Estudos que comprovem a superioridade de um fármaco em relação a outros já existentes no mercado são de grande interesse na prática clínica. Através deles a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) concede registro a novos produtos, que podem curar mais rápido ou aumentar a probabilidade de cura dos pacientes, em comparação ao tratamento padrão. É de suma importância que os testes de hipóteses controlem a probabilidade do erro tipo I, ou seja, controlem a probabilidade de que um tratamento não superior seja aprovado para uso; e também atinja o poder de teste regulamentado com o menor número de indivíduos possível. Os testes de hipóteses existentes para esta finalidade ou desconsideram o tempo até que o evento de interesse ocorra (reação alérgica, efeito positivo, etc) ou são baseados no modelo de riscos proporcionais. No entanto, na prática, a hipótese de riscos proporcionais pode nem sempre ser satisfeita, como é o caso de ensaios cujos riscos dos diferentes grupos em estudo se igualam com o passar do tempo. Nesta situação, o modelo de chances proporcionais é mais adequado para o ajuste dos dados. Neste trabalho desenvolvemos e investigamos dois testes de hipóteses para ensaios clínicos de superioridade, baseados na comparação de curvas de sobrevivência sob a suposição de que os dados seguem o modelo de chances de sobrevivências proporcionais, um sem a incorporação da fração de cura e outro com esta incorporação. Vários estudos de simulação são conduzidos para analisar a capacidade de controle da probabilidade do erro tipo I e do valor do poder dos testes quando os dados satisfazem ou não a suposição do teste para diversos tamanhos amostrais e dois métodos de estimação das quantidades de interesse. Concluímos que a probabilidade do erro tipo I é subestimada quando os dados não satisfazem a suposição do teste e é controlada quando satisfazem, como esperado. De forma geral, concluímos que é imprescindível satisfazer as suposições dos testes de superioridade. / Studies that prove the superiority of a drug in relation to others already existing in the market are of great interest in clinical practice. Based on them the Brazilian National Agency of Sanitary Surveillance (ANVISA) grants superiority drugs registers which can cure faster or increase the probability of cure of patients, compared to standard treatment. It is of the utmost importance that hypothesis tests control the probability of type I error, that is, they control the probability that a non-superior treatment is approved for use; and also achieve the test power regulated with as few individuals as possible. Tests of hypotheses existing for this purpose or disregard the time until the event of interest occurrence (allergic reaction, positive effect, etc.) or are based on the proportional hazards model. However, in practice, the hypothesis of proportional hazards may not always be satisfied, as is the case of trials whose risks of the different study groups become equal over time. In this situation, the proportional odds survival model is more adequate for the adjustment of the data. In this work we developed and investigated two hypothesis tests for clinical trials of superiority, based on the comparison of survival curves under the assumption that the data follow the proportional survival odds model, one without the incorporation of cure fraction and another considering cure fraction. Several simulation studies are conducted to analyze the ability to control the probability of type I error and the value of the power of the tests when the data satisfy or not the assumption of the test for different sample sizes and two estimation methods of the quantities of interest. We conclude that the probability of type I error is underestimated when the data do not satisfy the assumption of the test and it is controlled when they satisfy, as expected. In general, we conclude that it is indispensable to satisfy the assumptions of superiority tests.

Estudos que comprovem a superioridade de um fármaco em relação a outros já existentes no mercado são de grande interesse na prática clínica. Através deles a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) concede registro a novos produtos, que podem curar mais rápido ou aumentar a probabilidade de cura dos pacientes, em comparação ao tratamento padrão. É de suma importância que os testes de hipóteses controlem a probabilidade do erro tipo I, ou seja, controlem a probabilidade de que um tratamento não superior seja aprovado para uso; e também atinja o poder de teste regulamentado com o menor número de indivíduos possível. Os testes de hipóteses existentes para esta finalidade ou desconsideram o tempo até que o evento de interesse ocorra (reação alérgica, efeito positivo, etc) ou são baseados no modelo de riscos proporcionais. No entanto, na prática, a hipótese de riscos proporcionais pode nem sempre ser satisfeita, como é o caso de ensaios cujos riscos dos diferentes grupos em estudo se igualam com o passar do tempo. Nesta situação, o modelo de chances proporcionais é mais adequado para o ajuste dos dados. Neste trabalho desenvolvemos e investigamos dois testes de hipóteses para ensaios clínicos de superioridade, baseados na comparação de curvas de sobrevivência sob a suposição de que os dados seguem o modelo de chances de sobrevivências proporcionais, um sem a incorporação da fração de cura e outro com esta incorporação. Vários estudos de simulação são conduzidos para analisar a capacidade de controle da probabilidade do erro tipo I e do valor do poder dos testes quando os dados satisfazem ou não a suposição do teste para diversos tamanhos amostrais e dois métodos de estimação das quantidades de interesse. Concluímos que a probabilidade do erro tipo I é subestimada quando os dados não satisfazem a suposição do teste e é controlada quando satisfazem, como esperado. De forma geral, concluímos que é imprescindível satisfazer as suposições dos testes de superioridade. / Studies