L’obésité est à l’origine de la première cause de maladies hépatiques dans les pays occidentaux. Les lésions hépatiques s’étendent de la stéatose isolée et réversible à la stéatohépatite (NASH), la fibrose, la cirrhose jusqu’au carcinome hépatocellulaire. Aucun traitement pharmacologique n’a montré son efficacité pour éviter cette évolution. La compréhension des mécanismes à l’origine du processus inflammatoire est donc un élément clef pour le développement de nouvelles voies thérapeutiques. Nous avons précédemment montré dans un modèle murin d’obésité que la stéatose induit un recrutement accru de lymphocytes par le foie. Les cellules de Kupffer représentent jusqu’à 20% des cellules immunitaires du foie. Elles peuvent présenter différents phénotypes : pro-inflammatoire ou anti-inflammatoire. Un phénotype pro-inflammatoire engendre la sécrétion de cytokines/chimiokines pro-inflammatoires favorisant une réponse immune de type Th1 et un recrutement de cellules immunitaires. Les cellules de Kupffer pourraient ainsi être des acteurs majeurs dans les étapes précoces du développement de la maladie.Le but de ce travail a été d’étudier le phénotype des cellules de Kupffer au stade de la stéatose et le rôle des lipides dans ce phénotype.Nous avons montré que l'accumulation de lipides dans les cellules de Kupffer est due à un dérèglement du métabolisme des lipides et de leur trafic. Les cellules de Kupffer chargées de lipides ont un phénotype pro-inflammatoire qui induit le recrutement des lymphocytes durant les premiers stades du développement de la NASH et qui est réversible par l'inhibition de la lipogenèse. / We have shown lipid accumulation in fat-laden Kupffer cells is due to a dysregulation of lipid metabolism and trafficking. Fat-laden Kupffer cells are "primed" to recruit lymphocytes and exhibit a pro-inflammatory phenotype at the stage of steatosis, which is reversible with inhibition of lipogenesis

Les hépatopathies métaboliques regroupent les maladies non alcooliques du foie (NAFLD) et les maladies alcooliques du foie (MAF) causées respectivement par l’obésité ou une consommation excessive d’alcool. Ces pathologies vont de la simple stéatose à des formes aggravées pouvant aller jusqu’au carcinome hépatocellulaire. D’autres facteurs que le surpoids ou l’abus d’alcool jouent un rôle dans la susceptibilité des patients à développer une NAFLD ou une MAF. Cette thèse a pour objectif de clarifier et d'étudier les mécanismes et les facteurs participant à l’installation de l’inflammation dans ces deux pathologies. Mes travaux ont porté d’une part sur le rôle de la cellule de Kupffer dans les étapes précoces de la NAFLD et d’autre part sur l’étude du microbiote intestinal comme cofacteur déclenchant de la MAF. La cellule de Kupffer lors de la stéatose, étape précoce de la NAFLD, présente une dérégulation de son homéostasie lipidique qui participe à son phénotype pro-inflammatoire et favorise l’inflammation hépatique. L’impact du fructose, largement utilisé dans notre alimentation actuelle, a été étudié et aggrave l’inflammation hépatique lors d’un régime hyperlipidique et ceci est associé à une dysbiose spécifique. Dans la MAF, une dysbiose intestinale, une diminution des Bacteroides, a été associée aux lésions hépatiques dans un modèle murin d’alcoolisation. L‘utilisation de traitements permettant de maintenir cette population à des taux élevés a corrigé cette dysbiose et protégé les animaux face aux lésions hépatiques. Ces travaux permettent d‘envisager le MI comme une cible prometteuse permettant de contrôler l’évolution des hépatopathies métaboliques vers des formes sévères. / Metabolic hepatopathies is including Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Alcoholic Liver Disease (ALD) due to an excessive consumption of alimentation or alcohol. The pathologies range from simple steatosis to aggravated forms until hepatocellular carcinoma. Other factors than overweight or alcohol abuse play a role in sensitivity of patients to develop NAFLD or ALD. The aim of this thesis is to clarify and study the mechanisms and factors that lead to the installation of inflammation in those pathologies. My work covered in part on the role of Kupffer cell in the early stages of NAFLD and secondly on the study of intestinal microbiota as a cofactor triggering the MAF.The Kupffer cell role in steatosis, the early stages of NAFLD, showed a deregulation of its lipid homeostasis involved in the pro-inflammatory phenotype and promotes liver inflammation. The impact of fructose, widely used in our current diet, was studied and worsening liver inflammation during high fat diet. This is associated with a specific dysbiosis. In ALD, intestinal dysbiosis, a decrease of Bacteroides, leading to liver damage has been established. The use of treatments to maintain this population with high levels corrected the dysbiosis and has protected animals against liver damages. Both works on the NAFLD and ALD establish MI is a promising target to control the evolution of metabolic liver diseases toward aggravated forms.

