A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de mortalidade nos pacientes com doença renal crônica (DRC) e a hipertrofia de ventrículo esquerdo (HVE), a alteração mais freqüente. A remodelação cardíaca (RC) patológica ocorre em resposta a agressões como sobrecarga de volume ou de pressão e é influenciada por ativação neurohormonal, fatores locais, inflamação, isquemia, necrose e apoptose celular. Os miócitos são as principais células envolvidas na RC. Avaliamos o papel da hiperfosfatemia e do paratormônio (PTH) em animais urêmicos. Trinta e dois ratos Wistar machos foram submetidos à paratireoidectomia (PTX) e nefrectomia (Nx), com reposição contínua de PTH em concentração fisiológica (PTHf= 0,022 ug/100g/h) ou elevada (PTHe=0,11 ug/100g/h). Os animais sham (N=16) foram operados e recebiam infusão de veículo. Apenas o conteúdo de fósforo nas dietas era diferente, ou seja: pobre=0,2% (pP) ou rica em fósforo=1,2% (rP). Dividimos os animais em 6 grupos: Sham: Sham-pP (G1), Sham-rP (G2); PTX+Nx: PTHf-pP (G3), PTHf-rP (G4), PTHe-pP (G5), PTHe-rP (G6). Semanalmente determinamos o peso e a pressão arterial caudal. Creatinina, fósforo, cálcio PTH e hematócrito foram analisados. Após 8 semanas os animais foram sacrificados. A hipertrofia e fibrose miocárdicas foram analisadas com o sistema digital Leica. O peso do coração corrigido por 100g peso corporal foi maior nos grupos G5 e G6 e apresentou uma correlação positiva com hipertrofia e fibrose miocárdica. A hipertrofia e fibrose foram menores no G3, quando comparado aos grupos Nx. A hipertrofia miocárdica foi maior no G6, evidenciando o papel do P neste processo. A fibrose mocárdica ocorreu principalmente em subendocárdio e foi mais intensa no G6. Analisamos a expressão do fator transformador de crescimento (TGF-beta) e angiotensina II que foram mais intensas nos grupos G5 e G6. As lesões das artérias coronarianas foram avaliadas de forma semi-quantitativa e os animais G5 e G6 mostraram calcificações de camada média. A expressão da alfa-actina se correlacionou negativamente com as lesões coronarianas. Nossos resultados demonstraram a importância do fósforo e PTH na fisiopatologia da DCV, sendo necessário um melhor controle destes elementos para prevenção de mortalidade nos pacientes com DRC. / Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of mortality in patients with chronic kidney disease (CKD), and left ventricular hypertrophy (LVH) is the most common alteration. Pathologic cardiac remodeling (CR) occurs in response to injuries such as volume or pressure overload, and it is influenced by neurohormonal activation, local factors, inflammation, ischemia, necrosis and cellular apoptosis. Myocytes are the principal cells involved in CR. We evaluated the role of hyperphosphatemia and parathyroid hormone (PTH) in uremic animals. Thirty-two male Wistar rats were submitted to parathyroidectomy (PTX) and nephrectomy (Nx), with PTH continuous replacement in physiologic concentration (PTHf=0.022ug/100g/h) or elevated (PTHe=0.11ug/100g/h). The sham animals (N=16) were operated and received vehicle infusion. Only the phosphorus content in diets was different, that is: poor = 0.2% (pP) or rich in phosphorus = 1.2% (rP). We divided the animals into 6 groups: Sham: Sham-pP (G1), Sham-rP (G2); PTX+Nx: PTHf-pP (G3), PTHf-rP (G4), PTHe-pP (G5), PTHe-rP (G6). We determined the weight and caudal blood pressure weekly. Creatinine, phosphorus, PTH calcium and hematocrit were analyzed. After 8 weeks, the animals were sacrificed. Myocardial hypertrophy and fibrosis were analyzed using Leica digital system. The weight of the heart corrected for 100g body weight was greater in groups G5 and G6 and presented a positive correlation with myocardial hypertrophy and fibrosis. Hypertrophy and fibrosis were lower in G3, when compared to Nx groups. Myocardial hypertrophy was higher in G6, determining the role of P in this process. Myocardial fibrosis occurred mainly in subendocardium and was more intense in G6. We analyzed the expression of transforming growth factor (TGF-alfa) and angiotensin II, which were more intense in groups G5 and G6. Coronary artery lesions were evaluated semiquantitatively and G5 and G6 animals showed middle layer calcifications. Expression of alfa-actin correlated negatively with coronary lesions. Our results demonstrated the importance of phosphorus and PTH in the pathophysiology of CVD; therefore, a better control of these elements is required in order to prevent mortality in patients with CKD.

