Le cancer de la prostate représente actuellement un problème majeur de santé publique. L’hormonothérapie, par privation de l’axe androgénique, constitue aujourd’hui la seule arme thérapeutique efficace pour les formes avancées. Malgré un taux important de réponse initiale, une forme de résistance survient inéluctablement, conduisant pour la plupart au décès du patient. La progression tumorale vers la résistance à la castration est un processus multifactoriel. Elle peut être associée à une dérégulation de l’axe du récepteur des androgènes, l’activation de voies de survie cellulaire, et favoriser une différenciation cellulaire vers l’acquisition d’un phénotype neuroendocrine androgéno-indépendant. L’objectif de la recherche actuelle repose donc sur l’identification de nouveaux biomarqueurs de résistance thérapeutique afin de proposer de nouvelles cibles permettant de contrecarrer la résistance à la castration. La caractérisation d’une signature moléculaire associée à l’émergence d’une différenciation neuroendocrine du cancer de la prostate résistant à la castration a permis d’identifier la Neuropiline-1, une glycoprotéine transmembranaire impliquée dans le développement neuronal et vasculaire. La répression de la voie du récepteur des androgènes au cours de l’hormonothérapie régule dynamiquement l’expression de la Neuropiline-1 et favorise la résistance à la castration associée à une différenciation neuroendocrine. La Neuropiline-1 joue donc un rôle important dans la résistance thérapeutique puisqu’elle favorise la neuro-transdifférenciation, l’activation de voie de survie cellulaire et altère la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. L’étude des voies de signalisation associées à la Neuropiline-1 a permis d’identifier la voie des PKCs, impliquée dans la régulation de la différenciation neuroendocrine du cancer de la prostate. Par conséquent, nous montrons pour la première fois que le ciblage de cette voie activée par la Neuropiline-1 bloque l’évolution tumorale vers la résistance à la castration et augmente l’efficacité d’une chimiothérapie à base de docétaxel sur des modèles précliniques in vivo. Parallèlement, la caractérisation des ligands de la Neuropiline a permis d’identifier de nouveaux partenaires dont la Pléiotrophine, comme nouveau ligand associé aux activités biologiques de la Neuropiline-1 dans la carcinogenèse prostatique. L’ensemble de ces travaux apporte de nouvelles connaissances sur la caractérisation de la résistance thérapeutique du cancer de la prostate, et fournit un réel intérêt clinique porteur d’espoir dans la prise en charge de la maladie neuroendocrine résistante à la castration. / Prostate cancer currently represents a major public health problem. Hormone therapy, by deprivation of androgen signaling axis represents the only efficient treatment for advanced forms. Despite effective initial response, a form of resistance inevitably occurs, leading mostly to patient's death. Tumor progression to castration resistance is a multifactorial process. It can be associated to dysregulation of the androgen receptor axis and activation of cell survival pathways, and thus promotes cell differentiation towards the acquisition of an androgen-independent neuroendocrine phenotype. Therefore, the goal of current research is based on the identification of new biomarkers of therapeutic resistance to propose new targets to counteract the castration resistance. The characterization of a molecular signature associated with the emergence of a neuroendocrine castration-resistant prostate cancer identified Neuropilin-1, a transmembrane glycoprotein involved in vascular and neuronal development. Down-regulation of androgen receptor axis during hormone therapy dynamically regulates the expression of Neuropilin-1 and promotes resistance to castration associated with neuroendocrine differentiation. Thus, Neuropilin-1 plays an important role in the therapeutic resistance since it favors the neuro-transdifferentiation, activation of cell survival pathway and alters the sensitivity of cancer cells to chemotherapy. Moreover, the study of signaling pathways associated with Neuropilin-1 and involved in the regulation of the neuroendocrine differentiation of prostate cancer has identified the PKCs pathway. We show for the first time that targeting this pathway activated by Neuropilin-1 blocks tumor evolution towards resistance to castration and increases the efficacy of docetaxel-based chemotherapy in preclinical models in vivo. In parallel, the characterization of Neuropilin’s ligands identified new partners, including Pleiotrophin, as a new ligand associated with Neuropilin-1 biological activities in prostate carcinogenesis. All this work provides new knowledge in the characterization of therapeutic resistance in prostate cancer, and supports a real promising clinical value in the treatment of neuroendocrine castration-resistant form of the disease.

