Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 55-66.

La compréhension clinique et le traitement des maladies cardiovasculaires est extrêmement complexe. Pour chaque patient, les cardiologues sont confrontés à des difficultés pour déterminer la pathologie, choisir une thérapie ou encore sélectionner les patients susceptibles de bien répondre à un traitement donné. Afin de fournir une aide additionnelle aux cardiologues, de nombreuses équipes de recherche étudient la possibilité de planifier de telles thérapies grâce à des modèles biophysiques du cœur. Ils formulent l'hypothèse que l'on peut combiner les données fonctionnelles et anatomiques afin de créer des modèles cardiaques personnalisés à chaque patient qui auraient le potentiel de prédire les bénéfices des différentes thérapies. Les simulations électromécaniques du cœur sont basées sur des modèles informatiques qui peuvent représenter la géométrie, le mouvement et la propagation d'ondes électriques pendant un cycle cardiaque avec suffisamment de précision. L'intégration d'information anatomique, mécanique et électrophysiologique pour un patient donné est essentielle pour construire ce type de modèle.Dans cette thèse, nous présentons tout d'abord les méthodes de personnalisations géométriques, cinématiques et électrophysiologiques nécessaires à toutes modélisations mécaniques. Nous utilisons ensuite le modèle électromécanique de Bestel-Clément-Sorine qui a déjà prouvé avoir un bon réalisme sans être trop complexe au vu des données disponibles. Nous commençons par détailler la nouvelle implémentation de ce modèle dans une plateforme efficace de simulation médicale ayant l'avantage d'être libre et interactive, puis nous analysons les résultats de la simulation par une étude de sensibilité complète.Dans un deuxième temps, nous étudions la possibilité de personnaliser les paramètres mécaniques de ce modèle à partir d'images médicales (IRM). Pour cela, nous proposons en premier lieu une méthode automatique de calibration qui estime les paramètres mécaniques globaux à partir de courbes de pressions et volumes. Cette technique testée sur 6 volontaires et 2 cas pathologiques nous a permis de faire une étude de spécificité qui consiste à déterminer les paramètres pertinents capables de différencier les cas pathologiques des cas sains.Une fois initialisés à ces valeurs calibrées, les paramètres sont personnalisés localement avec un algorithme d'optimisation plus complexe. Le " Reduced Order Unscented Kalman Filtering " est utilisé pour estimer les contractilités de toutes les zones AHA du ventricule gauche à partir des volumes régionaux extraits des séquences d'images IRM. Cette stratégie de personnalisation a été validée et testée sur plusieurs cas pathologiques et volontaires. Ces différentes contributions ont montré des résultats prometteurs tout au long de cette thèse et certains sont déjà utilisés pour quelques études de recherche.

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Malgré de très nombreuses études expérimentales et cliniques dans le domaine de l'arrêt circulatoire, seulement 2% à 12% des patients quittent l'hôpital avec une bonne récupération neurologique. Il est donc nécessaire de proposer de nouvelles thérapeutiques pour tenter d'augmenter la survie après un arrêt circulatoire. Pour atteindre ce but il semble indispensable d'améliorer la qualité du massage cardiaque durant la réanimation et de protéger le myocarde et le cerveau contre les phénomènes d'ischémie-reperfusion. Dans la première partie de ce travail, nous avons évalués dans une étude pré hospitalière l'utilisation d'un dispositif innovant de massage cardiaque interne par minithoracotomie et montré une amélioration de l'hémodynamique en comparaison avec le massage cardiaque standard. Dans la deuxième partie, nous avons testés les possibles effets protecteurs de l'EPO (érythropoïétine) dans deux types d'arrêt circulatoire. Dans un modèle d'arrêt cardiaque expérimental chez le rat nous avons démontré que lorsque l'EPO était injectée avant l'arrêt cardiaque, la réanimation initiale était améliorée et la survie des animaux augmentée ce qui pouvaient suggérer un effet cardio et/ou neuroprotecteur de l'EPO contre les effets délétères de l'ischémie reperfusion. Dans une étude clinique en chirurgie cardiaque sous circulation extra corporelle, nous n'avons pas pu démontré d'effet bénéfique de l'EPO ni sur l'ischémie myocardique, ni sur l'ischémie cérébrale ni sur les paramètres de l'inflammation. Sur la base de ces deux études, il