La sténose aortique est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays industrialisés. Environ 5 à 10% des patients ayant une sténose aortique sévère présentent un état de bas débit cardiaque avec altération de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG). La présence d’un faible débit cardiaque s’accompagne souvent d’un bas gradient, ce qui peut fausser l’évaluation de la sévérité de la sténose et par conséquent conduire à une mauvaise décision thérapeutique. Deux principaux défis se posent chez ces patients. Le premier est de différentier une SA vraiment sévère d’une SA pseudo-sévère, c.à.d. un ventricule gauche défaillant qui est incapable d’ouvrir complètement une valve légèrement ou modérément sténosée. Cette distinction est cruciale car le remplacement valvulaire est bénéfique seulement dans le cas de SA vraiment sévère. Le deuxième défi est de quantifier précisément les dommages myocardiques. À cet effet, l’évaluation de la réserve contractile est importante car les patients qui n’ont pas ou peu de réserve contractile ont un haut risque de mortalité opératoire lors du remplacement valvulaire. Malheureusement, les paramètres traditionnels dérivés de l’échocardiographie de repos ou de stress qui sont utilisés pour évaluer la sévérité de la SA et la dysfonction du myocardique sont loin d’être optimaux. Par conséquent, la quantification de la sévérité de la maladie et la prise en charge thérapeutique peuvent ne pas être appropriées dans une proportion non négligeable de ces patients. Le principal objectif de ce projet de maîtrise est de déterminer l’utilité de la déformation longitudinale globale du ventricule gauche (DLG) mesurée au repos et lors d’une échocardiographie de stress à la dobutamine pour la stratification du risque et son impact sur le pronostic et la prise en charge des patients ayant une SA à bas débit et bas gradient (SABD) avec basse FEVG. Notre hypothèse est la suivante: la DLG du ventricule gauche est supérieure à la FEVG pour prédire la mortalité chez les patients avec SABD et basse FEVG inclus dans l’étude TOPAS. / Aortic stenosis is the most common valvular heart disease in developed countries. Approximately, 5 to 10 % of patients with severe aortic stenosis have a low cardiac output with impaired left ventricular ejection fraction (LVEF). The presence of a low cardiac output can distort the assessment of the severity of the aortic stenosis and thus lead to non-adequate therapeutic decision. Two main challenges are posed by these patients. The first is to differentiate a truly severe AS from a pseudo-severe AS, i.e. a failing left ventricle unable to fully open valve slightly or moderately stenotic. This distinction is crucial because the aortic valve replacement will be beneficial only in the case of true-severe AS. The second challenge is to accurately quantify myocardial damage. To this effect, the contractile reserve is important to assess because patients who do not have contractile reserve have a high risk of operative mortality following AVR. Unfortunately, traditional parameters derived from rest or stress echocardiography that are used to assess the severity of AS and myocardial dysfunction are not adequate in low flow state. Therefore, quantification of the disease severity and the ensuing therapeutic management may not be appropriate in a large proportion of these patients. The main objective of this project is to determine the usefulness of left ventricular longitudinal deformation measured at rest and during stress echocardiography with dobutamine for risk stratification and its impact on prognosis and management of patients with low-gradient aortic stenosis with impaired LVEF. Our hypothesis is as follows: The left ventricular global longitudinal strain is superior to the LVEF to predict mortality in patients having LF-LG AS with low EF included in the TOPAS study.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La Galanine est un peptide ubiquitaire de 29 acides aminés chez les mammifères (30 chez l'homme) qui contrôle de nombreuses fonctions biologiques: (I) secrétions endocrines (insuline, somatostatine, glucagon); (II) comportement (prise alimentaire, nociception, apprentissage, mémoire); (III) tonicité musculaire dans le tractus digestif. Ce peptide a particulièrement été étudié dans le système nerveux central où il joue un rôle dans l'évolution de certaines maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer. La galanine agit en se fixant sur 3 récepteurs connus, GalR1-2-3 qui appartient à la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Bien que la Galanine et ses trois récepteurs soient fortement exprimés au niveau périphérique, leur rôle dans les effets périphériques et leur implication en pathologie ont été très peu étudié. L'objectif de mon travail de thèse a été d'identifier le rôle de la galanine dans le remodelage myocardique, qui constitue un déterminant majeur dans la progression de l'insuffisance cardiaque. Dans un premier temps, nous avons démontré que la galanine possède des propriétés anti-apoptotiques et anti-oxydantes in vitro dans les cardiomyocytes. En effet, le traitement de cellules par la galanine entraîne une diminution de l'apoptose et de la production de radicaux libres oxygénés en réponse à l'hypoxie. En accord avec ces effets bénéfiques au niveau cellulaire, les études in vivo réalisées dans un modèle d'ischémie-reperfusion cardiaque, ont montré que le traitement à la galanine dans la phase précoce de reperfusion réduit l'apoptose et la nécrose myocardique. De plus, nous avons confirmé in vivo l'importance de la galanine dans la défense contre le stress oxydant associé aux lésions mitochondriales post-ischémiques. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence le rôle important de la galanine dans le contrôle de l'activité des fibroblastes cardiaques in vitro. Nous avons montré que la galanine inhibe des étapes clés d'activation de la cascade pro-fibrotique dans les fibroblastes cardiaques. Les propriétés anti-fibrotiques de la galanine ont également été confirmées in vivo dans un modèle de surcharge en pression par constriction aortique chez la souris. Dans ce modèle, nos résultats montrent que le traitement chronique à la galanine s'accompagne d'une amélioration de la fonction cardiaque. Ces données nous ont permis de démontrer que la galanine joue un rôle clé dans le remodelage cardiaque et de proposer la galanine comme un candidat potentiel dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. / Galanin is an ubiquitous 29 amino acid peptide in mammals (30 in humans) that controls many biological functions: (I) endocrine secretions (insulin, somatostatin, glucagon); (II) behavior control (food intake, nociception, learning, memory, pain); (III) muscle tonicity in the digestive tract. This peptide has been particularly studied in the central nervous system where it plays a role in the evolution of neurodegenerative diseases such as Parkinson's and Alzheimer's. Although Galanin and its three receptors (GalR1, GalR2, GalR3) are strongly expressed at the peripheral level, their role in peripheral effects and their involvement in the pathology have been poorly studied. The objective of my thesis work was to identify the role of galanin in myocardial remodeling, which is a major determinant in the progression of heart failure. Firstly, we demonstrated that galanin has anti-apoptotic and anti-oxidant properties in vitro in cardiomyocytes. Indeed, the treatment of cells with galanin causes a dose-dependent decrease in apoptosis and reactive oxygen species in response to hypoxia. In line with these beneficial effects at the cellular level, using in vivo model of cardiac ischaemia-reperfusion we showed that galanin treatment reduces apoptosis and necrosis in the early phase of reperfusion. In addition, we confirmed in vivo the importance of galanin in the defense against oxidative stress associated with post-ischemic mitochondrial lesions. Secondly, we demonstrated the important role of galanin in controlling the activity of cardiac fibroblasts. Using in vitro models, we have shown that galanin inhibits activation of key steps of the pro-fibrotic cascade in cardiac fibroblasts. The anti-fibrotic properties of galanin were also confirmed in vivo in a mouse model of pressure overload-induced heart failure. This observation is accompanied by an improvement of cardiac function. These data reveal that galanin plays a key role in cardiac remodeling and suggest galanin as a potential candidate in the treatment of heart failure.

