratometria de raios X em altas temperaturas e DSC no modo modulado, mostraram que não há evidências de transições polimórficas relacionadas a esses três eventos térmicos, mas de alterações na estrutura química da tibolona. Estudos dinâmicos e isotérmicos de interação tibolona e excipientes por TG, DSC e cromatogradia líquida de alta eficiência (CLAE) indicaram maior suscetibilidade à degradação da forma triclínica que da forma monoclínica. Foi observado que a ação do excipiente palmitato de ascorbila sobre a estabilidade da tibolona depende da forma polimórfica utilizada. O estudo também mostrou que a compactação reduz a estabilidade química de ambas as formas cristalinas da tibolona. Fatores como preparo de amostra, condições experimentais e ocorrência de misturas de fases, os quais foram capazes de introduzir artefatos nos resultados de estudos de sistemas polimórficos, foram revisados e caracterizados. / Tibolone is a synthetic steroid widely used in hormone replacement therapy in postmenopausal women presenting the property of crystallizing in two space groups (polymorphism), depending on the solvent used in the crystallization procedure. The aim of this work was to obtain different polymorphic modifications of the synthetic steroid tibolone and to characterize them by means of typical structure-sensitive analytical techniques, such as Thermogravimetry (TG), Differential Scanning Calorimetry (DSC), X-ray powder diffractometry (XRPD), Raman microscopy, FTIR spectroscopy, Polarizated Light Microscopy and Scanning Electron Microscopy (SEM). The results confirm that two pure polymorphic forms for tibolone were crystallized: Form I, monoclinic, obtained by recrystallisation from acetone and water and Form II, triclinic, recrystallised from tolune or hexane. Substantial differences were detected comparing the polymorphs with regard to their solid-state properties. Microscopic analysis enabled the perfect distinction between polymorphs, since both present birefringence, but have different morphology and optical properties. Results from vibrational spectroscopy, confirmed the existence of conformational differences. X-ray powder diffractometry allied to the refinement by Rietveld method has shown to be an appropriate technique for quantitative analysis of tibolone polymorphs mixtures. Studies of thermogravimetric analysis showed that the monoclinic form present greater thermal stability than the triclinic one. By differential scanning calorimetry it was possible to characterize the lower thermal stability of the triclinic crystalline form, with the presence of three endothermic events in these crystals ranging from 144 to 170ºC. Raman microscopy, high temperature X-ray diffractometry and modulated DSC analysis showed no evidence of polymorphic transitions related these three thermal events, but changes in chemical structure of tibolone instead. Also, tibolone-excipients dynamic and isothermal interaction studies by TG, DSC and High Performance Liquid Chromatography (HPLC) indicated that the triclinic tibolone form presents a greater susceptibility to chemical degradation than the monoclinic form. The excipient ascorbil palmitate was shown to affect the tibolone stability differently depending on the polymorphic form used. This study also showed that compactation decreases the chemical stability of both crystalline forms of tibolone. Factors such as sample preparation, experimental conditions and the occurrence of phase mixtures, which were able to introduce artifacts in the results of studies of polymorphic systems, were reviewed and characterized.

Tibolona é um esteróide sintético muito utilizado na terapia de reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa, o qual possui a propriedade de se cristalizar em dois grupos espaciais (polimorfismo), dependendo do solvente de cristalização. O objetivo desse trabalho foi obter as diferentes modificações polimórficas desse esteróide sintético e caracterizá-las pelas típicas técnicas sensíveis à estrutura, tais quais TG, DSC, difratometria de raios X pelo método do pó, microscopia Raman, espectroscopia FTIR, microscopia óptica com luz polarizada e microscopia eletrônica de varredura. Os resultados confirmam que duas formas polimórficas puras da tibolona foram cristalizadas: forma I, monoclínica, obtida pela recristalização em acetona e água, e forma II, triclínica, recristalizada em tolueno ou hexano. Foram detectadas diferenças substanciais comparando-se os polimorfos no que se refere às suas propriedades de estado sólido. As análises microscópicas permitiram a perfeita distinção entre os polimorfos, pois ambos apresentam birrefringência, mas possuem morfologia e propriedades ópticas distintas. Os resultados da espectroscopia vibracional confirmam a existência de diferenças conformacionais. A difratometria de raios X pelo método do pó, aliada ao refinamento pelo método de Rietveld, mostrou-se uma técnica adequada para análise quantitativa de misturas dos polimorfos de tibolona. Os estudos de termogravimetria mostraram que os cristais monoclínicos apresentam maior estabilidade térmica que os triclínicos. Pela calorimetria exploratória diferencial foi possível caracterizar a menor estabilidade térmica dos cristais triclínicos, com a presença de três eventos endotérmicos nesses