est donc difficile de conclure sur le potentiel rôle bénéfique de l'EPO dans l'arrêt circulatoire. Néanmoins, sur la seule base des résultats expérimentaux, l'EPO pourrait faire partie de l'arsenal thérapeutique pour mieux protéger le myocarde et le cerveau contre les effets délétères de l'ischémie reperfusion après un arrêt cardiaque. / Despite extensive experimental and clinical research on cardiac arrest, only 2-12% of resuscitated patients are discharged from hospital in good neurological conditions. There is, therefore, a dear need for new therapies that improve survival after cardiac arrest. It ‘s necessary to improve the quality of cardiac massage and to protect against cardiac and cerebral ischemia occurring during cardiac arrest. In a first part, we evaluated the prehospital feasibility of performing a new method of minimally invasive direct cardiac massage (MID-CM®) and we suggested that better haemodynamic results can be obtained than with standard cardiopulmonary resuscitation. In a second part, we tested erythropoietin (EPO) against placebo in two model of cardiac arrest. In an experimental model of cardiac arrest, we demonstrated that EPO, when administrated before cardiac arrest, improved initial resuscitation and increased the duration of post-resuscitation survival. In a second model of circulatory arrest during cardiac surgery with cardiopulmonary bypass, EPO administration did not protect against cerebral ischemia and inflammatory response occurring during cardiac surgery with CPB. It is difficult to make definitive conclusion on the potential role of EPO in myocardial and cerebral protection after circulatory arrest. We can hope that EPO administration will represent pharmacological approach in upcoming years to additional myocardial salvage of the reperfused myocardium after cardiac arrest.

L’infarctus de myocarde (IDM) est la première cause de mortalité cardiovasculaire dans le monde. La reperfusion la plus précoce possible est le seul traitement recommandé pour limiter la taille de l’infarctus, déterminant majeur de morbi-mortalité. Cependant, la reperfusion s’accompagne de lésions de reperfusion qui se sur-ajoutent aux lésions d’ischémie et qui sont caractérisées par la mort des cardiomyocytes. Actuellement, il n’existe aucune thérapie ciblant les lésions d’ischémie-reperfusion (IR) afin de limiter l’extension de la zone infarcie. La fréquence cardiaque (FC) est un facteur déterminant de la pathologie cardiaque. La plupart des épisodes ischémiques sont déclenchés par une accélération de la FC provoquant sur le myocarde un déséquilibre entre l’apport et la consommation d’oxygène. Une réduction de la FC se traduit par un allongement de la diastole ventriculaire, permettant une meilleure perfusion coronaire et l’oxygénation optimale du myocarde au repos et durant l’exercice. Ainsi, il semble évident qu’une réduction contrôlée de la FC pourrait limiter l’effort et la vulnérabilité du myocarde pendant l’épisode d’IR, ce qui représenterait un challenge dans le traitement de l’IDM mais aussi un intérêt majeur de santé publique.Les β-bloquants ont été largement étudiés dans ce contexte et ont montré des effets bénéfiques en termes de réduction de la mortalité post-IDM. Cependant, ils exercent en même temps des effets délétères sur le flux sanguin coronarien et la fonction contractile myocardique. Cette constatation met en évidence l’importance de la réduction sélective de la FC par l’inhibition des courants ioniques responsables de l’automatisme cardiaque. Le courant If et les courants calciques ICa,L et ICa,T (portés respectivement par les canaux Cav1.3 et Cav3.1) sont les principaux accélérateurs du rythme cardiaque. Des études cliniques ont montré les effets bénéfiques de la réduction sélective de la FC par l’ivabradine, inhibiteur du courant If, dans le cadre des maladies coronariennes et de l’insuffisance cardiaque. Néanmoins, des études récentes ont montré que le traitement par ivabradine peut induire un risque accru de mortalité cardiovasculaire et d’IDM. Ces résultats soulignent l’intérêt de développer de nouvelles thérapies visant à contrôler sélectivement la FC sans effets indésirables sur le myocarde et sur le pronostic des patients.L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier le rôle de la FC au cours de l’IR myocardique et de valider sur des modèles murins de bradycardie l’hypothèse que la réduction de la FC est capable de limiter les lésions d’IR. Notre stratégie de travail est basée sur une approche génétique