that prove the superiority of a drug in relation to others already existing in the market are of great interest in clinical practice. Based on them the Brazilian National Agency of Sanitary Surveillance (ANVISA) grants superiority drugs registers which can cure faster or increase the probability of cure of patients, compared to standard treatment. It is of the utmost importance that hypothesis tests control the probability of type I error, that is, they control the probability that a non-superior treatment is approved for use; and also achieve the test power regulated with as few individuals as possible. Tests of hypotheses existing for this purpose or disregard the time until the event of interest occurrence (allergic reaction, positive effect, etc.) or are based on the proportional hazards model. However, in practice, the hypothesis of proportional hazards may not always be satisfied, as is the case of trials whose risks of the different study groups become equal over time. In this situation, the proportional odds survival model is more adequate for the adjustment of the data. In this work we developed and investigated two hypothesis tests for clinical trials of superiority, based on the comparison of survival curves under the assumption that the data follow the proportional survival odds model, one without the incorporation of cure fraction and another considering cure fraction. Several simulation studies are conducted to analyze the ability to control the probability of type I error and the value of the power of the tests when the data satisfy or not the assumption of the test for different sample sizes and two estimation methods of the quantities of interest. We conclude that the probability of type I error is underestimated when the data do not satisfy the assumption of the test and it is controlled when they satisfy, as expected. In general, we conclude that it is indispensable to satisfy the assumptions of superiority tests.

Made available in DSpace on 2015-03-26T13:32:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 764829 bytes, checksum: 8dbd03463c4800428f75900ca1340eb0 (MD5) Previous issue date: 2012-07-23 / The use of logistic regression modeling as a tool for modeling statistical probability of an event as a function of one or more independents variables, has grown among researchers in several areas, including Phytopathology. At about the dichotomous logistic regression in which the dependent variable is the type binary or dummy, is the extensive number of studies in the literature that discuss the modeling assumptions and the interpretation of the analyzes, as well as alternatives for implementation in statistical packages. However, when the variable response requires the use three or more categories, the number of publications is scarce. This is not only due to the scarcity of relevant publications on the subject, but also the inherent difficulty of coverage on the subject. In this paper we address the applicability of the model polytomous ordinal logistic regression, as well as differences between the proportional odds models, nonproportional and partial proportional odds. For this, we analyzed data from an experiment in which we evaluated the potential antagonistic fungus Clonostachys rosea in biocontrol of the disease called "gray mold", caused by Botrytis cinerea in strawberry and tomato. The partial proportional odds models and nonproportional were adjusted and compared, since the proportionality test score accused rejection of the proportional odds assumption. The estimates of the model coefficients as well as the odds ratios were interpreted in practical terms for Phytopathology. The polytomous ordinal logistic regression is introduced as an important statistical tool for predicting values, showing the potential of C. rosea in becoming a commercial product to be developed and used in the biological control of the disease, because the application of C. rosea was as or more effective than the use of fungicides in the control of gray mold. / O uso da regressão logística como uma ferramenta estatística para modelar a probabilidade de um evento em função de uma ou mais variáveis explicativas, tem crescido entre pesquisadores em várias áreas, inclusive na Fitopatologia. À respeito da regressão logística dicotômica, na qual a variável resposta é do tipo binária ou dummy, é extenso o número de trabalhos na literatura que abordam a modelagem, as pressuposições e a interpretação das análises, bem como alternativas de implementação em pacotes estatísticos. No entanto, quando a variável resposta requer que se utilize três ou mais categorias, o número de publicações é escasso. Isso devido não somente à escassez de publicações relevantes sobre o assunto, mas também à inerente dificuldade de abrangência sobre o tema. No presente trabalho aborda-se a aplicabilidade do modelo de regressão logística politômica ordinal, bem como as diferenças entre os modelos de chances proporcionais, chances proporcionais parciais e chances não proporcionais. Para isso, foram analisados dados de um experimento em que se avaliou o potencial do fungo antagonista Clonostachys rosea no biocontrole da doença denominada mofo cinzento , causada por Botrytis cinerea em morangueiro e tomateiro. Os modelos de chances proporcionais parciais e não proporcionais foram ajustados e comparados, uma vez que o teste score de proporcionalidade acusou rejeição da pressuposição de chances proporcionais. As estimativas dos coeficientes dos modelos bem como das razões de chances foram interpretadas em termos práticos para a Fitopatologia. A regressão logística politômica ordinal se apresentou como uma importante ferramenta estatística para predição de valores, mostrando o potencial do C. rosea em se tornar um produto comercial a ser desenvolvido e usado no controle biológico da doença, pois a aplicação de C. rosea foi tão ou mais eficiente do que a utilização de fungicidas no controle do mofo cinzento.