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Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010) / Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite. / Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death.

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Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite. / Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death. / Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010)

Selon les lignes directrices chez les patients coronariens, un programme d’entrainement aérobie doit combiner de l’entrainement continu à intensité modérée (ECIM) et par intervalles à haute intensité (EIHI), en étant progressif et structuré (périodisation linéaire [PL]), et manipulé selon les principes FITT qui incluent la fréquence, l’intensité, la durée, et la modalité (ou le type). Contrairement à la PL où la charge d’entrainement est constamment augmentée, la périodisation non-linéaire (PNL) de l’entrainement consiste à incorporer des périodes de récupération au cours d’un cycle d’entrainement afin d’optimiser les adaptations et d’éviter la monotonie et le surmenage. Chez les individus sains et atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique, la PNL de l’entrainement aérobie a parfois montré des bénéfices supérieurs à la PL sur l’amélioration de l’endurance aérobie. Notre objectif principal était donc de comparer la PNL à la PL de l’entrainement aérobie sur la fonction cardiorespiratoire chez des patients coronariens. Nous avons ensuite comparé les adaptations cardiaques pour les deux types de périodisation au niveau du ventricule gauche (VG) dans une deuxième étude. Nous avions comme hypothèse que la PNL de l’entrainement aérobie apporterait davantage de gains sur les paramètres de réponses cardiopulmonaires à l’effort comparativement à la PL. Un total de 39 patients coronariens stables, recrutés à l’Institut de Cardiologie de Montréal entre 2016 et 2018, ont effectué une épreuve cardiopulmonaire à l’effort avec mesure des échanges gazeux, et une échocardiographie de repos avant et après une intervention d’entrainement. Les mesures de fonction cardiorespiratoire comprenaient la consommation d’oxygène au pic de l’exercice (V̇O2pic), la puissance aérobie maximale, la ventilation minute (V̇E), les variables d’effort sous-maximales (pente d’efficacité de la consommation d’oxygène PECO], pente de ventilation sur la production de dioxyde de carbone [V̇E/V̇CO2]), les consommations d’oxygène aux 1er [SV1] et 2e [SV2] seuils ventilatoires), et le pouls en oxygène (pouls en O2). Nous avons également mesuré la proportion de hauts et faibles répondeurs dans chacun des groupes selon la médiane du delta V̇O2pic. Les mesures d’échocardiographie comprenaient des mesures de la fonction systolique et diastolique, et des mesures de déformation de la paroi du VG. Les participants ont été répartis aléatoirement soit dans le groupe PL (n = 20, 65±10 ans), soit dans le groupe PNL (n = 19, 66±5 ans) pour 3 mois d’entrainement. L’entrainement consistait à 3 séances par semaine, pour les deux groupes, d’une durée de 30 à 60 minutes/séance, combinant de l’ECIM et de l’EIHI progressifs périodisés, ainsi que des exercices en résistance similaires non progressifs. Bien que les deux groupes étaient isoénergétiques (dépense énergétique totale équivalente sur 12 semaines), la dépense énergétique hebdomadaire était constamment augmentée dans le groupe PL, alors qu’elle était augmentée plus rapidement et entrecoupée d’une semaine d’entrainement à charge plus légère toutes les 4 semaines dans le groupe PNL. Nous avons observé une augmentation similaire du V̇O2pic, V̇E, PECO, VT1 et SV2, pouls en O2, de la fraction d’éjection du VG , la déformation radiale, et la vitesse de déformation radiale du VG (interaction tempsgroupe : p > 0,05 ; effet du temps : p < 0,05) entre les 2 groupes. La proportion de non, faibles et hauts répondeurs était similaire entre les 2 groupes (p = 0,29). Cependant, la fonction diastolique n’a pas évolué après les 12 semaines d’entrainement dans aucun des deux groupes. Nos résultats suggèrent que dans cette population, une variation accrue de la charge par la périodisation non-linéaire d’entrainement ne procure pas de gain additionnel dans la réponse cardiopulmonaire à l’effort et dans la fonction cardiaque de patients coronariens. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une comparaison directe, une autre étude a rapporté une proportion de 37 % de hauts répondeurs auprès de 1171 patients coronariens après un programme d’entrainement non périodisé de 3 mois, comparativement à 60 et 47 % dans nos groupes PL et PNL, respectivement. Sachant que la non-réponse à l’entrainement est associée à une plus grande mortalité à long-terme, davantage d’études sont nécessaires afin de déterminer si la périodisation de l’entrainement (PL ou PNL) peut mener à une réponse à l’entrainement plus grande et être incorporée dans les programmes de réadaptation cardiaque. / Guidelines on exercise training in patients with coronary heart disease (CHD)suggest that an exercise training program with should combine moderate-intensity continuous (MICT) with a high-intensity interval (HIIT) training, with a constant progressive and structured increase of the training load (linear periodization [LP]) in the course of the program. As opposed to the LP, non-linear periodization (NLP) is characterized by greater increase of the training load intercepted by one training week with a lighter training load. NLP is used in athletes to bring variation in the training load, optimize training adaptation, avoid a plateau, monotony, and over-reaching. In healthy and individuals with chronic obstructive pulmonary disease, NLP showed greater improvement in aerobic endurance. Our main objective was to compare the NLP with the LP protocol on the cardiopulmonary exercise response in patients with CHD. Then, we compared the cardiac adaptation of the left ventricle (LV) between both aerobic training periodization. We hypothesized that NLP will be superior for improving cardiorespiratory parameters compared to LP. We recruited 39 patients with stable CHD from the Montreal Heart Institute, between 2016 and 2018. All completed a maximal cardiopulmonary exercise testing (CPET) with gas exchange measurements and a resting cardiac echography before and after the training intervention. The CPET measurements included peak oxygen uptake (peak V̇O2), oxygen uptake efficiency slope (OUES), minute ventilation (V̇E), ventilatory efficiency slope (V̇E/V̇CO2 slope), oxygen uptake at the first (VT1) and second (VT2) ventilatory thresholds, and oxygen pulse (O2pulse). We also assessed the proportion of non, low, and high responders between both aerobic training periodization using the median of the delta peak V̇O2. The cardiac function measurements included the systolic and the diastolic functions, and the myocardial strain and strain rates in the LV. Exercise training protocols included 3 sessions/week, for 30 to 60 minutes/session, combining a periodized HIIT and MICT, and a non-periodized resistance training. Weekly energy expenditure was constantly increased in the LP group for the aerobic training, while it was increased and intercepted with a lighter training load week each fourth week in the NLP group. VI We observed a similar improvement in both groups for peak V̇O2, OUES, VT1, VT2, O2pulse, 3-dimensional LV ejection fraction, radial strain and radial strain rates, (interaction time*group : p>0.05 ; time effect : p<0.05 with a superior effect size in the LP group). Proportion of high responders was similar between groups (p=0.29). Our results suggest that incorporating more training load variation does not bring more training adaptation in an exercise training program in patients with stable CHD. Despite it is not a direct comparison, another study showed a proportion of 37% of non-responders after a non-periodized training program in 1,171 patients with CHD, compared to 60 and 47% in the LP and NLP from our study, respectively. More studies are needed to examine if training periodization could lead to an increased training response and could be integrated in cardiac rehabilitation programs.