avec l’utilisation de souris knock-out pour les canaux calciques Cav1.3 et Cav3.1. Dans un premier temps, la réduction pharmacologique de la FC par l’ivabradine induit une diminution de la zone infarcie chez des souris contrôles, validant le concept dans notre modèle murin d’IR in vivo. Ensuite, les souris mutantes, dont la FC est plus lente, présentent aussi une réduction de la taille de l’infarctus suite au protocole d’IR, ce qui confirme l’implication de la FC dans la cardioprotection. Il existe une relation proportionnelle directe entre la taille de l’infarctus et la FC pendant chaque étape de l’IR et indépendamment de la souris modèle. De façon intéressante, cette relation est supprimée lorsque le système nerveux parasympathique est rendu inactif. A l’inverse, l’accélération de la FC dans un modèle ex vivo d’IR cardiaque engendre des effets délétères sur le myocarde, se traduisant par une augmentation de la taille de l’infarctus et une réduction du flux coronarien lors de la reperfusion.L’ensemble de ces résultats confirme l’effet cardioprotecteur de la réduction de la FC dans les lésions d’IR et nous permet d’envisager une application clinique pour la prise en charge des maladies ischémiques. / Acute myocardial infarction (AMI) is the major cause of cardiovascular mortality worlwide. Early reperfusion is the only treatment recommended to reduce infarct size, a major determinant of morbidity and mortality. However, reperfusion leads to reperfusion injury that precipitates in death the cells that survived the ischemic insult. To date, there is no therapy targeting ischemia-reperfusion (IR) injury to limit the extent of the infarcted area. Heart rate (HR) is a main determinant of cardiac pathology. Most ischemic episodes are triggered by an increase in HR inducing an imbalance between myocardial oxygen delivery and consumption. HR reduction results in a lengthening of the ventricular diastole, allowing better coronary perfusion and optimal oxygenation of the myocardium at rest and during exercise. Thus, it seems clear that a controlled reduction of HR may limit the effort and the vulnerability of the myocardium during the whole IR episode, which would represent a challenge in the treatment of AMI but also a major interest to public health.β-blockers have been extensively studied in this context and have shown beneficial effects in terms of reduction of post-AMI mortality. However, they also exert deleterious effects on myocardial coronary blood flow and contractile function. This finding highlights the importance of selective HR reduction through inhibition of ion currents responsible for cardiac automatism. The If current and the ICa,L and ICa,T calcium currents (mediated by Cav1.3 and Cav3.1 channels, respectively) are important accelerators of cardiac rhythm. Clinical trials have shown the beneficial effects of selective HR reduction by ivabradine, an inhibitor of the If current, in the context of coronary artery disease and heart failure. However, recent studies have shown that treatment with ivabradine may involve an increased risk of cardiovascular mortality and infarct. These results underscore the need to develop new therapies aimed to selectively control HR without adverse effects on the myocardium and prognosis of patients.The goal of this thesis is to study the role of HR during myocardial IR and to validate in murine models of bradycardia the hypothesis that HR reduction is able to limit IR injury. Our work strategy is based on a genetic approach with the use of knockout mice for Cav1.3 and Cav3.1 calcium channels. In a first time, pharmacological HR reduction by ivabradine induces infarct size decrease in control mice, validating the concept in our in vivo mouse model of IR. Genetically-modified mice in which these channels have been ablated have reduced heart rate and show a reduction in infarct size after the IR protocol, confirming the involvement of HR in cardioprotection. There is a direct relationship between infarct size and HR during each phase of IR and independently of the animal model. Surprisingly, this relation is suppressed when the parasympathetic nervous system is inactivated. Secondly, HR acceleration in an ex vivo model of cardiac IR generates deleterious effects on the myocardium, including infarct size increase and coronary flow reduction during reperfusion.These results confirm the cardioprotective effect of HR reduction against IR injury and allow us to consider a clinical application in the treatment of ischemic diseases.

