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Cardiotoxicidad por doxorrubicina : efecto sobre la autofagia basal

Pizarro Barahona, Marcela Beatriz January 2016 (has links)
Presentada a la Universidad de Chile para optar al Grado de Doctor en Farmacología / Doxorrubicina es un efectivo agente quimioterápico ampliamente utilizado en el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Sin embargo, su cardiotoxicidad es el principal factor limitante y puede presentarse como una cardiomiopatía aguda o crónica. En este último caso, el paciente puede desarrollar cardiomiopatía dilatada e incluso insuficiencia cardíaca. Múltiples mecanismos participan en la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina, entre los que se incluyen formación de especies reactivas del oxígeno (ROS), alteraciones en la estructura sarcomérica, disfunción mitocondrial, sobrecarga de calcio y un conjunto de alteraciones en diferentes procesos intracelulares que conducen a la muerte de cardiomiocitos por apoptosis y/o necrosis. Actualmente se ha propuesto a la autofagia como una forma alternativa de muerte celular. Sin embargo, para considerarla como tal, es necesario analizarla en el contexto en el cual se desarrolla y la magnitud y/o duración del estímulo que la provoca. La autofagia es un proceso fundamental para la célula. La autofagia basal degrada proteínas de vida media larga, organelos envejecidos y material intracelular, permitiendo la reutilización del material citoplasmático. Sin embargo, en condiciones desfavorables, como la privación de nutrientes o carencia de factores de crecimiento, este proceso se activa para proporcionar sustratos para la síntesis de proteínas y ATP para restablecer la homeostasis celular. La autofagia es un proceso dinámico que procede con el secuestro de material citoplasmático dentro de vacuolas de doble membrana llamadas autofagosomas, que al fusionarse con los lisosomas, degradan el material incorporado. Diferentes vías de señalización regulan la autofagia, siendo la vía de la PI3K/AKT/mTOR una de las más importantes para inhibir este proceso. En la literatura no está claro el efecto de la doxorrubicina sobre la autofagia debido principalmente a las diferencias en los modelos de estudio. Dado el papel fundamental de la autofagia basal en la homeostasis celular, es relevante investigar cómo la doxorrubicina altera este proceso y su relación con la muerte del cardiomiocito. Para realizar esta investigación, en cultivos primarios de cardiomiocitos de rata neonata se expusieron a doxorrubicina 1 μM por 24 h o curso temporal, para caracterizar el tipo de muerte celular gatillada por doxorrubicina y posteriormente determinar el efecto sobre la autofagia. Los resultados mostraron que el tratamiento con doxorrubicina 1 μM por 24 horas produjo un aumento de la muerte de los cardiomiocitos por necrosis, lo que se evidenció por incrementos en la liberación de LDH, disminución del contenido de ATP y por un aumento en la marca anexina V-FITC al compararlos con la condición control. Además se observó muerte por apoptosis, con un aumento máximo en los niveles de la proteína caspasa 3 fragmentada a las 6 horas, respecto de su condición control. Para investigar el efecto de doxorrubicina sobre la autofagia se evaluaron los niveles de las proteínas LC3 y p62 por Western blot. Los resultados mostraron menores niveles de ambas proteínas a las 24 horas de exposición con respecto de la situación control. Estos resultados no son concluyentes para establecer que la autofagia está inhibida. Por lo tanto, para aclarar este punto se determinaron los niveles de LC3 y p62 en condición de flujo autofágico, es decir utilizando el inhibidor de la fusión autofagosoma-lisosoma, bafilomicina A durante el mismo período de tiempo de exposición a doxorrubicina. Los resultados mostraron que en la condición doxorrubicina más bafilomicina A, los niveles de las proteínas LC3 y p62 fueron menores que en la situación control más bafilomicina A. De acuerdo a las condiciones en que se mantuvieron los cardiomiocitos, los resultados indican que doxorrubicina inhibió la autofagia basal. Para relacionar el efecto inhibitorio de doxorrubicina sobre la autofagia con la muerte celular, se determinó el porcentaje de muerte por liberación de LDH, inhibiendo la autofagia con bafilomicina A, 3-metiladenina y con un siRNA para beclin 1. Los resultados mostraron que al inhibir la autofagia en presencia de Doxorrubicina aumentó aún más el porcentaje de muerte de los cardiomiocitos. Por el contrario, la utilización del inductor de la autofagia rapamicina disminuyó el porcentaje de muerte. Estos resultados indican que la autofagia es