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Evidence that radiation-related cardiovascular disease and second primary cancers can occur in cancer survivors following radiation therapy (RT) has emerged from several independent sources. Cardiotoxicity and second cancers are of particular concern for patients with good prognosis, such as those with Hodgkin lymphoma (HL). HL patients are among the youngest to receive RT, which means that those who are cured of their cancer have decades-long natural life-expectancies during which treatment-related long-term toxicities may cause years of excess morbidity or premature mortality. A considerable amount of research has been conducted to investigate the risk of radiation-related cardiotoxicity and second cancers. However, there are still substantial gaps in knowledge. It is therefore important to improve our understanding regarding these risks and develop treatment approaches and survivorship care to minimise their impact on patients' quality of life. In this thesis, I have investigated the risk of congestive heart failure (CHF) in a cohort of 2619 HL survivors and presented, for the first time, dose-response relationships for risk of CHF versus cardiac radiation doses. I also validated the radiation dosimetry method used to estimate the cardiac doses in this study as well as for other reconstruction methods, versus a gold standard based on the patients' own computed tomography scans. Additionally, I investigated what effect the dose reconstruction errors had on the dose-response relationships. I then focused on modern RT methods and specifically on proton RT. Based on published dose-response relationships (including that developed in this thesis) I predicted cardiovascular and second cancer risks for patients treated with advanced RT. This thesis has provided new knowledge in the study of late effects in HL patients who were treated decades ago as well as for patients treated more recently with advanced RT methods. The results here can be used to facilitate progress towards personalised RT in terms of choosing the appropriate RT method by integrating individualised risk prediction in advanced RT treatment planning. The research here provides the basis for further work towards evidence-based case selection for HL patients for the first NHS proton therapy centres in the UK, opening in 2018-2021.

Les progrès thérapeutiques ont conduit à une augmentation de la survie à 5 ans des enfants traités pour un un cancer et qui dépasse actuellement 80%. En France il a été estimé que 50 000 adultes guéris d’un cancer pédiatrique, mais la prévalence des complications à long terme causées par la maladie et par ses traitement dépasse 60% après un suivi de 30 ans. L’objectif général de cette thèse était de faire avancer les connaissances actuelles sur la mortalité et la morbidité à long terme liées aux cancers pédiatriques.Avec les données de la cohorte FCCSS (French Childhood Cancer Survivor Study) qui inclut des sujets ayant été traités pour entre 1946 et 2000 pour un cancer pédiatrique solide, nous avons observé que le risque de mortalité chez ces patients demeure plus élevé que la population générale même à plus de 40 ans après le diagnostic de leur premier cancer. D’autre part, la mortalité liée plus aux effets à long terme des traitements anticancéreux, plus spécifiquement les seconds cancers et maladies circulatoires, a significativement baissé parmi les sujets traités plus récemment.Par ailleurs, nous avons aussi confirmé le rôle des anthracyclines dans la survenue de l’insuffisance cardiaque et montré que la fraction du volume médian du cœur ayant reçu 30 Gray était beaucoup plus élevés chez les sujets ayant développé une insuffisance cardiaque par rapport aux autres. Nous avons aussi observé que des faibles volumes du cœur (10% du volume du ventricule gauche) ayant reçus ≥30 Gy sont associés à un risque élevé de développer une insuffisance cardiaque. Cette étude est la première à rapporter une relation dose-effet basée sur des indicateurs dose-volume et ces résultats peuvent être utilisés dans la pratique clinique couranteNos travaux ont aussi montré que les patients ayant subi une néphrectomie unilatérale étaient à risque de développer une maladie rénale chronique à très long terme. L’effet de la dose de radiation reçue aux reins différait selon si les patients ayant subi une néphrectomie unilatérale ou non . En effet, une dose au seul rein même <5Gy était associée à un risque élevé de dysfonctionnement rénal. Par ailleurs, grâce aux données du registre REIN, nous avons pu montrer que l’incidence de l’insuffisance rénale terminale liée aux anticancéreux était en train d’augmenter au fil des années. Cependant ces patients étaient moins inscrits