Le remodelage cardiaque est un élément central dans le développement et la progression de l'insuffisance cardiaque, une cause majeure de morbi/mortalité dans le monde. Il est défini par les changements structurels, métaboliques et fonctionnels du ventricule gauche qui se manifestent cliniquement par des modifications de taille et de forme du cœur dans diverses situations pathologiques telles que l'hypertension, l'infarctus du myocarde ou l'obésité. Il s'agit donc d'un procédé complexe et dynamique qui implique une hypertrophie des cardiomyocytes, une production massive de radicaux libres (ROS) et une perte importante de cardiomyocytes par apoptose/nécrose. Cette perte cellulaire induit l'activation des fibroblastes cardiaques et le développement progressif d'une fibrose interstitielle conduisant à l'insuffisance cardiaque. Mon projet de thèse est centré sur l'étude du rôle de la kinase PIKfyve dans le remodelage ventriculaire et l'insuffisance cardiaque. PIKfyve est une lipide kinase conservée au cours de l'évolution qui régule de nombreuses fonctions cellulaires fondamentales. Par des approches in vitro et in vivo sur des modèles murins d'insuffisance cardiaque, mes travaux de thèse identifient PIKfyve et son produit le phosphatidylinositol 5-phosphate comme acteurs clés de l'altération du statut cardiométabolique et de l'intégrité mitochondriale en conditions pathologiques. L'inhibition pharmacologique et épigénétique de l'enzyme préserve l'intégrité mitochondriale, réduit le stress oxydant, l'apoptose cardiomyocytaire, et culmine par l'amélioration des fonctions cardiaques dans un modèle d'insuffisance cardiaque liée à l'obésité. De plus, mes travaux identifient un nouveau mécanisme de régulation de la réponse au stress cellulaires par PIKfyve qui implique une voie de la désacétylase mitochondriale SIRT3.[...] / Cardiac remodeling is a key process in the development and the progression of heart failure, one of the leading causes of morbi/mortality in modern societies. It is defined as a combination of structural, metabolic and functional modifications that clinically manifest as changes in size and shape of the heart, and under the influence of risk factors such as hypertension, myocardial infarction and obesity. Cardiac remodeling is a complex and dynamic process characterized by cardiomyocyte hypertrophy, excessive reactive oxygen species (ROS) generation leading to a massive loss of cardiomyocytes by apoptotic/necrotic cell death. Altogether, these events trigger the differentiation of cardiac fibroblasts into myofibroblasts and the progressive development of interstitial fibrosis leading to cardiac dysfunction. My thesis work focuses on the role of the lipid kinase PIKfyve in cardiac remodeling and heart failure. PIKfyve is the product of an evolutionary conserved single-copy gene and is known to regulate pleiotropic cellular functions. Combining in vitro and in vivo studies in mouse models of cardiac remodeling, my work identifies PIKfyve and its product phosphatidylinositol 5-phosphate as master regulators of the cardiometabolic status and mitochondrial integrity under pathological conditions. Pharmacological or epigenetic inhibition of the enzyme preserves mitochondrial integrity, reduces oxidative stress, myocyte apoptotic death and culminates with improved cardiac function in a mouse model of obesity induced heart failure. These effects are mediated by the mitochondrial deacetylase SIRT3. My work also demonstrates that PIKfyve is a necessary factor in the differentiation of cardiac fibroblasts into myofibroblasts during cardiac remodeling, regulating the TGF-beta/Smad pathway. Altogether, my thesis work unravels a novel role for PIKfyve in myocardial remodeling and paves the way for alternative therapies as a new molecular target for the treatment of cardiometabolic and fibrotic diseases.