cristais, na faixa de 144 a 170 ºC. Análises por microscopia Raman, difratometria de raios X em altas temperaturas e DSC no modo modulado, mostraram que não há evidências de transições polimórficas relacionadas a esses três eventos térmicos, mas de alterações na estrutura química da tibolona. Estudos dinâmicos e isotérmicos de interação tibolona e excipientes por TG, DSC e cromatogradia líquida de alta eficiência (CLAE) indicaram maior suscetibilidade à degradação da forma triclínica que da forma monoclínica. Foi observado que a ação do excipiente palmitato de ascorbila sobre a estabilidade da tibolona depende da forma polimórfica utilizada. O estudo também mostrou que a compactação reduz a estabilidade química de ambas as formas cristalinas da tibolona. Fatores como preparo de amostra, condições experimentais e ocorrência de misturas de fases, os quais foram capazes de introduzir artefatos nos resultados de estudos de sistemas polimórficos, foram revisados e caracterizados. / Tibolone is a synthetic steroid widely used in hormone replacement therapy in postmenopausal women presenting the property of crystallizing in two space groups (polymorphism), depending on the solvent used in the crystallization procedure. The aim of this work was to obtain different polymorphic modifications of the synthetic steroid tibolone and to characterize them by means of typical structure-sensitive analytical techniques, such as Thermogravimetry (TG), Differential Scanning Calorimetry (DSC), X-ray powder diffractometry (XRPD), Raman microscopy, FTIR spectroscopy, Polarizated Light Microscopy and Scanning Electron Microscopy (SEM). The results confirm that two pure polymorphic forms for tibolone were crystallized: Form I, monoclinic, obtained by recrystallisation from acetone and water and Form II, triclinic, recrystallised from tolune or hexane. Substantial differences were detected comparing the polymorphs with regard to their solid-state properties. Microscopic analysis enabled the perfect distinction between polymorphs, since both present birefringence, but have different morphology and optical properties. Results from vibrational spectroscopy, confirmed the existence of conformational differences. X-ray powder diffractometry allied to the refinement by Rietveld method has shown to be an appropriate technique for quantitative analysis of tibolone polymorphs mixtures. Studies of thermogravimetric analysis showed that the monoclinic form present greater thermal stability than the triclinic one. By differential scanning calorimetry it was possible to characterize the lower thermal stability of the triclinic crystalline form, with the presence of three endothermic events in these crystals ranging from 144 to 170ºC. Raman microscopy, high temperature X-ray diffractometry and modulated DSC analysis showed no evidence of polymorphic transitions related these three thermal events, but changes in chemical structure of tibolone instead. Also, tibolone-excipients dynamic and isothermal interaction studies by TG, DSC and High Performance Liquid Chromatography (HPLC) indicated that the triclinic tibolone form presents a greater susceptibility to chemical degradation than the monoclinic form. The excipient ascorbil palmitate was shown to affect the tibolone stability differently depending on the polymorphic form used. This study also showed that compactation decreases the chemical stability of both crystalline forms of tibolone. Factors such as sample preparation, experimental conditions and the occurrence of phase mixtures, which were able to introduce artifacts in the results of studies of polymorphic systems, were reviewed and characterized.

Orientador: Prof. Dr. Fabio Furlan Ferreira / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Nanociências e Materiais Avançados, 2015. / A hipertensão arterial é uma patologia que acomete diversas pessoas ao redor do mundo. Segundo a OMS, doenças cardiovasculares são a maior causa de morte por doenças não transmissíveis. Longevidade, sedentarismo, má alimentação entre outros fatores são as principais causas pelas quais as pessoas podem vir a apresentar doenças como a hipertensão arterial. No Brasil, anti-hipertensivos são disponibilizados gratuitamente por meio do programa social "Aqui tem farmácia popular" tanto nas Unidades básicas de saúde (UBS) como em rede privada de farmácias e drogarias. A partir do Decreto n° 5.090/2004 que regulamenta a Lei 10.858, o Sistema Único de Saúde (SUS) inicia uma nova etapa que é o acesso de toda população de forma gratuita ou de baixo custo a medicamentos essenciais entre eles encontram-se os anti-hipertensivos. Neste contexto, foram escolhidos seis medicamentos contidos na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), sendo eles: Atenolol, Cloridrato de Propranolol, Maleato de Enalapril, Captopril, Hidroclorotiazida e Losartana Potássica. Geralmente, estes medicamentos são disponibilizados na forma sólida podendo se cristalizar em diferentes formas cristalinas, apresentando o fenômeno de polimorfismo. Este fenômeno pode acarretar desvios de qualidade durante a produção dos medicamentos influenciando na eficácia terapêutica. Desta forma, é de grande importância o estudo sobre a forma cristalina presente tanto no medicamento como no princípio ativo e a técnica de difração