L’étude du retentissement d’un xénobiotique en général ou d’un médicament en particulier sur la gestation humaine est difficile à appréhender. Elle doit prendre en compte des considérations éthiques, indispensables lors de toute recherche chez la femme enceinte, mais aussi pour le cas de l’induction de la parturition, de la complexité des mécanismes physiologiques impliqués. S’il existe un relatif consensus expérimental à partir de modèles animaux pour évaluer leur retentissement sur la fertilité et l’embryogenèse, il n’y a pas à ce jour d’attitude pour évaluer un risque induit d’un accouchement prématuré. Hors la naissance prématurée est la première cause de mortalité du nouveau-né et concerne quinze millions de naissances par an au niveau mondial. Les étiologies sont multiples : infectieuses dont VIH,grossesses multiples, addictions. La littérature récente fait part aussi de cette problématique pour certains médicaments indispensables comme les inhibiteurs de protéase chez les femmes enceintes infectées par le VIH. Nous avons réalisé trois études spécifiquement chez la femme enceinte : modulation du passage placentaire des inhibiteurs de protéase du VIH, modulation des hormones stéroïdiennes placentaires et materno-foetales par la mifépristone, variation des protéines sériques maternelles dans les jours précédents la parturition. C’est à l’issue de ces travaux que nous émettons plusieurs hypothèses sur l’incidence d’un médicament lors de la parturition humaine et les moyens envisagés pour l’étudier de manière la moins invasive possible. / Effects of a xenobiotic or drug on human gestation are difficult to approach. This is due tonecessary ethical considerations with regards to research on pregnant women as well as thecomplexity of physiological processes involved in the case of induced parturition. While thereis a relative experimental consensus with animal models to assess their impact on fertility andembryogenesis, there is currently no method to assess the risk of induced preterm labor.Preterm labor is the leading cause of newborn deaths at the rate fifteen million births per yearglobally. The etiologies are multiple: infectious including HIV, multiple pregnancies,addictions. Recent publications also discuss this issue in the context of necessary drugs suchas protease inhibitors for HIV infected pregnant women. We realised three studies specificallyin pregnant women: modulation of the placental transfer of protease inhibitors of the HIV,modulation of the feto-maternal and placental steroid hormones by mifepristone, and a studyabout variation of the maternal serum proteins in the previous days of the parturition. Also,regarding our studies and the literature, we make several hypotheses on possible interferencesbetween drugs and human parturition, disturb its signal, and methods proposed for its study ina minimally invasive manner.

L’insuffisance placentaire est une pathologie grave avec un diagnostic souvent trop tardif empêchant la mise en place de thérapeutiques efficaces. Le but de ce travail de Thèse est de développer chez la rate gestante et de transposer à l’Homme des outils d’IRM fonctionnelle (IRMf) placentaire qui permettrait une quantification de la perfusion placentaire en pratique clinique.Matériels et méthodes : Trois études en IRMf font partie de cette Thèse.Les deux premières ont été réalisées sur un modèle murin. Une séquence dynamique avec injection d’un agent de contraste (DCE) a été développée avec une particule de fer de type SPIO dans un modèle chirurgical d’hypoperfusion placentaire chronique, avec mesure de la perfusion placentaire f en ml/min/100ml et de la fraction volumique (Vb) en %. Une autre technique d’IRMf a été développée avec l’Arterial Spin Labeling (ASL) permettant d’estimer la perfusion placentaire en ml/min/100g sans injection de produit de contraste exogène. La dernière étude était une recherche translationnelle. Elle a consisté au développement de séquences de DCE avec injection de chélate de gadolinium, pour obtenir la perfusion f en ml/min/100ml et la fraction volumique en %. Nous avons également étudié, au décours de cette étude, la pharmacocinétique materno-fœtale du chélate de gadolinium.Résultats : Chez l’animal en DCE avec SPIO, notre étude nous a permis de montrer qu'il était possible d'utiliser l’effet T1 des SPIO pour caractériser la microcirculation placentaire par f=159,4 ml/min/100ml (+/- 54,6) et Vb =39,2% (+/- 11,9) pour 31 placentas « normaux ». En cas de RCIU, f diminue significativement pour les 23 placentas étudiés (f= 108,1 ml/min/100ml +/- 41, p=0,004), alors que la fraction volumique placentaire n'est pas modifiée (Vb=42,8% +/- 16,7, p=0,24). L’ASL nous a permis d’estimer la perfusion placentaire pour 47 placentas en condition physiologique, avec une perfusion estimée à 146,8 ml/min/100g (+/- 70,1).Chez l’Homme, 14 placentas ont été étudiés avec une perfusion placentaire globale estimée à 183 ml/min/100ml (+/-144) et nous avons également mis en évidence deux types de cinétique de rehaussement placentaire (précoce et intense et plus tardif et moins intense). La pharmacocinétique nous a permis d'étudier quantitativement le passage du chélate de gadolinium chez le fœtus. Ce passage est faible: par rapport à la concentration initiale du Dotarem®, la concentration sanguine fœtale correspond à 18,1x10-6 %, la concentration dans le liquide amniotique à 242,8 x10-6 % et 0,3 % de la dose initiale de Dotarem® est présente dans le placenta environ 70 heures après l’injection.Conclusion : Ce travail illustre la variété des techniques d'IRM fonctionnelle disponibles pour l'étude du placenta. La perfusion placentaire peut être quantifiée en DCE avec un agent particulaire à base de fer (SPIO) ou sans injection de produit de contraste en ASL chez le rat. L’étude de la perfusion placentaire chez l'Homme est possible en DCE avec les chélates de gadolinium.Mots clés : IRM, DCE, chélates de Gadolinium, ASL, perfusion placentaire, grossesse, placenta, retard de croissance intra-utérin. / Placental insufficiency is a serious medical condition with a diagnosis made usually too late to prevent introduction of effective therapies. The aim