Malgré de très nombreuses études expérimentales et cliniques dans le domaine de l'arrêt circulatoire, seulement 2% à 12% des patients quittent l'hôpital avec une bonne récupération neurologique. Il est donc nécessaire de proposer de nouvelles thérapeutiques pour tenter d'augmenter la survie après un arrêt circulatoire. Pour atteindre ce but il semble indispensable d'améliorer la qualité du massage cardiaque durant la réanimation et de protéger le myocarde et le cerveau contre les phénomènes d'ischémie-reperfusion. Dans la première partie de ce travail, nous avons évalués dans une étude pré hospitalière l'utilisation d'un dispositif innovant de massage cardiaque interne par minithoracotomie et montré une amélioration de l'hémodynamique en comparaison avec le massage cardiaque standard. Dans la deuxième partie, nous avons testés les possibles effets protecteurs de l'EPO (érythropoïétine) dans deux types d'arrêt circulatoire. Dans un modèle d'arrêt cardiaque expérimental chez le rat nous avons démontré que lorsque l'EPO était injectée avant l'arrêt cardiaque, la réanimation initiale était améliorée et la survie des animaux augmentée ce qui pouvaient suggérer un effet cardio et/ou neuroprotecteur de l'EPO contre les effets délétères de l'ischémie reperfusion. Dans une étude clinique en chirurgie cardiaque sous circulation extra corporelle, nous n'avons pas pu démontré d'effet bénéfique de l'EPO ni sur l'ischémie myocardique, ni sur l'ischémie cérébrale ni sur les paramètres de l'inflammation. Sur la base de ces deux études, il est donc difficile de conclure sur le potentiel rôle bénéfique de l'EPO dans l'arrêt circulatoire. Néanmoins, sur la seule base des résultats expérimentaux, l'EPO pourrait faire partie de l'arsenal thérapeutique pour mieux protéger le myocarde et le cerveau contre les effets délétères de l'ischémie reperfusion après un arrêt cardiaque.