importante para la sobrevida del cardiomiocito y que su inhibición con doxorrubicina favorece la muerte celular. Por último, doxorrubicina aumentó los niveles de la forma fosforilada de AKT y p70S6K y disminuyó los niveles de Beclin, sugiriendo que la doxorrubicina además activa la vía transduccional que regula negativamente a la autofagia. En conclusión, los resultados indican que la doxorrubicina inhibe la autofagia basal y contribuye a la muerte del cardiomiocito. Estos resultados se podrían postular como un nuevo mecanismo que permitiría explicar la cardiotoxicidad de este antineoplásico / Doxorubicin is an effective chemotherapeutic drug widely used in the treatment of several types of cancer. However, its cardiotoxicity represents the mayor limiting factor. Cardiotoxicity may develop as either acute or chronic cardiomyopathy. In the last case, the patient developes dilated cardiomyopathy and eventually heart failure. Multiple mechanisms have been proposed in doxorubicin-induced cardiotoxicity, including reactive oxygen species (ROS) generation, sarcomere structure alterations, mitochondrial dysfunction, calcium overload and a set of other alterations in key intracellular processes. All of them lead to the loss of cardiomyocytes by apoptosis and/or necrosis. Autophagy has been proposed as alternative form of cell death. However, it is important to bear in mind the context in which it takes place and the magnitude and/or exposure time of the stimulus. Autophagy is an essential cell process. Basal autophagy degrades long half-life proteins, aged and dysfunctional organelles and intracellular materials allowing their reutilization. However, under unfavorable conditions such as starvation or lack of growth factors, this process increases its activity by providing substrates for the synthesis of novel proteins and ATP to restore cell homeostasis. Autophagy is a dynamic process involving the engulfment of cytoplasmic materials within double membrane vacuoles called autophagosomes. Then, they fused with lysosomes to degrade the sequestered material. Different signaling pathways regulate autophagy, being the PI3K/AKT/mTOR pathway one of the most important to inhibit this process. In the literature, it remains unclear the effect of doxorubicin on cardiomyocyte basal autophagy due to the different experimental models and conditions used in those works. Given the key role of basal autophagy on cell homeostasis, it is important to investigate if doxorubicin can alter this process and its relationship with cardiomyocyte death. To this end, cultured rat neonatal cardiomyocytes were exposed to doxorubicin 1 μM per 24 hours to investigate the type of cell death triggered by doxorubicin and subsequently to determine the effect on basal autophagy. The results showed that doxorubicin treatment for 24 h stimulated cardiomyocyte death by necrosis, as evidenced by increased LDH release, a drop in ATP content and by increased annexin V-FITC staining relative to control. Cardiomyocyte apoptosis was also observed, reaching a peak in the levels of cleaved caspase 3 after 6 h treatment with doxorubicin. To study the effect of doxorubicin on autophagy, LC3 and p62 protein levels by assessed by Western blot. The results showed that doxorubicin reduced the levels of both proteins after 24 hours of exposure respect to controls. However, we cannot conclude that autophagy is inhibited. To clarify this point we determined LC3 and p62 protein levels under conditions of autophagy flux, using bafilomycin A. The results showed autophagy flux was also inhibits by doxorubicin. These results suggest that doxorubicin inhibits cardiomyocyte basal autophagy. To investigate the relationship between the inhibitory effect of doxorubicin on autophagy and cardiomyocyte death, the percentage released LDH was evaluated using bafilomycin A, 3-methyladenine or a siRNA for Beclin1. The results showed that the inhibition of autophagy with bafilomycin A, 3-methyladenine or siRNA for beclin 1 in the presence of doxorubicin increased even more the percentage of dead cardiomyocytes. On the other hand, the use of the inductor of autophagy rapamicyn decreased cardiomyocyte death triggered by doxorubicin. These data suggest that basal autophagy is important for cardiomyocyte survival and its inhibition promotes cell death. Finally, we found that doxorubicin stimulated AKT and p70S6K phosphorylation and decreased beclin 1 protein levels, suggesting that doxorubicin also activates this signaling pathway to negatively regulate cardiomyocyte autophagy. In summary, the results showed that doxorubicin inhibits basal autophagy and contributes to cardiomyocyte death and represent a new mechanism to explain doxorubicin cardiotoxicity / Conicyt; Fondap