en liste d'attente comparés à d’autres malades rénaux et avaient par conséquent un accès très limité à la transplantation rénale.En conclusion, le travail effectué courant cette thèse pourrait aider à identifier les patients à risque accru de complications tardives majeures liées aux traitements anticancéreux. Nos résultats pourraient être utilisés dans la pratique clinique courante pour l’adaptation de la prise en charge thérapeutique des enfants atteints de cancer et pour les recommandations de leurs suivi à long terme. / Advances in treatment have increased the overall 5-year survival rate for childhood cancers to approximately 80%. In France, it estimated that about 50,000 adults have survived childhood cancer. However, previous studies have demonstrated that by the second decade of life, more than 60% of survivor of childhood malignancies (CCS) will suffer from at least one chronic disease related to the treatment they have received.The general objective of this thesis was to advance knowledge about the very long morbidity associated with childhood cancer, with the ultimate target to improve both the long term outcome and quality of life of survivors.Using data from the French Childhood Cancer Survivor Study (FCCSS) cohort, which includes patients treated for a solid pediatric malignancy between 1942 and 2000, we found that that mortality among CCS remained higher than the general population even after more than 40 years of the primary cancer diagnosis. A major finding of this study was that mortality attributed to adverse effects of cancer treatments (secondary primary neoplasm and circulatory disease) declined among patients treated in more recent treatment periods. We also conducted a case control study nested in the FCCSS cohort and further affirmed the role of anthracycline in the occurrence of heart failure. We demonstrated that the median heart volume that received at least 30Gy was higher among heart failure cases and that exposing small volumes of the heart (10% of the volume of the left ventricle) to at least 30Gy was associated with an elevated risk of cardiac failure. This study was the first to derive a dose response relationship based on dose-volume metrics which can be used in current clinical practice.Our results also showed that unilateral nephrectomy was associated with a high risk of renal impairment. The effect of radiation dose to the kidneys was also different among nephrectomized patients for whom any exposure to radiation was associated with an elevated risk of chronic kidney disease even at doses less than 5 Gy.Furthermore, data from the renal epidemiology and information network (REIN) registry allowed us to investigated ESKD (end stage kidney disease) related to nephrotoxic chemotherapy and/or radiation. Our registry-based study showed that ESKD related to nephrotoxic cancer treatment has been steadily increasing over the past decade in the French population. These patients experienced a much lower rate of wait-listing than matched controls with other causes of ESKD, despite similar survival on dialysis.To conclude the results of this thesis are useful to identify survivors of childhood malignancies who are at risk of developing severe long term adverse effects related to the treatment of their primary cancer. Our results could be applied in current clinical practice to help adapt current treatment strategies and improve the long-term follow-up recommendations of childhood cancer survivors.

Die vorliegende Arbeit gibt einen aktuellen Überblick über Einsatzmöglichkeiten des Telemonitorings in der Kardiologie. Zunächst werden telemedizinische Verfahren in der Diagnostik des akuten Koronarsyndroms dargestellt. In einem weiteren Kapitel wird auf den Einsatz der Telemedizin (Tele-EKG-Recorder, Herzfrequenzanalyse mittels Smartphones und Smartwatches, externe und implantierbare Loop-Recorder) eingegangen. Weiterhin werden Einsatzmöglichkeiten des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten (antibradykarde Herzschrittmacher, ICDs, CRT-Systeme) aufgezeigt. Ein weiteres Kapitel beschäftigt sich mit dem Einsatz des Telemonitorings bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Außerdem werden telemedizinische Anwendungen bei Patienten mit arterieller Hypertonie besprochen. Schließlich werden juristische Aspekte des Telemonitorings in der Kardiologie diskutiert.:Danksagung Abkürzungsverzeichnis Studienakronyme 1 Motivation 2 Telemonitoring bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit 2.1 Telemedizinische EKG-Übertragung bei Patienten mit akutem STEMI 2.2 Telemedizinische Überwachung von Patienten während der kardiologischen Rehabilitation 2.3 Neue Entwicklungen in der EKG-Aufzeichnung und -Analyse 2.4 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit 3 Telemonitoring bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen 3.1 Tele-EKG-Eventrecorder 3.2 EKG-Aufzeichnung und Herzrhythmusanalyse mit Smartphones und Wearables 3.2.1 Entwicklung und technische Grundlagen 3.2.2 Detektion von Vorhofflimmern mit Smartphones und Smartwatches 3.2.3 Probleme und Perspektiven in der Anwendung von Smartphones und Wearables in der klinischen Praxis 3.3 Externe EKG-Loop-Recorder mit telemedizinischer EKG-Übertragung 3.4 Implantierbare Loop-Recorder mit telemedizinischer EKG-Übertragung 3.5 Telemonitoring bei Patienten mit tragbaren Kardiovertern-Defibrillatoren 3.6 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen 4 Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.1 Aktuelle Herausforderungen in der Therapie mit aktiven kardialen Implantaten 4.2 Ziele und Methodik des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.3 Technik des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.3.1 Entwicklung der Technologie 4.3.2 Technische Umsetzungen durch die einzelnen Hersteller 4.3.2.1 Home Monitoring®-System 4.3.2.2 CareLink®-System 4.3.2.3 Merlin.net®-System 4.3.2.4 Latitude®-System 4.3.2.5 Smartview®-System 4.3.3 Cyber-Security bei vernetzten, aktiven kardialen Implantaten 4.4 Klinische Studien zum Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.1 Sicherheit der Datenübertragung und Erkennung von Aggregat- und Elektrodenfehlfunktionen 4.4.2 Detektion klinisch relevanter Rhythmusereignisse 4.4.2.1 Atriale Tachyarrhythmien 4.4.2.2 Ventrikuläre Tachykardien und Schockabgaben bei Patienten mit ICDs 4.4.3 Detektion kardialer Dekompensationen bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.3.1 Telemedizinische Überwachung der Thoraximpedanz bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.3.2. Überwachung von Patienten mit aktiven kardialen Implantaten mittels Multiparameter-Algorithmen 4.4.3.3 Kontrollierte Studien und Registerdaten zur frühzeitigen Erfassung kardialer Dekompensationen mittels Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.4 Potenzielle Reduktion ambulanter Nachsorgen und Reduktion der Behandlungskosten 4.4.5 Management der übermittelten Daten und Akzeptanz des Telemonitorings durch Patienten und Ärzte 4.4.6 Bewertung der klinischen Studien und Registerdaten und aktuelle Empfehlungen zum Einsatz des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.5 Nutzenbewertung und Kostenerstattung des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten in der klinischen Praxis 4.6 Telemonitoring bei Patienten mit S-ICDs 4.7 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 5 Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.1 Ziele des Telemonitorings bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.2 Betreuungskonzepte bei chronisch herzinsuffizienten Patienten 5.2.1 Betreuungskonzepte mit Heart-Failure-Nurses 5.2.2 Betreuungskonzepte mittels Telemonitoring 5.2.2.1 Device-basiertes Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.2.2.2 Hämodynamisches Telemonitoring mit implantierbaren Sensoren bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.2.2.3 Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit externen Sensoren 5.3. Nutzenbewertung und Umsetzung des Telemonitorings bei chronisch herzinsuffizienten Patienten in der klinischen Praxis 5.4 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 6 Telemonitoring bei Patienten mit arterieller Hypertonie 6.1 Behandlungsziele bei Patienten mit arterieller Hypertonie 6.2 Methodik des Telemonitorings bei arterieller Hypertonie 6.2.1 Komponenten des Telemonitorings bei arterieller Hypertonie 6.2.2 Neue Verfahren zur Blutdruckmessung 6.2.3 Datenfluss und Datenmanagement 6.2.4 Apps für Patienten mit arterieller Hypertonie 6.3 Studien zum Telemonitoring bei arterieller Hypertonie 6.4 Einsatz des Telemonitorings bei Patienten mit arterieller Hypertonie in der klinischen Praxis 6.5 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit arterieller Hypertonie 7 Juristische Aspekte des Telemonitorings in der Kardiologie 8 Ausblick Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Thesen zur Habilitation / The present work provides an up-to-date overview of the possible applications of telemonitoring in cardiology. First, the telemedicine procedures are presented that are employed in the diagnosis of acute coronary syndrome. Another chapter covers the use of telemedicine (e.g., tele-ECG recorders, heart rate analysis by means of smart phones and smart watches, and external and implantable loop recorders). Furthermore, the possible applications of telemonitoring to patients with active cardiac implants are presented (e.g., antibradycardia pacemakers, ICDs, and CRT systems). A subsequent chapter is concerned with the use