de raios X por policristais aliado ao método de Rietveld mostrou-se eficaz tanto na identificação da forma cristalina como na quantificação de fases fármaco-excipiente. Neste trabalho, foi realizada a caracterização estrutural em estado sólido de medicamentos adquiridos em drogarias bem como de insumos farmacêuticos ativos (IFA) provenientes de duas farmácias de manipulação da cidade de Santo André- SP. As análises de microscopia eletrônica de varredura permitiram visualizar a morfologia dos cristais dos IFAs bem como corroborar as micrografias com a predição de morfologia utilizando o algoritmo BFDH. Os resultados de termogravimetria e calorimetria exploratória diferencial forneceram informações sobre estabilidade térmica dos IFAs bem como a identificação de eventos térmicos e associá-los aos dados encontrados na literatura, no caso da Losartana Potássica foi possível também identificar a recristalização seguida da fusão de diferentes formas polimórficas. A espectroscopia vibracional no infravermelho confirmou as vibrações presentes nas moléculas estudadas. A união da difração de raios X por policristais com o método de Rieveld mostrou-se eficiente para a identificação de formas cristalinas presentes nos IFAs e para o caso do Atenolol foi possível também identificar e quantificar a presença de contaminação de Hidroclorotiazida e para o fármaco Captopril foi realizada a quantificação do dímero presente na amostra no decorrer de 3 anos. Para os medicamentos adquiridos em farmácias comerciais foi realizado um estudo sobre a quantificação de fármaco-excipiente bem como a identificação da forma cristalina presente nas amostras. Um estudo sobre a incidência de luz para indução da fotodegradação para o Maleato de Enalapril foi realizado e não foi identificado mudanças na estrutura cristalina. Além dos medicamentos já consolidados no mercado, foi estudado um protótipo a agente anti-hipertensivo o LASSBio-1289 onde foi realizada a determinação de estrutura cristalina encontrando como grupo espacial o P21/c e o sistema cristalino monoclínico. / Hypertension is a condition that affects many people around the world. According to WHO, cardiovascular diseases are the leading cause of death from NCDs. Longevity, sedentary lifestyle, poor diet and other factors are the main reasons why people can come forward with diseases such as hypertension. In Brazil, anti-hypertensive drugs are available free of charge through the social program "Here's popular pharmacy" both in basic health units (UBS) and in private network pharmacies. From the Decree n ° 5090/2004 which regulates law 10,858, the Unified Health System (SUS) entered a new stage that is the access of the entire population for free or low-cost essential drugs among them are the antihypertensives. In this context, it was chosen six drugs contained in the National List of Essential Medicines (RENAME), as follows: Atenolol, Propranolol Hydrochloride, Enalapril Maleate, Captopril, Hydrochlorothiazide and Losartan Potassium. Generally, these drugs are provided in solid form can crystallize in different crystalline forms having polymorphism. This phenomenon can result in quality deviations during the production of drugs influencing the therapeutic efficacy. Thus, it is of great importance the study of the crystalline form present in both the drug as the active ingredient and the technique of X-ray powder diffraction combined with the Rietveld method proved to be efficient for identification of the crystalline form as in quantifying phases drug-excipient. This work was carried out structural characterization in solid medications purchased in drugstores as well as active pharmaceutical ingredients (API) from two pharmacies handling of Santo André-SP. The analyzes of scanning electron microscopy allowed us to visualize the morphology of crystals of APIs and corroborate the micrographs with the prediction morphology using BFDH algorithm. The results of thermogravimetry and differential scanning calorimetry provided information on thermal stability of APIs and the identification of thermal events and link them to data found in literature, in the case of Losartan Potassium was also possible to identify the then recrystallization of the fusion of different polymorphic forms. The vibrational infrared spectroscopy confirmed the vibrations present in the studied molecules. The combination of X-ray diffraction by polycrystals with Rieveld method was effective for identifying crystal forms present in APIs and in the case of Atenolol was also possible to identify and quantify the presence of Hydrochlorothiazide contamination and the drug Captopril. It was performed to quantify the dimer present in the sample in the course of 3 years. For products purchased in commercial pharmacies it was conducted a study on the quantification of excipient-drug and the identification of the crystalline form present in the samples. A study of the incidence of light to induce photodegradation for Enalapril Maleate was performed and wasn't identified changes in crystalline structure. In addition to the medicines already consolidated in the market, a prototype anti-hypertensive agent LASSBio-1289 where the determination of crystal structure was carried out as finding the space group P21/c monoclinic crystal system was studied.

