Les chélates de Gd sont largement utilisés en tant qu’agents de contraste en imagerie par résonance magnétique. En 2015, un lien a été établi entre l’observation d’hypersignaux T1 de certaines structures cérébrales et le nombre d’administrations préalables de ces chélates de Gd reçues par les patients. Cette observation fortuite pose la question de la tolérance à long-terme de ces molécules. L’ion Gd³⁺ ayant un rayon ionique très proche de celui du Ca²⁺, il interfère avec de nombreux processus biologiques Ca²⁺-dépendants. Sa chélation par un ligand améliore considérablement sa tolérance. Les chélates de Gd sont répartis en 2 classes : macrocycliques et linéaires, différant par leur stabilité thermodynamique et donc leur tendance à se dissocier. Il est classiquement admis que les chélates de Gd ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique saine. L’observation de ces hypersignaux au niveau du noyau dentelé du cervelet, du globus pallidus et parfois d’autres structures, remet en cause ce postulat.Les travaux de cette thèse visent à étudier le mécanisme d’accumulation du Gd dans le système nerveux central (voies de passage, localisations, spéciation du Gd accumulé). Les potentiels effets neurotoxiques associés à la présence de Gd dans le cerveau ont aussi été recherchés.Nous avons mis en évidence chez le Rat que l’accumulation cérébrale est d’autant plus importante que la stabilité thermodynamique du chélate de Gd est faible, confirmant les observations cliniques. Les hypersignaux T1 sont en effet liés à des injections répétées de chélates linéaires de Gd. Nous avons aussi établi qu’une insuffisance rénale modérée potentialise la capture cérébrale de Gd dans le cas d’un chélate de Gd linéaire. Nous avons observé que les structures cérébrales accumulent d’autant plus de Gd qu’elles sont riches en fer endogène. Une augmentation de la zincurie, après administration de chélates de Gd linéaires, a également été observée, suggérant un phénomène de transmétallation.La combinaison des techniques de fluorescence X (XRF), de microscopie électronique en transmission (TEM) et du NanoSIMS, a permis l’observation des dépôts de Gd à différentes échelles et sous différentes formes. Cela a permis de documenter les voies de passage du Gd, le rôle des métaux endogènes et du phosphore. L’analyse XRF a permis d’observer qu’au sein des noyaux cérébelleux profonds du Rat, la majorité du Gd est accumulée sous la forme de structures allongées et ramifiées. Ces structures pourraient être des vaisseaux sanguins. Le Gd serait accumulé dans l’espace périvasculaire. En TEM, des dépôts insolubles de Gd ont été observés dans les lames basales de vaisseaux, dans l’interstitium cérébelleux, et dans l’espace périvasculaire. Ces dépôts à l’apparence épineuse sont riches en phosphore, suggérant des dépôts de GdPO₄. Du Gd et du phosphore ont également été identifiés dans des cellules gliales, au sein de pigments intracellulaires de lipofuscine. Aucun dépôt de Gd n’a été trouvé chez des rats traités par un chélate de Gd macrocyclique.L’hypothèse mécanistique établie consiste en l’accès précoce des chélates de Gd au liquide céphalo-rachidien (LCR), puis leur diffusion passive dans le parenchyme proche des ventricules cérébraux, à travers l’épendyme. Arrivés dans des zones riches en métaux endogènes et/ou en phosphore, leschélates de Gd les moins stables thermodynamiquement se dissocieraient, le Gd se liant à des macromolécules endogènes, ou précipitant. La circulation du LCR le long des artérioles pénétrantes piègerait également du Gd au niveau périvasculaire. Les chélates de Gd intacts seraient éliminés par le système glymphatique périvasculaire ou « drainage périartériel intrapariétal ». On retrouve aussi du Gd probablement dissocié à ce niveau.Hormis une hypoactivité, non spécifique, les études neurocomportementales, histopathologiques et neurochimiques menées chez le Rat n’ont pas permis de mettre en évidence une toxicité avérée, même à des doses élevées. / Gd chelates are widely used as contrast agents in magnetic resonance imaging. In 2015, the finding of T1 hyperintensities in brain structures was associated with the prior administrations of these agents in patients. This observation raised the question of the long-term tolerance of these molecules. The Gd³⁺ ionic radius is very close to that of Ca²⁺, and therefore this lanthanide interferes with numerous Ca²⁺-dependent biological processes. Its chelation by a ligand considerably improves its tolerance. Gd