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Introduction: Prostate-specific membrane antigen (PSMA)-based imaging and theranostics have played an important ole in the diagnosis, staging, and treatment of prostate cancer (PCa). We aimed to evaluate the acceptance and use of PSMA theranostics among German urologists.- Methods: An anonymous online questionnaire was sent via survio.com to the members of the German Society of Urology (DGU). - Results: Seventy-two percent of participants performed PSMA positron emission tomography (PET) imaging regularly in biochemically recurrent PCa. Overall, 61% of participants considered PSMA-radioligand therapy to be very useful or extremely useful. PSMA PET imaging in high-risk PCa is more often considered by urologists working in a university setting than in nonuniversity settings or medical practices (51% vs. 25%, p < 0.001). Most perform PSMA-radioligand therapy as an option after all approved systemic treatments for metastatic metastatic castration-resistant PCa (56%) or after cabazitaxel (14%). A total of 93.9% and 70.3% of respondents consider the lack of reimbursement by health insurance to be the main obstacle to using PSMA PET imaging or radioligand therapy, respectively. - Discussion/Conclusion: PSMA-based maging/theranostics are already widely applied but would find even more widespread use if reimbursement is clearly regulated by health insurance in Germany.

Le cancer de la prostate est la forme de cancer la plus fréquente et la troisième cause de décès par cancer chez l’homme dans les sociétés occidentales. Alors que la plupart des cancers de la prostate localisés sont éradiqués chirurgicalement, la plupart des tumeurs métastatiques répondant initialement aux thérapies par privation d’androgènes deviennent résistantes au traitement, causant généralement le décès du patient. Les gènes suppresseurs de tumeur PTEN et p53 étant fréquemment mutés dans les cancers de la prostate métastatiques et résistants à la castration, le laboratoire d’accueil a généré des modèles murins dans lesquels Pten et/ou Trp53 sont sélectivement invalidés à l’âge adulte dans les cellules épithéliales prostatiques dans le but de déterminer les évènements clés conduisant à la progression du cancer de la prostate. Notre étude révèle que l’invalidation de PTEN stimule la prolifération des cellules épithéliales prostatiques et conduit à des néoplasmes prostatiques intraépithéliaux en quelques mois. Cette hyper-prolifération induit un stress réplicatif et une réponse aux dommages de l’ADN qui va conduire à un arrêt progressif de la croissance cellulaire et une entrée en sénescence. Les cellules sénescentes sécrètent de nombreuses cytokines et de chimiokines, et peuvent accumuler des mutations contribuant ainsi à la progression de la tumeur. Il est notable qu’en l’absence de Trp53, les épithéliums prostatiques dépourvus de Pten développent des néoplasmes prostatiques intraépithéliaux entrant en sénescence. Cependant, la formation d’adénocarcinomes est accélérée et des tumeurs sarcomatoïdes pouvant générer à long terme des métastases apparaissent. En l’absence de Pten, certaines cellules épithéliales prostatiques perdent leur identité moléculaire en exprimant des marqueurs caractéristiques de cellules souches et différenciation neuroendocrinienne. Nous avons également mis en évidence des cellules épithéliales prostatiques déficientes en PTEN et p53 résistantes à la castration exprimant à la fois des marqueurs de cellules basales et luminales. En conclusion, nos travaux ont permis une avancée dans la compréhension des mécanismes conduisant à des formes incurables de cancer de la prostate. Les traitements actuels ayant des effets secondaires importants et pouvant générer des résistances, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant l’élimination des cellules sénescentes mais aussi des cellules épithéliales prostatiques exprimant des marqueurs de cellules basales et luminales dans les lésions précancéreuses représente des perspectives intéressantes pour traiter le cancer de la prostate. / Prostate cancer (PCa) is a leading cause of male cancer death worldwide. While most locally PCa are curable, metastatic tumors initially respond to androgen deprivation therapy but ultimately relapse to castration-resistant prostate cancer (CRPC), which is a lethal disease. Since the tumor suppressor genes PTEN and p53 are frequently mutated in metastatic and CRPC, the host laboratory generated mouse models in which Pten and/or Trp53 are selectively ablated in adult prostatic epithelial cells (PECs) in order to unravel the key events leading to prostate cancer progression. Our study reveals that Pten ablation stimulates PECs proliferation forming prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) within a few months. This hyper-proliferation induces replicative stress and a DNA damage response (DDR), which in turn leads to a progressive growth arrest with characteristics of cell senescence. As senescent cells secrete a large number of cytokines and chemokines, and can accumulate other mutations, they might contribute to tumor progression. Importantly, in the absence of Trp53, most Pten-null PECs develop PINs that enter senescence. However partial loss of PECs identity is detected as we show enhanced stemness and focal neuroendocrine differentiation of luminal Pten-null PECs. In some cases, adenocarcinoma and sarcomatoid tumors are formed, and more than one-third of the latter develop metastases. Strikingly, we also show formation of a castrate-resistant cell entity of both Pten and Pten/Trp53-null PECs sharing luminal and basal markers. Taken together, as current treaments lead to side effects and resistance, the development of therapeutic strategies to eliminate senescent cells/and or PECs expressing luminal and basal/stem progenitor in pre- cancerous lesions represents promising option for prostate cancer treatment.