L’insuffisance cardiaque droite est la première cause de morbi-mortalité chez les patients atteints d’hypertension pulmonaire. Améliorer le phénotypage de l’adaptation du coeur droit en imagerie non-invasive est essentiel afin de mieux comprendre les mécanismes favorisant la transition d’un état adapté à un état maladapté.Le premier chapitre a démontré la fiabilité de l’échographie cardiaque pour la détection de l’hypertension pulmonaire, fournissant des conseils méthodologiques pratiques.Le second chapitre a permis d’identifier les indices télé-systoliques de remodelage du ventricule droit comme les plus puissants paramètres pronostiques en imagerie chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), en association avec la classe NYHA et le taux de NT-proBNP.Le troisième chapitre est dédié à l’étude des biomarqueurs immunitaires en hypertension pulmonaire, en mettant en utilisant la méthode de phénotypage approfondi du coeur droit pour déterminer le profile circulant protéomique associé à la défaillance droite chez les patiens atteints d’HTAP. Cette étude a permis de montrer que des taux élevés plasmatiques d’hepatic growth factor, de nerve grwoth factor et de stem cell growth factor beta sont associés à la défaillance droite dans deux cohortes d’HTAP. Le rôle direct de ces biomarqueurs dans le ventricule droit reste à être élucidé. / Right heart failure is the major cause of morbi-mortality in patients with pulmonary hypertension (PH). Improving right heart adaptive phenotyping using non-invasive imaging is needed in order to better understand the transition from right ventricular (RV) adaptation to maladaptation in PH.The first chapter of this thesis has been dedicated to demonstrate the reliability of echocardiography to detect PH in patients with group 1 or 3 PH, providing methodology pearls and pitfalls.The second chapter has enabled to identify, among the multiple right heart non-invasive imaging metrics, RV end-systolic remodeling indices as the strongest prognostic biomarkers in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH), combined with the NYHA class and NT-proBNP levels.The third chapter has explored the role of immune biomarkers in PH, providing a practical application of right heart deep phenotyping to determine the circulating immune proteomic profile associated with right heart failure in patients with PAH. This screening proteomics study has identified high plasmatic levels of hepatic growth factor, nerve growth factor and stem cell growth factor beta to be associated with right heart maladaptation in two cohorts with PAH. The role of these biomarkers within the right ventricle itself remains to be fully explored.

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La thérapie cellulaire et l'ingénierie tissulaire constituent de nouvelles stratégies à évaluer dans le traitement de la cardiopathie ischémique. Dans le cas particulier de l'infarctus chronique (IDMc), la possibilité de réhabiliter une zone cicatricielle à partir de cellules souches mésenchymateuses de moelle osseuse (CSMs), ainsi que la potentialité de remodeler l'architecture ventriculaire pariétale, sont particulièrement discutées. La première partie est un rappel des principaux concepts à l'origine des espoirs fondés sur ces nouvelles voies thérapeutiques. Dans la deuxième partie, nous présentons nos travaux concernant (1) l'injection cellulaire myocardique directe par voie épicardique chez le rat et chez l'homme souffrant d'IDMc et (2) l'application chirurgicale épicardique directe chez le rat IDMc, d'un patch tissulaire fabriqué à l'aide de CSMs incluses dans un réseau de collagène de type I. Les résultats montrent que l'injection cellulaire directe est responsable d'une réaction inflammatoire immédiate non spécifique. Néanmoins, ces travaux soutiennent aussi que (1) les CSMs stimulent l'angiogénèse locale en fonction de l'activité métabolique résiduelle et (2) le patch de CSMs favorise le remodelage ventriculaire inverse chez les rats infarcis. Dans la dernière partie, nous revenons, d'une manière plus générale, sur ces résultats qui restent encore trop limités pour espérer soigner une défaillance myocardique sévère. Néanmoins, bien que ces expériences ne confirment pas la potentialité cardiogénique des CSMs, elles suggèrent fortement la possibilité, par ces méthodologies, d'inverser le cours naturel de l'IDMc / Cellular therapy and tissue engineering are new strategies to be tested in the treatment of ischemic cardiopathy. In chronic infarction (MI) specifically, the possibility of rehabilitating a cicatricial zone using bone marrow mesenchymal stem cells (BMSC) as well as the feasibility of remodeling parietal ventricular architecture are especially discussed. The first part reviews