Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Contexte : L'hémorragie en chirurgie cardiaque est une complication non exceptionnelle et aux conséquences graves. Le facteur VII recombinant activé (rFVIIa) est un agent hémostatique puissant dont l'intérêt est discuté chez le patient non hémophile. Les études cliniques prospectives randomisées sont de réalisation difficile dans ces situations critiques. L'expérimentation animale est pertinente pour modéliser ces situations.Matériel et méthode : Dans ce travail sont recensés en détail ; d'une part, un observatoire prospectif national conduit de 2005 à 2007 dans les centres de chirurgie cardiaque français et d'autre part une démarche d'expérimentation animale de modélisation de saignement majeur chez le lapin.Résultats : Dans l'observatoire, le rFVIIa a été associé à un contrôle du saignement (arrêt 43 %, diminution 37 % persistance du saignement 20 %) et une meilleure survie à 28 jours (60 %) parmi les 109 patients inclus. La dose d'utilisation dans cette étude a été de 80 µg/kg. Aucune complication thrombotique majeure n'a été rapportée, notamment pour les 37 cas d'assistance circulatoire (pas de thrombose de circuit).Chez l'animal normotherme et non coagulopathe, le rFVIIa a permis de contrôler un saignement artériel majeur aux doses de 80 et 200 µg/kg sans signe de thrombose locale ou disséminée versus contrôle.Discussion : Dans des situations d'exception avec hémorragie majeure engageant le pronostic vital, après épuisement des ressources thérapeutiques et compensation des pertes sanguines, le rFVIIa peut être utilisé à visée hémostatique. Une dose proche de 80 µg/kg devrait être étudiée dans une étude prospective / Background: Bleeding in cardiovascular surgery is a non exceptional complication with significant consequences. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) is a powerful haemostatic agent of off-label use in non hemophiliac patients. Prospective randomized controlled trial is difficult to conduce in critical situations. Animal models allow relevant experimentation of such situations.Material and method: In this work we have collected works regarding the use of rFVIIa in: the prospective national registry of French practices in cardiac surgery from 2005 to 2007 and experimentations applied to an original rabbit model of acute arterial bleed.Results: In the registry, rFVIIa was associated with bleed control (stop 43 %, decrease 37 % ongoing bleed 20 %) and a better 28 day survival (60 %) among the 109 patients. In this study, the dose of rFVIIa was around 80 µg/kg. No major thrombotic event was found, noteworthy among the 37 patients with assisting devices (no thrombosis of the system).In non coagulopathic and normothermic rabbits, rFVIIa versus control could promote the sealing of an arterial wound at the doses of 80 and 200 µg/kg with no evidence of local or disseminated thrombosis.Conclusion: In dramatic situations of massive bleed with vital risk and after appropriate blood product compensation, rFVIIa rescue therapy can be performed with a seemingly acceptable safety at a dose around 80 µg/kg