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Modelado de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en hiPSC-CM de pacientes oncológicos pediátricos y estudio del papel cardioprotector del miR-4732-3p

Reinal Ferré, Ignacio 03 May 2023 (has links)
[ES] Las antraciclinas son fármacos antineoplásicos ampliamente utilizados en el trata-miento de varios tipos de cáncer, incluyendo tanto tumores sólidos como hematoló-gicos. A pesar de su eficacia, su uso se ve limitado por su efecto cardiotóxico. El aumento de los supervivientes de cáncer, especialmente pediátrico, ha provocado que cada vez haya más personas con cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. Por este motivo, es necesaria la búsqueda de nuevos modelos de enfermedad relevan-tes para comprender la fisiopatología del daño cardíaco inducido por antraciclinas, así como el desarrollo de nuevas terapias cardioprotectoras que permitan el uso de las antraciclinas evitando su efecto cardiotóxico. En este trabajo se ha estudiado, por una parte, la susceptibilidad al daño por do-xorrubicina (una de las principales antraciclinas empleadas en clínica) de cardiomio-citos obtenidos a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas de pa-cientes pediátricos oncológicos que experimentaron cardiotoxicidad causada por an-traciclinas. Los cardiomiocitos de los pacientes fueron tratados con doxorrubicina y se evaluaron diferentes parámetros, incluyendo la viabilidad, apoptosis, estrés oxida-tivo, daño genómico, daño mitocondrial, desorganización sarcomérica, etc. compa-rándolos con cardiomiocitos control. Nuestros resultados mostraron que estos car-diomiocitos recapitulan la susceptibilidad a la doxorrubicina observada en los pacien-tes, constituyendo un buen modelo de enfermedad para estudiar los mecanismos de cardiotoxicidad de la doxorrubicina o el cribado de fármacos. Por otra parte, se ha evaluado el papel cardioprotector de un miARN, el miR-4732-3p, frente al daño inducido por antraciclinas. Este miARN está desregulado en pa-cientes con cáncer de mama que sufrieron cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. Para comprobar su efecto cardioprotector, este miARN fue sobreexpresado en célu-las cardíacas de rata, las cuales fueron tratadas con doxorrubicina, observándose que incrementaba la supervivencia de las células y reducía el estrés oxidativo. Tam-bién se estudió la cardioprotección in vivo en un modelo de cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina en rata, observando que mejora la función cardíaca, reduce la fi-brosis intersticial y el estrés oxidativo. Además, se hizo un estudio de los posibles genes diana de este miARN. En su conjunto, nuestros resultados muestran que el miR-4732-3p tiene un efecto cardioprotector frente al daño por doxorrubicina, y po-dría ser una herramienta terapéutica para el tratamiento del daño cardíaco causado por las antraciclinas. / [CAT] Les antraciclines són fàrmacs antineoplàstics àmpliament utilitzats en el tractament de diversos tipus de càncer, incloent tant tumors sòlids com hematològics. Tot i la seva eficàcia, el seu ús es veu limitat pel seu efecte cardiotòxic. L'augment dels su-pervivents de càncer, especialment pediàtric, ha provocat que cada cop hi hagi més persones amb cardiotoxicitat induïda per antraciclines. Per aquest motiu, cal cercar nous models de malaltia rellevants per comprendre la fisiopatologia del dany cardíac induït per antraciclines, així com el desenvolupament de noves teràpies cardiopro-tectores que permetin l'ús de les antraciclines evitant-ne l'efecte cardiotòxic. En aquest treball s'ha estudiat, d'una banda, la susceptibilitat al dany per doxorrubi-cina (una de les principals antraciclines emprades en clínica) de cardiomiòcits obtin-guts a partir de cèl¿lules mare pluripotents induïdes derivades de pacients pediàtrics oncològics que van experimentar cardiotoxicitat causada per antraciclines. Els cardi-omiòcits dels pacients van ser tractats amb doxorrubicina i es van avaluar diferents paràmetres, incloent-hi la viabilitat, apoptosi, estrès oxidatiu, dany genòmic, dany mitocondrial, desorganització sarcomèrica, etc. comparant-los amb cardiomiòcits control. Els nostres resultats van mostrar que aquests cardiomiòcits recapitulen la susceptibilitat a la doxorrubicina observada en els pacients, constituint un bon model de malaltia per estudiar els mecanismes de cardiotoxicitat de la doxorrubicina o el cribratge de fàrmacs. D'altra banda, s'ha avaluat el paper cardioprotector d'un miARN, el miR-4732-3p, davant del dany induït per antraciclines. Aquest miARN està