L’entraînement dans les sports d’endurance à haut niveau passe traditionnellement par des périodes de très fortes charges visant à imposer de forts stress. La littérature suggère que ces périodes seront d’autant plus intéressantes si elles sont associées à un important niveau de fatigue et à une diminution de performance (surmenage fonctionnel, SF). Cependant, il n’a jamais été comparé à une surcharge d’entraînement sans diminution de performance (fatigue aigüe, FA). La première partie a montré que la surcompensation de performance au cours de l’affûtage peut répondre de façon Gaussienne à la charge d’entraînement imposée avant l’affûtage. Plus précisément, les résultats ont démontré que l’augmentation de la charge d’entraînement avant l’affûtage peut maximiser la réponse positive à l’entraînement, seulement à condition que le stress d’entraînement ne dépasse pas la capacité de récupération de l’athlète et ne précipite pas de SF. Par ailleurs, il s’avère que les réponses d’affûtage semblent individuelles et non influencées par le niveau de fatigue généré en amont. Ces différences de performance s’expliquent notamment par une bonne adaptation à l’entraînement après une période de surcharge sans SF, quand un état de SF sera à l’inverse associé à une moins bonne adaptation et à une plus grande survenue d’états de santé infectieux. La seconde partie a suggéré que la fatigue observée au sein du groupe SF pouvait également avoir été causée par un phénomène de fatigue cardiaque. En effet, le développement du SF chez l’athlète entraîné est associé à une réduction des valeurs de débit cardiaque à l’exercice / The purpose of this work is to examine whether performance supercompensation during taper is maximized in endurance athletes after experiencing overreaching during an overload training period. This first study showed that 1) greater gains in performance and V˙O2max can be achieved when higher training load is prescribed before the taper but not in the presence of functional overreaching (F-OR); 2) peak performance is not delayed during taper when heavy training loads are completed immediately prior; and 3) F-OR provides higher risk for training maladaptation, including increased infection risks. The second study confirms sleep disturbances and increased illness in endurance athletes who present with symptoms of F-OR during periods of high volume training. The third study shows a lower cardiac output and systolic blood pressure with greater arteriovenous O2 difference were reported in F-OR subjects at all exercising intensities, while no significant change was observed in the control and acute fatigue (AF) groups. A concomitant decrease in epinephrine excretion was reported only in the F-OR group. All values returned to baseline at Post. Following an overload endurance training program leading to F-OR, the cardiac response to exhaustive exercise is transiently impaired, possibly due to reduced epinephrine excretion. This finding is likely to explain the complex process of underperformance syndrome experienced by F-OR endurance athletes during heavy load programs

Contexte: La physiopathologie de la fibrillation auriculaire (FA) a été caractérisée par des changements de concentration cellulaire de Ca2+ et des processus connexes menant à l'apparition et au maintien de la maladie. Les récepteurs de trisphosphate d'inositol (IP3R) sont des canaux calciques ligand-dépendants pour lesquels la surexpression dans la FA a été liée à un remodelage cardiaque. Les microARN (miR, miARN), petits ARN non codants, sont d'une longueur d'environ 22 nucléotides et régulent l'expression des gènes par déstabilisation de l'ARN ou inhibition de sa traduction. De plus en plus de preuves ont été apportées sur le rôle des miARN dans la physiopathologie des troubles cardiaques, y compris le remodelage défavorable induit par la FA. Objectif: Notre laboratoire a montré que le niveau nucléaire IP3R1 est régulé à la hausse dans le modèle canin de FA, ce qui produit une augmentation de la charge nucléaire en calcium. Cette étude vise donc à étudier le rôle des miARN dans la régulation d'IP3R1 qui initie et/ou perpétue la FA dans les cardiomyocytes auriculaires du modèle de FA chez le chien. Méthodes: Nous avons utilisé un modèle canin de AF établi par méta-cardiographie auriculaire pendant 600 bpm × une semaine; des cœurs perfusés par Langendorff pour isoler les cardiomyocytes auriculaires pour des expériences moléculaires; le criblage des miRs qui ciblent le gène ITPR1, codant IP3R1, en utilisant des bases de données en ligne; RT-qPCR pour mesurer l'expression de l'ARNm de ITPR1 et confirmer le niveau d'expression des miARN criblés; l'analyse Western Blot pour évaluer le niveau de protéine d’IP3R1; le test de la double luciférase reporter, la surexpression et l'abattement des miARN en culture primaire de cardiomyocytes isolées ou de lignées cellulaires appropriées; et l'imagerie par fluorescence calcique Fluo-4 AM pour évaluer le rôle potentiel des miARN sur la manipulation du Ca2+. Pour les expériences de manipulation des miARN, les cellules