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No. of bitstreams: 1 PDF - Paulo César Dantas da Silva.pdf: 4220175 bytes, checksum: 9d3262dd496783ccaaf630b5db5ea202 (MD5) Previous issue date: 2014-03-10 / Lipoic acid (LA) is an endogenous and exogenous-occurring antioxidant that acts as an essent ial cofactor in four mult ienzymat ic complexes: α-ketoglutarate dehydrogenase, pyruvate dehydrogenase, α-ketoacid dehydrogenase and the glycine decarboxylase complex. Four therapeutic properties of this molecule have been widely studied: the ability to chelate metal ions such as Cd2+, Fe3+, Cu2+ and Zn2+, retain reactive oxygen species (ROS), regenerate endogenous antioxidants such as glutathione, besides participation in the repair of other antioxidant systems. The literature reports that LA showed promising results both in preclinical and clinical trials for the treatment of diseases such as arteriosclerosis, heavy metal poisoning, diabetes, among other neurodegenerative diseases. Thus, based on the therapeutic potential, our aim was to perform a physicochemical characterization and develop a study of drug-excipient compatibility, aiming at the rational development of a pharmaceutical product. The thermal behavior of lipoic acid was evaluated by differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetry (TG), and its characterization was performed by scanning electron microscopy (SEM), X-ray diffraction (XRD) and FTIR spectroscopy. Initially a characterization study of physico-chemical properties of commercial batches of raw material was performed with various analytical techniques such as thermal analysis, scanning electron microscopy, FTIR spectroscopy and X-ray diffraction. A pre-formulation study was conducted to evaluate the compatibility of lipoic acid with pharmaceutical excipients, and a prototype formulation for a solid dosage form of lipoic acid has been proposed. Based on the results obtained, it was possible to characterize LA as a crystalline solid with uneven shapes and sizes and low melting point. The compatibility study showed that LA is incompatible with the following excipients: lactose, magnesium stearate and polyvinyl pyrrolidone (PVPK30). A formulation with compatible excipients was prepared and then its stability was evaluated and compared to the drug by isothermal kinetic methods. The results of the stability study were quite promising, in which the developed formulation preserved the physicochemical characteristics and increased the stability of LA. Considering these results, we can conclude that the knowledge of the physico-chemical properties of lipoic acid in different commercial batches allow the rational use of this drug during the development of new products, in order to ensure a new formulation with the quality control and stabilit y parameters well-defined, and thus complement drug therapies for various diseases for which is indicated. / O ácido lipóico (AL) é um antioxidante de ocorrência endógena e exógena que atua como um cofator essencial em complexos multienzimáticos como: α-cetoglutarato desidrogenase, piruvato desidrogenase, complexo α-cetoácido desidrogenase e o complexo glicina descarboxilase. Quatro propriedades terapêuticas desta molécula já foram bastante estudadas: capacidade de quelar íons metálicos como: Cd 2+ , Fe 3+ , Cu 2+ e Zn 2+ , reter espécies reativas ao oxigênio (ERO), regenerar antioxidantes endógenos, como a glutationa, além da participação no reparo de outros sistemas antioxidantes. A literatura relata que o AL apresentou resultados promissores, tanto em ensaios pré-clínicos como clínicos para o tratamento de patologias como arteriosclerose, intoxicação por metais pesados, diabetes, doenças neurodegerativas dentre outras. Assim, com base no potencial terapêutico, o nosso objetivo foi realizar uma caracterização físico-química e desenvolver um estudo de compatibilidade fármacoexcipiente, visando ao desenvolvimento racional de um produto farmacêutico. Foi avaliado o comportamento térmico do ácido lipóico, através de métodos térmicos e não-térmicos. Inicialmente, foi realizado um estudo de caracterização das propriedades físico-química de lotes comerciais da matéria-prima, através de diversas técnicas analíticas como análise térmica, microscopia eletrônica de varredura (MEV), espectroscopia na região do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) e difração de raios-x (DRX). Um estudo de pré-formulação foi realizado para avaliar a compatibilidade do ácido lipóico com excipientes farmacêuticos e, posteriormente, o fármaco foi utilizado em uma formulação protótipo para uma forma farmacêutica sólida. Com base nos resultados obtidos, foi possível caracterizar o AL como um sólido de cristais de tamanhos e formas desiguais, de baixo ponto de fusão. Já o estudo de compatibilidade mostrou que o AL foi incompatível com os seguintes excipientes: lactose, estearato de magnésio e polivinilpirrolidona (PVP-K30). No entanto, com lactose, amido, celulose, dióxido de silício coloidal e talco foi elaborada uma formulação e em seguida avaliada a sua estabilidade e comparada a do fármaco por métodos cinéticos isotérmicos. Os resultados do estudo de estabilidade foram bastante promissores, de forma que a formulação desenvolvida preservou as características físico-químicas e aumentou a estabilidade do AL. Considerando os resultados obtidos, pode-se concluir que o conhecimento das propriedades físico-químicas de fármacos em diferentes lotes comerciais nos permite a utilização racional do ativo durante o desenvolvimento de novos produtos, de modo a garantir uma nova formulação com os parâmetros de controle de qualidade e estabilidade bem definidos e assim, complementar terapias medicamentosas para as diversas patologias.