chelates are categorized into 2 classes: macrocylic and linear agents, differing in their thermodynamic stabilities, and therefore in their ability to dissociate. It is classically admitted that Gd chelates do not cross the healthy blood-brain-barrier. The observation of these hyperintensities, in the dentate nucleus of the cerebellum, the globus pallidus, and sometimes other structures, questioned this assumption.This thesis aimed to study the mechanism of Gd accumulation in the central nervous system: access pathways, tissue and subcellular location, Gd speciation). Potential neuro-toxicological effects associated with long term Gd presence in the brain were also researched.Using a rat model, we evidenced that the lower the thermodynamic stability of Gd chelates, the greater the cerebral Gd concertation was, thus confirming clinical observations. T1 hyperintensities exclusively appeared following administrations of linear Gd chelates. We also established that moderate renal failure potentiates Gd brain uptake in the case of linear Gd chelate. We also observed that brain structures accumulate even more Gd that their endogenous Fe concentration is high. Administration of linear Gd chelates resulted in an increased zincuria. Gadolinium vs. Zn transmetalation may be responsible for this effect.The combination of X fluorescence, transmission electronic microscopy, and NanoSIMS, showed Gd deposits at various scales and in various forms. It allowed us to document Gd pathways, and the role of endogenous metals and phosphorus in this phenomenon. X fluorescence analysis depicted, in rat deep cerebellar nuclei, that the majority of Gd was accumulated in the form of elongated and ramified structures, believed to be blood vessels where Gd would be retained in the perivascular area. By means of electron microscopy in rats, Gd insoluble deposits were observed in basal lamina of vessels, in cerebellar interstitium, and in the perivascular space. These Gd deposits, of spiny aspect, were rich in phosphorus, thus suggesting the presence of GdPO₄. Co-presence of Gd and phosphorous was also identified into glial cells, accumulated in intracellular lipofuscine pigments. No Gd deposits were found in rats treated with a macrocyclic Gd chelate.The established mechanistic hypothesis consists in the early access of Gd chelates to cerebrospinal fluid, followed by their passive diffusion into the parenchyma close to cerebral ventricles, through the ependyma. Encountering areas rich in endogenous metals and/or phosphorus, the less thermodynamically stable Gd chelates would dissociate, and Gd would bind endogenous macromolecules, or precipitate. Cerebrospinal fluid circulation along penetrating arterioles would also trap Gd at the perivascular level. Intact Gd chelates would be eliminated through perivascular glymphatic pathway, or “intramural periarterial drainage”, where probably dissociated Gd is also found.Except a non-specific hypoactivity, neurobehavioural, histopathological and neurochemical studies performed in rats did not demonstrate any obvious neurotoxicity, even at high doses.

L’insuffisance placentaire est une pathologie grave avec un diagnostic souvent trop tardif empêchant la mise en place de thérapeutiques efficaces. Le but de ce travail de Thèse est de développer chez la rate gestante et de transposer à l’Homme des outils d’IRM fonctionnelle (IRMf) placentaire qui permettrait une quantification de la perfusion placentaire en pratique clinique.Matériels et méthodes : Trois études en IRMf font partie de cette Thèse.Les deux premières ont été réalisées sur un modèle murin. Une séquence dynamique avec injection d’un agent de contraste (DCE) a été développée avec une particule de fer de type SPIO dans un modèle chirurgical d’hypoperfusion placentaire chronique, avec mesure de la perfusion placentaire f en ml/min/100ml et de la fraction volumique (Vb) en %. Une autre technique d’IRMf a été développée avec l’Arterial Spin Labeling (ASL) permettant d’estimer la perfusion placentaire en ml/min/100g sans injection de produit de contraste exogène. La dernière étude était une recherche translationnelle. Elle a consisté au développement de séquences de DCE avec injection de chélate de gadolinium, pour obtenir la perfusion f en ml/min/100ml et la fraction volumique en %. Nous avons également étudié, au décours de cette étude, la pharmacocinétique materno-fœtale du chélate de gadolinium.Résultats : Chez l’animal en DCE avec SPIO, notre étude nous