ont été transfectées avec 1) un miARN non codant (miR-NC, groupe témoin), 2) un miARN mimétique et 3) un inhibiteur du miARN (AMO). La signification statistique est calculée avec le test t de Student ou l'analyse unidirectionnelle de variance (ANOVA) suivie par le test de Tukey à comparaisons multiples en utilisant le logiciel GraphPad Prism version 6.00. Résultats: Nos données indiquent une augmentation du niveau de la protéine IP3R1 sans changement apparent de l'expression du gène ITPR1 dans les cardiomyocytes de l'oreillette gauche par rapport à notre modèle canin de FA. Sur la base de l'analyse informatique, il a été prédit que miR-26a ciblerait l'ARNm de l'ITPR1. La FA a considérablement réduit la régulation du miR-26a dans les cardiomyocytes de l'oreillette gauche. Le dosage de la double luciférase reporté dans les cellules H9C2 a montré que le miR-26a agissait directement sur la région non traduite 3′ (3′UTR) de l'ARNm ITPR1. De plus, la surexpression de miR-26a a réduit le niveau de la protéine IP3R1 et a diminué le taux diastolique [Ca2+] dans le noyau et le cytosol des cardiomyocytes de chien, des transistors de Ca2+ stimulés électriquement; tandis que le knockdown de miR-26a a inversé ces effets. L'expression de l'ARNm de l'ITPR1 est restée inchangée dans les cardiomyocytes de chien isolées après la transfection avec l'imitateur et l'inhibiteur de l'ARNm. Conclusion: La régulation à la hausse d'IP3R1 dans la FA est due à l'inhibition de la traduction par le miR-26a, qui est régulé à la baisse dans les cardiomyocytes auriculaires du modèle canin de FA. Ce changement est associé à une altération de la manipulation du Ca2+, qui se traduit par une augmentation des taux de Ca2+ diastolique nucléaire. Nos résultats suggèrent que la régulation à la baisse de miR-26a augmente l'expression de l’IP3R1, contribuant au remodelage pro-arythmique dans la FA. / Background: The pathophysiology of atrial fibrillation (AF) has been characterized by changes in the cellular concentration of Ca2+ and related processes leading to the initiation and maintenance of the condition. Inositol trisphosphate-receptors (IP3Rs) are ligand-gated calcium channels for which overexpression in AF has been linked to cardiac remodeling. microRNA (miR, miRNA)s, small non-coding RNAs, are around 22 nucleotides in length and regulate gene expression by mRNA destabilization or inhibition of its translation. A growing body of evidence has emerged about miRNA's role in the pathophysiology of cardiac disorders, including AF-induced adverse remodeling. Objective: Our laboratory has shown that nuclear IP3R1 level is upregulated in the dog AF model, producing increased nuclear calcium loading. Hence, this study aims to investigate the role of miRNAs in the regulation of IP3R1 initiating and/or perpetuating AF in atrial cardiomyocytes of the dog AF model. Methods: We used AF dog model established by atrial-tachypacing for 600 bpm × one week; Langendorff-perfused hearts to isolate atrial cardiomyocytes for molecular experiments; screening miRs that target ITPR1 gene, encoding IP3R1, using online databases; RT-qPCR to measure ITPR1 mRNA expression and confirm the expression level of the screened miRNAs; western blot analysis to evaluate the protein level of IP3R1; dual-luciferase reporter assay, overexpression and knockdown of miRNAs in primary culture of isolated cardiomyocytes or appropriate cell lines; and Fluo-4 AM calcium fluorescence imaging to assess the potential role of the miRNA on Ca2+ handling. For miRNA manipulation experiments, cells were transfected with 1) non-coding miRNA (miR-NC, control group), 2) miRNA mimic, and 3) inhibitor of the miRNA (AMO). Statistical significance is calculated with Student's t-test or one-way analysis of variance (ANOVA) followed by Tukey's multiple comparisons test using GraphPad Prism software version 6.00. Results: Our data indicated a rise in IP3R1 protein level with no apparent change in ITPR1 gene expression in left atrial cardiomyocytes from our dog AF model. Based on the computational analysis, miR-26a was predicted to target the ITPR1 mRNA. AF significantly downregulated miR-26a in left atrial cardiomyocytes. The dual-luciferase reporter assay in H9C2 cells showed that miR-26a directly acted on the 3′ untranslated region (3′UTR) of ITPR1 mRNA. In addition, miR-26a overexpression reduced the IP3R1 protein level and decreased the diastolic [Ca2+] in both nucleus and cytosol of the electrically-stimulated Ca2+ -transients, dog cardiomyocytes, while miR-26a knockdown reversed these effects. ITPR1 mRNA expression remained unaltered in isolated dog cardiomyocytes after transfection with the miRNA mimic and inhibitor. Conclusion: IP3R1 upregulation in AF is due to translation inhibition by miR-26a, which is downregulated in the atrial cardiomyocytes of the dog AF model. This change is associated with altered Ca2+ handling, reflected as enhanced nuclear diastolic Ca2+ levels. Our results suggest that miR-26a downregulation enhances the IP3R1 expression, contributing to pro-arrhythmic remodeling in AF.