desregulat en pacients amb càncer de mama que van patir cardiotoxicitat induïda per antraciclines. Per comprovar el seu efecte cardioprotector, aquest miARN va ser sobreexpressat en cèl·lules cardíaques de rata, les quals van ser tractades amb doxorrubicina, obser-vant-se que incrementava la supervivència de les cèl·lules i reduïa l'estrès oxidatiu. També es va estudiar la cardioprotecció in vivo en un model de cardiotoxicitat induï-da per doxorrubicina en rata, observant que millora la funció cardíaca, redueix la fi-brosi intersticial i l'estrès oxidatiu. A més, es va fer un estudi dels possibles gens di-ana d'aquest miARN. En conjunt, els nostres resultats mostren que el miR-4732-3p té un efecte cardioprotector davant el dany per doxorrubicina, i podria ser una eina terapèutica per al tractament del dany cardíac causat per les antraciclines. / [EN] Anthracyclines are drugs widely used in the treatment of several types of cancer, including both solid tumors and hematologic malignancies. Despite its proven effica-cy, its use is hampered by its cardiotoxic effect. The increase in cancer survivors, especially pediatric, has led to more and more people with anthracycline-induced cardiotoxicity. Therefore, it is necessary to search for new relevant disease models to better understand the physiopathology of cardiac damage-induced by anthracy-clines, as well as the development of new cardioprotective therapies that allow the clinic use of anthracyclines avoiding their cardiotoxic effect. In this work we have studied, on the one hand, the susceptibility against doxorubicin damage (major anthracycline used in clinic) of cardiomyocytes obtained from in-duced pluripotent stem cells derived from oncology pediatric patients that underwent cardiotoxicity-induced by anthracyclines. Cardiomyocytes from these patients were treated with doxorubicin, and we evaluated several parameters, including cell viabil-ity, apoptosis, oxidative stress, genomic damage, mitochondrial damage, sarcomere disorganization, etc. comparing the results with control cardiomyocytes. Our results showed that these cardiomyocytes recapitulate the susceptibility against doxorubicin observed in the patients, making them a good disease model to study cardiotoxicity mechanisms of doxorubicin or drug screening. On the other hand, we evaluated the cardioprotective role of one miRNA, miR-4732-3p, against doxorubicin-induced damage. This miRNA is dysregulated in breast can-cer patients that suffered cardiotoxicity-induced by anthracyclines. To test its cardio-protective effect, this miRNA was overexpressed in rat cardiac cells that were treated with doxorubicin, showing an increment of cell survival and a reduction of oxidative stress levels. We also studied in vivo cardioprotection in a doxorubicin-induced cardi-otoxicity model in rat, showing an improvement in cardiac function, reduced intersti-tial fibrosis and reduced oxidative stress levels. Moreover, we studied possible target genes of this miARN. Overall, our results showed that miR-4732-3p has a cardiopro-tective role against doxorrubicin-induced damage and could be used as a therapeutic tool for treatment of cardiac damage caused by anthracycline. / Reinal Ferré, I. (2023). Modelado de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en hiPSC-CM de pacientes oncológicos pediátricos y estudio del papel cardioprotector del miR-4732-3p [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/193075
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Asociación entre los Índices Linfocitarios y Cardiotoxicidad en pacientes con cáncer de mama que recibieron quimioterapia en una clínica peruana 2016-2019

Motta Folch, Astrid Geraldine, Horna Illatopa, José Victor 13 March 2022 (has links)
Introducción: Los índices linfocitarios, neutrófilo-linfocito (INL), monocito- linfocito (IML) y plaqueta-linfocito (IPL) son marcadores inflamatorios de valor pronóstico en enfermedades cardiovasculares. Nuestro objetivo es evaluar la asociación entre dichos índices y el desarrollo de cardiotoxicidad en pacientes con cáncer de mama que recibieron quimioterapia entre los años 2016-2019. Métodos: Cohorte retrospectiva, basada en la revisión de resultados ecocardiográficos y de laboratorio en mujeres ≥18 años con diagnóstico confirmado de cáncer de mama que recibieron quimioterapia en una clínica peruana entre 2016-2019. Cardiotoxicidad durante la quimioterapia se definió como reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥10%, reducción del 20% del strain miocárdico, o aparición de una nueva disfunción ventricular izquierda. El INL se calculó como el cociente entre el número absoluto de neutrófilos y linfocitos