a permis de montrer qu'il était possible d'utiliser l’effet T1 des SPIO pour caractériser la microcirculation placentaire par f=159,4 ml/min/100ml (+/- 54,6) et Vb =39,2% (+/- 11,9) pour 31 placentas « normaux ». En cas de RCIU, f diminue significativement pour les 23 placentas étudiés (f= 108,1 ml/min/100ml +/- 41, p=0,004), alors que la fraction volumique placentaire n'est pas modifiée (Vb=42,8% +/- 16,7, p=0,24). L’ASL nous a permis d’estimer la perfusion placentaire pour 47 placentas en condition physiologique, avec une perfusion estimée à 146,8 ml/min/100g (+/- 70,1).Chez l’Homme, 14 placentas ont été étudiés avec une perfusion placentaire globale estimée à 183 ml/min/100ml (+/-144) et nous avons également mis en évidence deux types de cinétique de rehaussement placentaire (précoce et intense et plus tardif et moins intense). La pharmacocinétique nous a permis d'étudier quantitativement le passage du chélate de gadolinium chez le fœtus. Ce passage est faible: par rapport à la concentration initiale du Dotarem®, la concentration sanguine fœtale correspond à 18,1x10-6 %, la concentration dans le liquide amniotique à 242,8 x10-6 % et 0,3 % de la dose initiale de Dotarem® est présente dans le placenta environ 70 heures après l’injection.Conclusion : Ce travail illustre la variété des techniques d'IRM fonctionnelle disponibles pour l'étude du placenta. La perfusion placentaire peut être quantifiée en DCE avec un agent particulaire à base de fer (SPIO) ou sans injection de produit de contraste en ASL chez le rat. L’étude de la perfusion placentaire chez l'Homme est possible en DCE avec les chélates de gadolinium.Mots clés : IRM, DCE, chélates de Gadolinium, ASL, perfusion placentaire, grossesse, placenta, retard de croissance intra-utérin. / Placental insufficiency is a serious medical condition with a diagnosis made usually too late to prevent introduction of effective therapies. The aim of this thesis is to develop, in pregnant rats and translate to humans, functional MRI (fMRI) tools allowing quantification of placental perfusion in clinical practice.Materials and Methods: Three studies using fMRI are part of this thesis. The first two were performed on a murine model. A dynamic sequence with injection of a contrast agent (DCE) has been developed with an iron oxide particle (SPIO) in a surgical model of chronic placental hypoperfusion with placental perfusion measurement (f) in ml / min / 100 ml and placental fractionnal volume (Vb) in %. Another technique of fMRI was developed with Arterial Spin Labeling (ASL) to estimate placental perfusion in ml / min / 100g without injection of contrast media.The latest study was a translational research. It consisted in the development of a dynamic sequence with injection of gadolinium chelate, in order to obtain perfusion (f) in ml / min / 100 ml and placental fractionnal volume (Vb) in %. We also studied maternal and fetal pharmacokinetics of gadolinium chelate.Results: In animals with SPIO DCE, our study allowed us to show that it is possible to use the T1 effect of SPIO to characterize the placental microcirculation by f = 159.4 ml / min / 100ml (+ / - 54.6) and Vb = 39.2% (11.9 +/-) for 31 « normal » placentas. In case of IUGR, f decreases significantly for the 23 examined placentas (f = 108.1 ml / min / 100ml +/- 41, p = 0.004), whereas the volume fraction placenta is not modified (Vb = 42 +/- 16.7 8 %, p = 0.24). ASL has allowed us to estimate placental perfusion for 47 placentas under physiological conditions, with an estimated perfusion of 146.8 ml / min / 100 g (70.1 +/-).In humans, 14 placentas were studied with an estimated perfusion of 183 ml / min / 100ml (+/- 144) and we also identified two types of placental kinetic enhancement (early and intense and later and less intense). Pharmacokinetics have allowed us to study quantitatively the transfer of gadolinium chelate in the fetus. This transfer is low compared to the initial concentration of Dotarem® : fetal blood concentration is 18.1x10-6%, concentration in amniotic fluid is 242.8 x10-6 % and 0.3% of the Dotarem® initial dose is present in the placenta approximately 70 hours after injection.Conclusion: This study illustrates the variety of functional MRI techniques available for placental study. Placental perfusion can be quantified by DCE with an iron oxide particle (SPIO) or without injection of contrast in ASL, in a rat model. The study of placental perfusion in humans is also possible in DCE with gadolinium chelates.