Le but de ce travail était d'étudier si la réponse à l'inhibition métabolique était la même dans des cellules cardiaques en provenance de différentes régions du ventricule, soit de la région sous-endocardique et de celle sous-épicardique. En deuxième lieu, nous voulions confirmer la participation de"l'inward rectifier" dans l'augmentation de la composante sortante du courant de fond en inhibition métabolique. Nous avons donc trouvé une hétérogénéité n'étant pas reliée à l'arrangement des cellules en couches. Le courant de"l'inward rectifier" participe à la réponse à l'inhibition métabolique avec le I[indice inférieur k-ATP]. L'augmentation de la composante sortante d'I[indice inférieur k1] contribue au raccourcissement du potentiel d'action en conditions de stress énergétique. Toutefois, l'impossibilité de retrouver les niveaux de courants initiaux au-delà de -50 mV, suggère que dans nos préparations, le courant chlore sensible à l'étirement pourrait être impliqué dans cette réponse. Des extrapolations en vue d'expliquer l'impact de ces résultats in vivo doivent être faites avec précaution, car les mécanismes y sont beaucoup plus complexes. --Résumé abrégé par UMI.

L'apéline est l'agoniste du récepteur APJ-R (putative angiotensin II receptor like), récepteur couplé aux protéines G. Exprimée dans le coeur de plusieurs espèces dont l'homme, l'apéline joue un rôle important dans le système cardiovasculaire. L'apéline a un effet inotrope positif sur le coeur. Szokodi et al. ont démontré que cet effet était dû à l'activation de la cascade PLC-PKC et que les échangeurs sodium-hydrogène (NHE) et sodium-calcium (NCX) étaient impliqués. Ils ont également démontré que l'augmentation de la force contractile du myocarde n'était pas due à l'augmentation du courant calcique de type L (I[indice inférieur CaL]). Nous proposons que l'augmentation de la contractilité est due à un effet de l'apéline sur le courant sodique rapide (I[indice inférieur Na]). Matériel et Méthodes. La localisation du récepteur APJ-R fut faite par immunofluorescence sur des myocytes isolés du ventricule gauche de chien. Les mesures du courant sodique sur ces mêmes cellules furent faites par la méthode de patch-clamp en configuration cellule entière en voltage imposé. L'apéline 13 et l'apéline 17 furent perfusées à des concentrations de 100 nM pendant 20 minutes pour évaluer leurs effets sur le courant sodique. Résultats. Le récepteur APJ-R est localisé sur la membrane sarcoplasmique des myocytes au niveau des bandes Z, une structure clé pour la contraction, ce qui nous indique que la localisation du récepteur est propice à la modulation de la contraction cardiaque. L'apéline 13 et l'apéline 17 augmentent I[indice inférieur Max] du courant sodique de 39% et 61% respectivement comparativement au contrôle. En plus de l'augmentation du courant sodique, les deux formes d'apéline déplacent l'activation du canal sodique de -6,8 mV et -8,6 mV pour l'apéline 13 et 17 comparativement à la condition contrôle. Ce déplacement de l'activation vers des potentiels plus négatifs augmente l'excitabilité des myocytes cardiaques et pourrait ainsi moduler la contraction cardiaque. L'inactivation du canal sodique n'est pas modifiée par la présence des deux formes d'apéline. L'apéline ne modifie donc pas la disponibilité du canal en fonction du voltage. Le temps de réactivation est significativement augmenté par la présence d'apéline 13 et 17 ce qui a pour effet d'augmenter la période réfractaire au niveau du coeur. Conclusion. Le récepteur APJ est bien présent au niveau des bandes Z des myocytes suggérant son implication dans la contraction cardiaque. Nos résultats sur le courant sodique démontrent pour la première fois que l'apéline affecte significativement ce courant et que cette augmentation du courant sodique pourrait être responsable de l'augmentation de la contraction cardiaque par l'apéline.