obtenidas en el hemograma más cercano antes de iniciar quimioterapia. De forma similar, se calcularon el IML e IPL. La magnitud de asociación se evaluó usando Riesgos Relativos (RR) crudos y ajustados con intervalos de confianza al 95% (IC95%), obtenidos mediante regresión de Poisson con varianza robusta. Resultados: 418 mujeres con cáncer de mama recibieron quimioterapia en la clínica participante y tuvieron ecocardiografías. De ellas, se excluyeron 176 por no tener ecocardiografías control. En los 242 participantes, la media de edad fue 56.5 (DE 12.3). La incidencia acumulada de cardiotoxicidad fue 12.4% durante la quimioterapia. En el análisis bivariado se encontró asociación con Hipertensión y Diabetes. No se encontró asociación con ninguno de los índices linfocitarios. En el análisis ajustado por edad y presencia de comorbilidades, hubo un RR de 1.06 (IC95% 0.95-1.19) por cada punto adicional del INL. Conclusiones: No se encontró asociación entre desarrollo de cardiotoxicidad con los índices linfocitarios. Se requieren más estudios con mayor número de participantes para determinar si efectivamente no existe asociación con los índices estudiados. / Background: Lymphocyte indices, neutrophil-lymphocyte (NLI), monocyte- lymphocyte (MLI) and platelet-lymphocyte (PLI) are inflammatory markers of prognostic value on cardiovascular diseases. Our goal is to evaluate the relation between the lymphocyte indices and the development of cardiotoxicity on patients with breast cancer who received chemotherapy between 2016-2019. Methods: Retrospective cohort study based on the revision of echocardiogram and labs results among women ≥18 years old with confirmed breast cancer diagnosis who received chemotherapy in a Peruvian clinic between 2016-2019. Cardiotoxicity during chemotherapy was defined as ≥10% reduction in the left ventricle ejection fraction, ≥20% reduction of myocardial strain, or new left ventricle dysfunction. NLI was calculated as the quotient between the absolute neutrophil and lymphocyte counts in the most recent complete blood count before chemotherapy. MLI and PLI were calculated similarly. Association was evaluated by means of crude and adjusted Relative Risks (RR) with their 95% confidence intervals (95%CI), using Poisson regression with robust variance. Results: 418 women with breast cancer received chemotherapy and had echocardiographic evaluations. 176 were excluded because they lacked follow- up echocardiograms. From the 242 participants, the mean age was 56.5 (SD 12.3). Cumulative cardiotoxicity incidence was 12.4% during chemotherapy. There was association with hypertension and diabetes in the bivariate analysis. No association with any of the Lymphocyte indices was found in the adjusted models. The RR for each additional NLI point was 1.06 (95%CI 0.95-1.19). Conclusions: There was no association between cardiotoxicity during the chemotherapy with the Lymphocyte indices. More studies with more participants are needed in order to really determine if there is no association with the studied indices. / Tesis
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Estudio del papel de los miRNAs y las vesículas extracelulares derivadas de células mesenquimales estromales en la patología cardiaca

Sánchez Sánchez, Rafael 16 November 2021 (has links)
[ES] Actualmente la insuficiencia cardiaca es una de las principales causas de mortalidad y co-morbilidad a nivel mundial sobre todo en países desarrollados. Este tipo de patología a su vez, se desglosa en un gran abanico de posibles agentes que perturban el funcionamiento del músculo cardiaco en función de su causa. Uno de los problemas más importantes a niveles de afectación cardiaca se centra en pacientes que sufren algún tipo de cáncer y son tratados con antraciclinas. Estas drogas ampliamente usadas en el mundo de la oncología, tienen una serie de efectos secundarios entre los cuales destaca su posible efecto cardiotóxico. Este trabajo ahonda sobre este proceso y sobre la existencia de un perfil de paciente con una susceptibilidad a sufrir este tipo de episodios de toxicidad cardiaca. En este sentido, se investiga una serie de miRNAs que se encuentran diferencialmente expresados en pacientes que sufren este tipo de episodios frente a los que no. Una vez se detectan estos miRNA generamos un algoritmo predictor mediante el cual somos capaces de predecir si un paciente sufrirá cardiotoxicidad en función de la cantidad de ciertos miRNAs presentes en suero. Una vez descubiertos estos miRNAs nos centramos en la búsqueda de una posible opción terapéutica para esta serie de eventos. Para ello usamos las vesículas extracelulares (EVs) derivadas de células