of telemonitoring in patients with chronic heart failure. Moreover, the applications of telemedicine in patients with arterial hypertension are also considered. Finally, the legal aspects of telemonitoring in cardiology are discussed.:Danksagung Abkürzungsverzeichnis Studienakronyme 1 Motivation 2 Telemonitoring bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit 2.1 Telemedizinische EKG-Übertragung bei Patienten mit akutem STEMI 2.2 Telemedizinische Überwachung von Patienten während der kardiologischen Rehabilitation 2.3 Neue Entwicklungen in der EKG-Aufzeichnung und -Analyse 2.4 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit 3 Telemonitoring bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen 3.1 Tele-EKG-Eventrecorder 3.2 EKG-Aufzeichnung und Herzrhythmusanalyse mit Smartphones und Wearables 3.2.1 Entwicklung und technische Grundlagen 3.2.2 Detektion von Vorhofflimmern mit Smartphones und Smartwatches 3.2.3 Probleme und Perspektiven in der Anwendung von Smartphones und Wearables in der klinischen Praxis 3.3 Externe EKG-Loop-Recorder mit telemedizinischer EKG-Übertragung 3.4 Implantierbare Loop-Recorder mit telemedizinischer EKG-Übertragung 3.5 Telemonitoring bei Patienten mit tragbaren Kardiovertern-Defibrillatoren 3.6 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen 4 Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.1 Aktuelle Herausforderungen in der Therapie mit aktiven kardialen Implantaten 4.2 Ziele und Methodik des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.3 Technik des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.3.1 Entwicklung der Technologie 4.3.2 Technische Umsetzungen durch die einzelnen Hersteller 4.3.2.1 Home Monitoring®-System 4.3.2.2 CareLink®-System 4.3.2.3 Merlin.net®-System 4.3.2.4 Latitude®-System 4.3.2.5 Smartview®-System 4.3.3 Cyber-Security bei vernetzten, aktiven kardialen Implantaten 4.4 Klinische Studien zum Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.1 Sicherheit der Datenübertragung und Erkennung von Aggregat- und Elektrodenfehlfunktionen 4.4.2 Detektion klinisch relevanter Rhythmusereignisse 4.4.2.1 Atriale Tachyarrhythmien 4.4.2.2 Ventrikuläre Tachykardien und Schockabgaben bei Patienten mit ICDs 4.4.3 Detektion kardialer Dekompensationen bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.3.1 Telemedizinische Überwachung der Thoraximpedanz bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.3.2. Überwachung von Patienten mit aktiven kardialen Implantaten mittels Multiparameter-Algorithmen 4.4.3.3 Kontrollierte Studien und Registerdaten zur frühzeitigen Erfassung kardialer Dekompensationen mittels Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.4 Potenzielle Reduktion ambulanter Nachsorgen und Reduktion der Behandlungskosten 4.4.5 Management der übermittelten Daten und Akzeptanz des Telemonitorings durch Patienten und Ärzte 4.4.6 Bewertung der klinischen Studien und Registerdaten und aktuelle Empfehlungen zum Einsatz des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.5 Nutzenbewertung und Kostenerstattung des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten in der klinischen Praxis 4.6 Telemonitoring bei Patienten mit S-ICDs 4.7 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 5 Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.1 Ziele des Telemonitorings bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.2 Betreuungskonzepte bei chronisch herzinsuffizienten Patienten 5.2.1 Betreuungskonzepte mit Heart-Failure-Nurses 5.2.2 Betreuungskonzepte mittels Telemonitoring 5.2.2.1 Device-basiertes Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.2.2.2 Hämodynamisches Telemonitoring mit implantierbaren Sensoren bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.2.2.3 Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit externen Sensoren 5.3. Nutzenbewertung und Umsetzung des Telemonitorings bei chronisch herzinsuffizienten Patienten in der klinischen Praxis 5.4 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 6 Telemonitoring bei Patienten mit arterieller Hypertonie 6.1 Behandlungsziele bei Patienten mit arterieller Hypertonie 6.2 Methodik des Telemonitorings bei arterieller Hypertonie 6.2.1 Komponenten des Telemonitorings bei arterieller Hypertonie 6.2.2 Neue Verfahren zur Blutdruckmessung 6.2.3 Datenfluss und Datenmanagement 6.2.4 Apps für Patienten mit arterieller Hypertonie 6.3 Studien zum Telemonitoring bei arterieller Hypertonie 6.4 Einsatz des Telemonitorings bei Patienten mit arterieller Hypertonie in der klinischen Praxis 6.5 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit arterieller Hypertonie 7 Juristische Aspekte des Telemonitorings in der Kardiologie 8 Ausblick Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Thesen zur Habilitation