More than 50% of newborns death is due to the sudden infant death syndrome (SIDS). Exposure to cigarette smoke represents the highest risk factor for SIDS. Cardiac bradycardias are observed in most cases of SIDS. The cardiac conduction system is molded by a resorptive degeneration process (apoptosis). Nicotine is known to possess anti-apoptotic effects. Therefore, we hypothesized that nicotine disrupts the maturation of the sinoatrial (SAN) and auriculoventricular (AVN) nodes, which in return can cause arrhythmias leading to SIDS. Methods: Osmotic pumps delivering nicotine were subcutaneously implanted in pregnant rabbits at their second week of pregnancy. We then characterized the level of apoptosis in SAN of newborn rabbits exposed or not to nicotine in utero. Moreover, we did immunofluorescence to localize the sodium channels (Na[subscript v]s) within the SAN. Then, using quantitative PCR, we quantified the expression of Na[subscript v]s in the atria and ventricles of the newborn rabbits' hearts at 0, 7, 14 and 30 days postnatal. Finally, we looked at the effect of isoproterenol on the cardiac sodium channels in rabbits exposed or not to nicotine. Results: Nicotine decreased apoptosis at 7 days postnatal, thus preventing the early development of SAN. At 14 and 30 days when serum nicotine levels dropped to 0 ng/ml, apoptosis reached levels similar to unexposed rabbit hearts at 7 days. Nicotine increased the expression pattern of SCN1A and SCN5A in the right atria of control newborn rabbits. Therefore, at 0 day PN, we observed an increase in the expression of SCN1A, SCN4A and SCN5A of respectively 3, 2 and 15 times. At 7 days PN, I observe an increase of expression of 7, 30 and 64 times for SCN1A, SCN4A and SCN5A respectively. At 14 days PN, I notice an increase in the expression of SCN1A, SCN4A and SCN5A of respectively 2, 3 and 7 times. At 30 days PN, I note an increase of expression of SCN5A by 44 times when exposed to nicotine. Finally, I observe that nicotine removes the effect of isoproterenol on the amplitude of cardiac sodium channels. Conclusion: In conclusion, our study demonstrates that nicotine disturbed the resorptive degeneration process and delays the development of the SAN and regionally perturbed expression of SCN1A, SCN4A and SCN5A. These changes can help explain the conduction disturbances observed in SIDS.

Résumé: Une des maladies cardiaques les plus sévères est l’insuffisance cardiaque (IC). Un facteur important à la base de l’IC est la mort des cardiomyocytes suite à un déséquilibre du métabolisme énergétique. Une meilleure compréhension des voies signalétiques à la base de ces déséquilibres aiderait donc à comprendre un des mécanismes à la base du développement de l’IC. La protéine ADAP1, reconnue pour être abondante au cerveau, est également présente dans d’autres organes. ADAP1 possède un domaine ArfGAP capable d’inactiver les protéines de la famille Arf et deux domaines PH de liaison aux phosphatidylinositols. ADAP1 est connue pour changer de localisation intracellulaire par l’action de facteurs de croissance. Son action entraîne l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP), menant directement à la mort cellulaire. Il est connu que la protéine AKT est sous le contrôle des mêmes facteurs de croissance qu’ADAP1 et qu'elle contrôle également l'ouverture des mPTPs. Nous avons émis l’hypothèse que dans les cardiomyocytes, ADAP1 transloque vers les mitochondries avec un effet conjoint d’AKT et que ce changement de localisation entraîne la mort cellulaire en stimulant l’ouverture des mPTPs. Afin de vérifier cette hypothèse, plusieurs expérimentations ont eu lieu. Tout d’abord, un immunobuvardage et une PCR quantitative ont révélé la forte expression d’ADAP1 au cœur de rat adulte. L’isolation des cellules cardiaques démontre qu’ADAP1 est majoritairement exprimée chez les cardiomyocytes. Contrairement à ce qui est rapporté chez les neurones, un immunobuvardage de fractions cellulaires a démontré que la forme humaine d’ADAP1 surexprimée est très peu localisée aux mitochondries des cardiomyocytes. Une analyse bio-informatique a permis de postuler que les sites de phosphorylation connus ADAP1 ont un grand potentiel pour être la cible d’AKT. Un essai MTT à démontrer que la double surexpression d’ADAP1 et d’un mutant constitutivement actif d’AKT (AKTca) diminue la viabilité des cardiomyocytes infectés, et ce de façon indépendante du domaine ArfGAP et dépendante de la présence de sérum. Un immunobuvardage sur des fractions cellulaires a démontré qu’AKTca ne modifie pas la localisation d’ADAP1 surexprimée et ne favorise pas sa translocation aux mitochondries. Un immunobuvardage a démontré que l’effet de la double surexpression n’est pas dépendant de la phosphorylation d’ADAP1 par AKTca. Bien qu’ADAP1 a le potentiel de mettre à jour un nouveau mécanisme moléculaire contribuant au développement de l’IC, notre hypothèse ne s’est pas vérifiée, car AKT n’influence pas la localisation d’ADAP1. Le rôle de la protéine ADAP1 chez les cardiomyocytes reste à déterminer et d'autres études sont ainsi requises. / Abstract: One of the most severe heart disease is heart failure. An important factor in the development of this disease is cardiomyocyte death cause d by an imbalance