mesenquimales estromales (MSC), unas células que han demostrado tener un alto potencial terapéutico y de gran seguridad. Se evaluó su capacidad terapéutica en el daño inducido por doxorrubicina y posteriormente se amplió el estudio añadiendo el daño por isquemia reperfusión en diferentes frentes como puede ser la regeneración cardiaca, inhibición de la fibrosis o neoangiogénesis. Aunque es necesario un estudio más exhaustivo de los perfiles de cardiotoxicidad y de los mecanismos de acción tanto de los miRNAs como de las EVs, esta tesis demuestra la capacidad de ambos como una potente herramienta tanto de diagnóstico como terapéutica. / [CA] Actualment la insuficiència cardíaca és un dels principals causes de mortalitat i co-morbiditat a nivell mundial sobretot en països desenvolupats. Aquest tipus de patologia al seu torn, es desglossa en un gran ventall de possibles agents que pertorben el funcionament de l'múscul cardíac en funció de la seva causa. Un dels problemes més importants a nivells d'afectació cardíaca se centra en pacients que pateixen algun tipus de càncer i són tractats amb antraciclines. Aquestes drogues àmpliament usades en el món de l'oncologia, tenen una sèrie d'efectes secundaris entre els quals destaca el seu possible efecte cardiotòxic. Aquest treball aprofundeix sobre aquest succés i sobre ha un perfil de pacient amb una susceptibilitat a patir aquest tipus d'episodis de toxicitat cardíaca. En aquest sentit s'investiga una sèrie de miRNAs que es troben diferencialment expressats en pacients que pateixen aquest tipus d'episodis enfront dels que no. Un cop es detecten aquests miRNA generem un algoritme predictiu mitjançant el qual, som capaços de predir si un pacient patirà cardiotoxicitat en funció de la quantitat de certs miRNAs presents en sèrum. Un cop descoberts aquests miRNAs ens centrem en la recerca d'una possible opció terapèutica per a aquesta sèrie d'esdeveniments. Per a això fem servir les vesícules extracelulres derivades de cèl·lules mesesnquimales, unes cèl·lules que han demostrat tenir un alt potencial terapèutico i de gran seguretat. Es testen la seva capacitat terapèutica en el dany per doxurbicina i posteriorment s'amplia l'estudi afegint el dany per isquèmia reperfusió en diferents fronts com pot ser la regeneració cardíaca, inhibició de la fibrosi o neoangiogènesi. Encara que és necessari un estudi més exhaustiu dels perfils de cardiotoxicitat i dels mecanismes d'acció tant dels miRNAs com de les EVs, aquesta tesi demostra la capacitat de tots dos com una potent eina tant de diagnòstic com terapèutica. / [EN] Heart failure is currently one of the main causes of mortality and co-morbidity worldwide, especially in developed countries. This type of pathology, can be broken down into a wide range of possible agents that disturb the functioning of the cardiac muscle depending on its cause. One of the most important problems in terms of cardiac involvement is centered on patients who suffer from some type of cancer and are treated with anthracyclines. These drugs, widely used in the world of oncology, have a series of side effects, among which their possible cardiotoxic effect stands out. This work delves into this event and into the existence of a patient profile with a susceptibility to suffer this type of episodes of cardiac toxicity. In this sense, we investigate a series of miRNAs that are differentially expressed in patients who suffer this type of episodes versus those who do not. Once these miRNAs were detected, we generated a predictive algorithm by which we are able to predict whether a patient will suffer cardiotoxicity based on the amount of certain miRNAs present in serum. Once these miRNAs were discovered, we focused on the search for a possible therapeutic option for this series of events. For this we used extracellular vesicles (EVs) derived from mesenchymal cells (MSC), cells that have been shown to have a high therapeutic potential and high safety. We tested their therapeutic capacity in doxorubicin injury and later extended the study by adding ischemia reperfusion injury on different fronts such as cardiac regeneration, inhibition of fibrosis or neoangiogenesis. Although a more exhaustive study of the cardiotoxicity profiles and mechanisms of action of both miRNAs and EVs is needed, this thesis demonstrates the capacity of both as a powerful diagnostic and therapeutic tool. / Sánchez Sánchez, R. (2021). Estudio del papel de los miRNAs y las vesículas extracelulares derivadas de células mesenquimales estromales en la patología cardiaca [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/177178 / TESIS

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