the main concepts which have led to these new promising avenues of treatment. In the second part we present our work concerning (1) direct myocardial cellular injection via the epicardium in rats and in humans suffering from MI, and (2) direct epicardial surgical application of a tissular patch consisting of BMSC in a type I collagen network. The results show that direct cellular injection is responsible for an immediate non-specific inflammatory reaction. Nevertheless, the work also supports the notions that (1) BMSCs stimulate local angiogenesis on the basis of residual metabolic activity, and (2) the BMSC patch stimulates inverse ventricular remodeling in infarcted rats. The final part is devoted to a wider discussion of these results which are as yet too limited to hope to heal severe myocardial failure. However, despite the fact that these experiments do not confirm the cardiogenic potential of BMSCs, they do strongly hint at the possibility of using this methodology to invert the natural course of MI

L'imagerie par Résonance Magnétique (IRM) cardiaque est un domaine qui nécessite d'adapter la séquence au rythme du coeur, afin d'éviter le flou causé par un temps d'acquisition long devant les constantes de temps du mouvement. Ainsi, les temps séparant les impulsions radio-fréquence (RF) de la séquence sont aussi variables que les durées des cycles cardiaques sur lesquels on synchronise l'acquisition. Cela est cause d'imprécision sur l'image résultante, en particulier dans son caractère quantitatif. L'aimantation des spins n'est effectivement pas dans un état d'équilibre sur toute l'acquisition. La thèse présente deux axes principaux de recherche explorés ; le premier est une étude de l'impact de la variation du rythme cardiaque (présentée en outre dans le manuscrit) sur la mesure quantitative du temps de relaxation transversal T2. L'étude a été menée sur des objets fantômes et sur des volontaires sains. Deux méthodes de correction de la variation du rythme sont proposées, l'une basée sur la correction du signal au centre de l'espace de Fourier, l'autre basée sur une approche de reconstruction généralisée. Les résultats préliminaires sont encourageants, et des travaux ultérieurs seraient à entreprendre pour confirmer l'efficacité de ces méthodes. Ensuite, les variations temporelles du cycle cardiaque sont traitées à l'échelle d'un cycle, et nous proposons une méthode de mise en coïncidence des différents segments de l'électrocardiogramme (ECG) basée sur la déformation de l'ECG dans l'IRM probablement par effet magnétohydrodynamique. Cette méthode est mise au service de l'imagerie dans le cadre d'une séquence cinétique CINE dans laquelle une meilleure mise en correspondance des segments de cycles cardiaques successifs devrait permettre de gagner en qualité d'image, à condition d'avoir des résolutions spatiale et temporelle suffisamment fines. Les résultats apportés au cours de cette thèse sont préliminaires à de futures recherches nécessaires dans le domaine temporel de la séquence, beaucoup moins traité que le mouvement des organes / Cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI) requires to adapt the sequence to heart rate, so as to avoid the blur caused by the acquisition time longer than motion time constants. Thus, times between sequence radiofrequency pulses are as much variable as synchronization cardiac cycles durations. It causes imprecision on the resulting image, particularly for quantification. In fact, spins magnetization is not in a steady state during the acquisition. Two main research axis are presented in this thesis; the first one is a study of the impact of heart rate variation (described in the manuscript) on the transversal relaxation time T2 quantitative measurement. The study was lead on both phantom objects and on healthy volunteers. Two correction methods for heart rate variation are proposed, one based on the correction of the signal of the central line of the k-space, the other one based on a generalized reconstruction approach. First results are encouraging, and further works should be lead to confirm the methods efficacity. Then, heart rate variations are treated inside the cardiac cycle, and we propose a method to match the different segments of the electrocardiogram (ECG), based on the ECG deformation in the MR scanner probably due to by magnetohydrodynamic effect. This method is applied on imaging with a CINE kinetic sequence in which a better successive cardiac cycles segments matching should enable to improve image quality, at the condition to have sharp enough spatial and temporal resolutions. Results brought in this thesis are preliminary to necessary future researches in the sequence time domain, largely less addressed than organ motion