of energy metabolism. A better understanding of the signalling pathway at the base of these imbalances would therefore help to understand the mechanisms underlying the development of this disease. The ADAP1 protein, known to be abundant in the brain, is also present in other organs. This protein, with an enzymatic domain ArfGAP capable of inactivating proteins of the Arf family and two phosphatidylinositols binding domains, is known for changing its intracellular localization by the action of growth factor. ADAP1 mitochondrial localization leads to the formation of mPTP which directly lead to cell death. It is known that the AKT protein is under the control of the same growth factors than ADAP1 and is also control the opening of the mPTPs. We hypothesized that in cardiomyocytes, ADAP1 translocates to the mitochondria with a combined effect of AKT and that this change in localization leads to cell death by stimulating the opening of mPTPs. To test this hypothesis, many experiments were conducted. First of all, an immunoblotting and a quantitative PCR demonstrated that ADAP1 has a strong expression in the heart of adult rats. The isolation of cardiac cells demonstrates that ADAP1 is predominantly expressed in cardiomyocytes. Contrary to what is reported in neurons, an immunoblotting on cellular fractions demonstrated that the overexpression of the human form of ADAP1 is not localized to mitochondria in cardiomyocytes. A bioinformatic analysis, postulated that ADAP1 known phosphorylation sites have a great potential to be the target of AKT. An MTT assay demonstrated that a dual overexpression of ADAP1 and a constitutively active mutant of AKT (AKTca) decreases the viability of infected cardiomyocytes, and this, independently of the ArfGAP domain and dependent on the presence of serum. An immunoblotting on cellular fractions demonstrated that the presence of AKTca does not change the location of overexpressed ADAP1 and does not promotes its translocation to mitochondria. An immunoblotting demonstrated that the effect of the double overexpression is not dependent on the phosphorylation of AKT ca by ADAP1. Although ADAP1 has the potential to be implicated in a new molecular mechanism contributing to the development of heart failure, our hypothesis does not hold, because AKT does not influence the location of ADAP1. The role of ADAP1 in cardiomyoccyte is yet to be determined and so further study are needed

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La resynchronisation biventriculaire est un traitement recommandé chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche (VG) sévère et QRS large. Si les résultats en termes de bénéfice clinique sont globalement positifs, toutes les études retrouvent un pourcentage non négligeable de patients non répondeurs à la thérapeutique. Dans ce travail, en couplant données expérimentales animales et études cliniques, nous avons 1) investigué l’impact de la resynchronisation biventriculaire chez des patients avec Tétralogie de Fallot opérée 2) évalué l’impact hémodynamique associé avec une stimulation VG multipoints et avec une stimulation VG endocardique 3) analysé l’intérêt de l’optimisation des paramètres de stimulation à l’effort. Nous avons mis en évidence que 1) la resynchronisation permet un bénéfice hémodynamique significatif sur un modèle animal de dysfonction ventriculaire droite et chez des patients avec Tétralogie de Fallot opérée 2) la stimulation multipoints et la stimulation endocardique VG permettent un bénéfice hémodynamique significatif sur des modèles animaux d’insuffisance cardiaque et chez des patients avec insuffisance cardiaque sévère 3) l’optimisation à l’effort des paramètres de programmation permet un bénéfice hémodynamique. Un capteur intégré dans la prothèse de stimulation pourrait permettre une optimisation automatique.L’ensemble de ces données permet d’espérer une optimisation de la réponse clinique et d’envisager de nouveaux champs d’application pour cette thérapeutique. / Cardiac resynchronization therapy is recommanded in patients with severe left ventricular (LV) dysfunction and wide QRS. Despite positive clinical results, a significant proportion of implanted patients do not demonstrate positive response to the therapy. Coupling experimental data and clinical studies, we have 1) investigated the impact of cardiac resynchronization in patients with repaired Tetralogy of Fallot 2) assessed the hemodynamic impact associated with multisite LV pacing and endocardial LV pacing 3) analyzed the impact of an exercise-optimization of the programmed parameters.We have demonstrated that 1) biventricular pacing is associated with a significant hemodynamic improvement in an animal model of right ventricular dysfunction and in patients with repaired Tetralogy of Fallot 2) multisite LV pacing and endocadial LV pacing are associated with significant hemodynamic improvement in animal models and in humans with severe heart failure 3) optimization during exercise of AV and VV delays induce acute hemodynamic improvement and could be automatically performed by an integrated hemodynimc sensor. Our data suggest a posible improvement in clinical response after cardiac resynchronization and a posible extension of the indications.