L'état de choc septique est une des principales causes de mortalité hospitalière. Il est caractérisé par une vasoplègie, une tachycardie et s'y associe une défaillance myocardique chez de nombreux patients. Physiologiquement, la tachycardie est non seulement à l'origine d'une augmentation du débit par la multiplication des cycles cardiaques mais elle a de plus des effets propres qui augmentent la contractilité et la relaxation ventriculaire. Ces phénomènes sont appelés relation force-fréquence (FFR) et accélération de la relaxation par la fréquence (FDAR). La défaillance myocardique septique est caractérisée par une altération de la contractilité myocardique mais également par des modifications de la relaxation ventriculaire. Dans un premier temps notre travail a consisté à mettre en évidence la défaillance contractile cardiaque dans un modèle de choc septique par injection d'endotoxine. Il met également en avant l'implication de l'activation des caspases (protéases participant à la voie de l'apoptose) comme étant un des mécanismes de cette défaillance. Ensuite nous avons mis en avant le rôle de médiateurs circulants dans l'apparition de cette dysfonction. L'identité de ces médiateurs est probablement cytokinique. TNF-α et IL-1β ont déjà montré leur capacité à induire cette dysfonction mais dans notre modèle ils n'ont pas été nécessaires à son apparition, d'autres cytokines pourraient être impliquées. Enfin nous avons mis en évidence que cette dysfonction myocardique septique était associée à une altération de FFR et de FDAR et que cette particularité pourrait être liée à une augmentation de l'activité de phosphatases cardiomyocytaires. L'apport de ces connaissances supplémentaires sur les mécanismes impliqués dans le choc septique ne permet pas de modification directe du traitement à proposer aux patients septiques, mais il ouvre de nouvelles voies d'investigation qui pourraient permettre une amélioration des stratégies thérapeutiques du choc septique.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 48-50.

Thèse d'exercice : Médecine. Cardiologie : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 48-55.

Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine générale : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11100. Titre provenant de l'écran-titre.

Résumé: L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil de choix en clinique pour la détection des maladies cardiovasculaires. Ses résolutions spatiale et temporelle élevées en font une technique fiable pour l'évaluation de la structure, de la fonction, de la perfusion ou encore de la viabilité du muscle du myocarde. Les modèles animaux, et plus particulièrement le rat et la souris transgénique, sont de plus en plus utilisés pour étudier les gènes et les mécanismes biologiques mis en cause dans les maladies cardiaques. L'IRM est devenue la méthode de référence pour l'étude non-invasive de ces modèles, et ce malgré des différences physiologiques comme la fréquence cardiaque élevée (jusqu'à 600 battements par minute chez la souris) ou la taille de l'animal qui rendent l'acquisition d'images plus ardue que dans le cadre clinique. Cependant, il est possible d'obtenir des images de bonne qualité grâce aux appareils dédiés à haut Champ, à des nouvelles stratégies de synchronisation des acquisitions et à l'utilisation de séquences d'impulsions optimisées pour l'imagerie du petit animal. Les travaux rapportés dans ce mémoire portent sur la mise en place de ces techniques sur l'appareil IRM 7 T du Centre d'Imagerie Moléculaire de Sherbrooke (CIMS). Nous donnons un aperçu des possibilités offertes par l'IRM cardiaque chez le petit animal, puis nous présentons le matériel et les méthodes utilisées pour réaliser l'étude de la fonction cardiaque chez le rat avec l'imagerie cinématique. Dans cette étude, nous proposons l'utilisation d'une technique de débruitage afin d'améliorer l'évaluation quantitative des paramètres de la fonction cardiaque. Enfin, nous détaillons le développement de deux séquences d'impulsions appliquées à un modèle d'infarctus du myocarde chez le rat : une séquence d'inversion-récupération pour l'imagerie de rehaussement tardif au gadolinium et une séquence de préparation T2 pour l'imagerie de pondération T2. // Abstract: Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a clinically valuable tool for the detection of cardiovascular diseases. Its high temporal and spatial resolutions have established it as a reliable technique for assessment of cardiac structure, fonction, perfusion, and myocardial viability. Animal models, and particularly rats and transgenic mice, are increasingly used for the study of genes and biological mechanisms involved in heart diseases. MRI has become the gold-standard for the non-invasive examination of these models, despite physiological differences such as the rapid heart rate (up to 600 beats per minute for the mouse) and the animal size, that make its application more challenging than clinical imaging. However, high-quality images can be obtained with dedicated high-field MRI scanners, novel gating strategies and optimised pulse sequences. The work reported in this thesis consists in the implementation of these techniques on the dedicated 7 T MRI scanner at the Sherbrooke Molecular Imaging Center. We first provide an overview of the possibilities offered by cardiac MRI in small animals, then we present the material and methods for the study of cardiac function in rats with cine-imaging. In this study, we propose the use of a denoising technique as a way to improve the evaluation of global cardiac function parameters. Finally, we explain in detail the development of two pulse sequences for their application in a myocardial infarction model : an inversion-recovery sequence for late gadolinium enhancement imaging and a T2-prepared sequence for T2-weighted imaging.