of this thesis is to develop, in pregnant rats and translate to humans, functional MRI (fMRI) tools allowing quantification of placental perfusion in clinical practice.Materials and Methods: Three studies using fMRI are part of this thesis. The first two were performed on a murine model. A dynamic sequence with injection of a contrast agent (DCE) has been developed with an iron oxide particle (SPIO) in a surgical model of chronic placental hypoperfusion with placental perfusion measurement (f) in ml / min / 100 ml and placental fractionnal volume (Vb) in %. Another technique of fMRI was developed with Arterial Spin Labeling (ASL) to estimate placental perfusion in ml / min / 100g without injection of contrast media.The latest study was a translational research. It consisted in the development of a dynamic sequence with injection of gadolinium chelate, in order to obtain perfusion (f) in ml / min / 100 ml and placental fractionnal volume (Vb) in %. We also studied maternal and fetal pharmacokinetics of gadolinium chelate.Results: In animals with SPIO DCE, our study allowed us to show that it is possible to use the T1 effect of SPIO to characterize the placental microcirculation by f = 159.4 ml / min / 100ml (+ / - 54.6) and Vb = 39.2% (11.9 +/-) for 31 « normal » placentas. In case of IUGR, f decreases significantly for the 23 examined placentas (f = 108.1 ml / min / 100ml +/- 41, p = 0.004), whereas the volume fraction placenta is not modified (Vb = 42 +/- 16.7 8 %, p = 0.24). ASL has allowed us to estimate placental perfusion for 47 placentas under physiological conditions, with an estimated perfusion of 146.8 ml / min / 100 g (70.1 +/-).In humans, 14 placentas were studied with an estimated perfusion of 183 ml / min / 100ml (+/- 144) and we also identified two types of placental kinetic enhancement (early and intense and later and less intense). Pharmacokinetics have allowed us to study quantitatively the transfer of gadolinium chelate in the fetus. This transfer is low compared to the initial concentration of Dotarem® : fetal blood concentration is 18.1x10-6%, concentration in amniotic fluid is 242.8 x10-6 % and 0.3% of the Dotarem® initial dose is present in the placenta approximately 70 hours after injection.Conclusion: This study illustrates the variety of functional MRI techniques available for placental study. Placental perfusion can be quantified by DCE with an iron oxide particle (SPIO) or without injection of contrast in ASL, in a rat model. The study of placental perfusion in humans is also possible in DCE with gadolinium chelates.

La distinction entre les fœtus constitutionnellement petits de ceux qui présentent une réelle restriction de croissance liée à une insuffisance placentaire n’est pas aisée avec les mesures échographiques utilisées en pratique courante. Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) est responsable d’une part importante de la prématurité induite, et d’une augmentation du risque de mortalité et de morbidité néonatales. C’est pourquoi, l’amélioration de la connaissance de la vascularisation placentaire est indispensable pour mieux identifier et prendre en charge les situations d’hypoxie chroniques foetales associées à l’insuffisance placentaire.Pour quantifier la vascularisation les modalités d’imagerie de perfusion disponibles sont l’échographie et l’IRM. Les études évaluant la quantification de la perfusion placentaire par échographie de contraste sont peu nombreuses. Les avantages et les limites de cet examen ont été évalués sur un modèle murin de RCIU par ligature vasculaire. Ainsi, l’échographie de contraste permettait de quantifier une baisse de la perfusion placentaire sur un modèle de RCIU sans que l’on puisse observer de passage d’agents de contraste ultrasonores au travers la barrière placentaire. Les résultats obtenus ont été comparés aux données obtenues par l’IRM de perfusion. Les paramètres quantitatifs obtenus à partir des courbes de cinétiques du contraste pour chacune des deux modalités d’imagerie étaient comparables sur un modèle identique de RCIU murin. Enfin, une méthode d’étude de l’oxygénation placentaire par imagerie photoacoustique a été évaluée. Cette modalité d’imagerie non invasive permettait d’obtenir en temps réel l’oxygénation placentaire, avec cependant une profondeur limitée d’exploration. Le placenta semblait se comporter comme une réserve en oxygène au cours de l’étude d’une séquence hypoxie – hyperoxygénation maternelle avec une désaturation moins importante que celle observée dans les autres tissus maternels. / To identify fetuses small for their gestational-age who have reached their appropriate growth potential from growth-restricted fetuses due to placental insufficiency is uneasy. Intra Uterine Growth Restriction (IUGR) increases the risk for indicated preterm delivery, neonatal mortality and morbidity. Therefore, improving the knowledge of the placental perfusion is essential to better identify and manage fetal chronic oxygen deprivation associated with placental insufficiency.Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS) and MRI are two imaging modalities available to quantify placental perfusion. However, few studies focus on the quantification of placental perfusion with CEUS. First, the advantages and limitations of CEUS were presented in an IUGR rat model by uterine ligation. The placental perfusion observed by CEUS was significantly decreased in the ligated horn. No contrast enhancement was observed in the umbilical vein or the fetus. Then, we compared the CEUS parameters to results obtained by MRI perfusion. Perfusion parameters were obtained from the signal intensity decay curve for the two imaging modalities. Results of such perfusion parameters were comparable in the same IUGR rat model. Finally, we evaluated the response of the placenta to oxygenation by photoacoustic imaging. PA imaging is a real-time, non-invasive method to evaluate placental oxygenation without contrast agents. Our results suggesting that placenta is less affected than maternal tissue by the decline in maternal oxygenation. The placenta may play an important role in protecting the feus against hypoxia.