Introduction : La resynchronisation cardiaque (CRT) améliore les patients insuffisants cardiaques, symptomatiques malgré un traitement médical optimal et présentant un élargissement du QRS>120ms. Cependant, un tiers des patients ne répondent pas à cette thérapie. L'objet de cette thèse est d'identifier les mécanismes déterminant la réponse à la CRT. Méthode: Dans un premier temps, nous avons apprécié la précision des méthodes de quantification de la contraction myocardique utilisées pour caractériser l'asynchronisme. Ensuite, nous avons évalué les facteurs liés à l'asynchronisme et à la réponse à la CRT (fibrose, nécrose myocardique, réserve contractile). De plus, nous avons développé et validé un nouvel indice permettant d'évaluer les conséquences « énergétiques » de l'asynchronisme sur la contraction myocardique. Résultats: Nous avons démontré que le strain longitudinal en speckle tracking était supérieur au Doppler tissulaire pour évaluer la déformation et l'asynchronisme myocardique et qu'il était mieux corrélé au pronostic des patients insuffisants cardiaques. Ensuite nous avons mis en évidence que le retard de contraction mécanique n'était pas lié simplement à un bloc de conduction électrique mais qu'il était observé pour l'ensemble des segments myocardiques nécrosés. De plus ces zones de fibrose et de nécrose évaluées en échographie de stress influencent la réponse à la CRT. Ces résultats suggèrent l'importance de considérer le retard de contraction et la contractilité résiduelle pour prédire la réponse à la CRT. A partir de cette hypothèse, nous avons validé un indice unique associant l'asynchronisme et la contractilité résiduelle pour évaluer la perte d'énergie contractile liée au retard de contraction. Conclusion : Les travaux réalisés ont permis de développer des outils pour mieux apprécier les conséquences de l'asynchronisme myocardique. / Background: Randomized studies demonstrated that Cardiac Resynchronization Therapy (CRT) improves symptoms and survival in heart failure patients with wide QRS duration that remains symptomatic despite optimal medical treatments. However, up to 40% of patients did not response to CRT. The purpose of this work was to investigate the underlying mechanisms of mechanical cardiac dyssynchrony to optimize the identification of responder to CRT. Methods: The first part of our study was to identify the accurate echocardiography method for quantifying of myocardial deformation and dyssynchrony (Tissue Doppler Imaging and Speckle tracking analysis). Next, we studied factors (myocardial scar and contractile reserve) interacting with myocardial dyssynchrony and response to CRT. Then, we developed and validated a mathematical model (strain delay index) to assess the wasted energy related to myocardial dyssynchrony. Results: First we demonstrated that longitudinal strain computed from spec kle tracking analysis was superior to tissue Doppler imaging in assessing myocardial dyssynchrony and function with a better correlation with outcome in heart failure patients. Next, we showed that mechanical dyssynchrony was not specific of electrical delay but was prevalent in scar segments. In addition, using dobutamine stress echocardiography, we demonstrated that contractile reserve in delayed segments greatly impacts on response to CRT. Then, we proposed and validated a mathematical model, the strain delay index for assessing the wasted energy related to mechanical dyssynchrony. Conclusion: The mathematical model proposed in the present study to assess the impact of dyssynchrony on myocardial contractility allows a better identification of responder to CRT.