L'infarctus du myocarde est une maladie très répandue dans les pays industrialisés. La condition d'ischémie-reperfusion qui en est à l'origine endommage les tissus par la production accrue d'espèces oxygénées réactives (EOR) qui conduisent les cellules à un état de stress oxydatif. L'oxyde nitrique (NO·) est non seulement une EOR mais aussi une molécule de signalisation importante dans le système cardiovasculaire. Plusieurs effets cytoprotecteurs du NO· et de ses dérivés ont été démontrés dans le coeur ischémie-reperfusé, mais des effets cytotoxiques ont aussi été rapportés. La céruloplasmine (CP) est une glycoprotéine à cuivre circulante multifonctionnelle. Quoiqu'elle soit étudiée depuis longtemps, certaines de ses propriétés demeurent incomprises. Elle est entre autres reconnue comme un antioxydant circulant très important. L'équipe du Dr Mateescu a d'ailleurs rapporté qu'elle protège le coeur isolé des EOR durant l'ischémie-reperfusion. D'autres équipes ont toutefois montré une activité pro-oxydante de la CP qui ferait d'elle un facteur de risque associé aux maladies cardiovasculaires. Deux activités de la CP ont récemment été mises en évidence in vitro: la synthèse de nitrosothiols (RSNO) et de nitrites (NO₂¯) deux dérivés du NO· considérés comme des formes d'entreposage qui prolongeraient la durée de vie de ce facteur. Nous avons donc posé l'hypothèse d'une implication de la CP dans la potentialisation des effets du NO· par ses nouvelles activités. Le but de cette étude était ainsi d'évaluer l'effet cytoprotecteur de la combinaison CP + NO· et de vérifier l'implication d'une activité S-nitrosante et/ou nitrite-synthase de la CP. Pour ce faire, des cultures de cardiomyocytes de rats nouveau-nés ont été soumises à un stress oxydatif généré par l'ajout de H₂O₂ au milieu de culture. L'effet toxique ou protecteur de la CP et d'un donneur de NO·, le PAPA NONOate, a été déterminé par la mesure de la viabilité cellulaire à l'aide d'une coloration au Hoechst 33342 et à l'iodure de propidium. Les dérivés RSNO et NO₂¯du NO· ont été mesurés dans les milieux de culture par les réactifs colorimétriques de Griess ou par la sonde fluorescente DAN, après une optimisation de ces méthodes de dosage. Les résultats, qui vont à l'encontre de l'hypothèse de départ, ont montré que ni la CP, ni la combinaison CP + NO· ne protègent les cardiomyocytes du H₂O₂. La CP a même exercé un effet cytotoxique sur les cellules en présence de H₂O₂. Le NO· à faible concentration procure une certaine protection contre le H₂O₂, mais en intensifie la toxicité à forte concentration. En conditions acellulaires, l'activité S-nitrosante de la CP sur le glutathion a été confirmée et est comparable à celle de la littérature. La synthèse de NO₂¯ n'a toutefois pas été observée à des niveaux détectables. Des faits nouveaux ont aussi été révélés: la CP est capable d'« auto-nitrosation » et l'albumine inhibe l'activité S-nitrosante de la CP. Cette étude indiquerait que l'action cardioprotectrice de la CP contre les dommages causés par l'ischémie-reperfusion n'inclurait pas une protection contre le H₂O₂, ni une potentialisation de l'action du NO· contre ce H₂O₂. L'albumine présente dans le milieu de culture pourrait avoir masqué les possibles interactions entre la CP et le NO·. Ce dernier résultat suggère que la CP circulante aurait peu d'impact sur le métabolisme du NO· en situation physiologique. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Céruloplasmine, Oxyde nitrique, Cardiomyocytes, Stress oxydatif, S-nitrosation.

L'impesanteur est un environnement qui induit un stress physiologique aux systèmes circulatoire et respiratoire. En dehors des missions spatiales, les effets physiologiques de l'impesanteur doivent être étudiés par l'entremise de modèles simulant cet environnement. Parmi ces modèles, on compte les vols paraboliques, la position inclinée de -7 degrés tête vers le bas par rapport à l'horizontale et l'immersion dans l'eau jusqu'au cou. Par contre, bien que ces modèles aient été validés, certains d'entre eux présentent des limites importantes. Par exemple, les vols paraboliques sont d'une durée d'environ 25-35 secondes ce qui permet seulement d'étudier les effets de très courte durée de l'impesanteur. L'immersion dans l'eau jusqu'au cou ne tient pas compte du gradient hydrostatique du cou à la tête. La présente étude a pour objectif de comparer la position inclinée de -7 degrés tête vers le bas par rapport à l'horizontale à l'immersion complète dans l'eau. Les variables considérées sont: le volume courant (VC), le débit ventilatoire (VE), l'intervalle RR moyen, le pNN50, le SDNN, les basses fréquences (BF) et hautes fréquences (HF) et l'équilibre sympathovagal (BF/HF). L'hypothèse expérimentale était que la variabilité du rythme cardiaque soit atténuée lors de l'immersion complète dans l'eau par rapport à celle enregistrée en position inclinée -7 degrés par rapport à l'horizontale tête vers le bas. Les résultats de la présente étude démontrent qu'il n'y a pas de différences significatives entre l'immersion complète dans l'eau et la position inclinée de -7 degrés tête vers le bas par rapport à l'horizontale à p < 0,10 lorsque l'on considère les variables énoncées ci-dessus. Ces résultats ont mené au rejet par analyse statistique de l'hypothèse expérimentale ce qui permet de conclure que l'immersion complète dans l'eau induit un stress physiologique équivalent à celui de la position inclinée de -7 degrés tête vers le bas par rapport à l'horizontale. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Immersion dans l'eau, Position inclinée, Variabilité du rythme cardiaque, Arythmie sinusale respiratoire, Impesanteur.

Thèse de doctorat : Médecine. Physiologie cardio-vasculaire : Nantes : 2003. / Thèse : 2003NANT01VS. Bibliogr. f. 190-229.

Thèse d'exercice : Médecine. Néphrologie : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 81-85 [64 réf.].

Thèse d'exercice : Médecine. Anesthésie-réanimation : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse de doctorat : Médecine. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Nantes : 2006. / Bibliogr.