La maladie alcoolique du foie est une cause majeure de morbi-mortalité dans les pays industrialisés. Elle regroupe un large spectre de lésions histologiques allant de la stéatose à l'hépatite alcoolique, la fibrose et son stade ultime, la cirrhose. Les macrophages résidents du foie, les cellules de Kupffer, jouent un rôle central dans la pathogenèse de la maladie alcoolique du foie via la production de médiateurs inflammatoires qui favorisent la stéatose, la progression vers l'hépatite alcoolique et l'activation des mécanismes de fibrogenèse. L'autophagie est un processus de dégradation lysosomale des composants cellulaires essentiel à l'homéostasie cellulaire. Des études récentes indiquent que l'autophagie présente des propriétés anti-inflammatoires dans les macrophages.Dans une première étude, nous avons généré des souris invalidées pour le gène de l'autophagie, ATG5, spécifiquement dans les cellules de la lignée myéloïde (ATG5Mye-/-) et nous les avons exposé à une modèle de fibrose hépatique induite par une administration chronique de tétrachlorure de carbone (CCl4). Les souris ATG5Mye-/- présentent une exacerbation des taux hépatiques d'IL-1α et d'IL-1β, de l'atteinte hépatocytaire et de la fibrose hépatique par comparaison aux souris sauvages. De plus, l'exposition de myofibroblastes à un milieu conditionné de macrophages isolés de souris ATG5Mye-/- et traités par le LPS augmente leur propriétés fibrogéniques par comparaison aux myofibroblastes incubés avec le milieu conditionné de macrophages sauvages. Ces effets sont bloqués en présence d'anticorps neutralisants l'IL-1α et l'IL-1β. Enfin, le traitement des souris ATG5Mye-/- exposées au CCl4 avec un antagoniste du récepteur de l'IL-1 réduit l'atteinte et la fibrose hépatique. Ces résultats démontrent que l'autophagie macrophagique est un processus anti-inflammatoire régulant l'atteinte et la fibrose hépatique par un mécanisme dépendant de l'IL-1α et de l'IL-1β.Dans une seconde étude, nous avons montré que les souris invalidées pour le récepteur des cannabinoides CB2 dans les cellules de la lignée myéloïde, soumises à une alcoolisation chronique, présentent une augmentation de l'expression hépatique des marqueurs inflammatoires et de la stéatose par comparaison aux souris sauvages. De plus, le traitement de souris sauvages exposées à l'alcool avec un agoniste du récepteur CB2, le JWH-133, réduit l'inflammation et la stéatose hépatique. Enfin, le l'activation du récepteur CB2 induit l'autophagie dans les macrophages et les effets anti-inflammatoires et anti-stéatogènes du récepteur CB2 sont absents dans les macrophages invalidés pour ATG5 et chez les souris invalidées pour ATG5 dans les cellules de la lignée myéloïde (ATG5Mye-/-) et soumises à l'alcool. Ces résultats démontrent que l'autophagie macrophagique contrôle les effets anti-inflammatoires et anti-stéatogènes du récepteur CB2 au cours de la maladie alcoolique du foie.L'ensemble de ces résultats met en évidence le rôle bénéfique de l'autophagie macrophagique au cours de la fibrose hépatique et de la maladie alcoolique du foie. L'utilisation de molécules ciblant l'autophagie macrophagique pourrait donc constituer une nouvelle stratégie pour le traitement de la fibrose hépatique et de la maladie alcoolique du foie. / Summary not transmitted