L’objectif d’un traitement antirétroviral (ARV) est d’obtenir une charge virale VIH plasmatiqueindétectable afin de réduire la morbi-mortalité associée au VIH.La résistance du virus aux ARV est un facteur de risque d’échec virologique (EV). Les testsgénotypiques de résistance par séquençage classique (méthode de Sanger) ne permettent pas dedétecter les virus porteurs de mutations de résistance (MR) présents à taux minoritairereprésentant moins de 20% de la population virale plasmatique. Dans notre étude (cohorteANRS CO3), l’utilisation de l’ultra-deep sequencing (UDS) a permis de détecter 1.4 fois plusde MR avant traitement et 1.3 fois plus à l’EV en comparaison à la technique de séquençageclassique, confirmant la haute sensibilité de l’UDS pour la détection des MR. Les MRminoritaires détectées uniquement par UDS augmentaient la résistance génotypique du virus autraitement ARV chez 4% des patients à l’initiation du traitement et 21% des patients à l’EV.Les conséquences des épisodes de charges virales de faible niveau persistantes (CVF) entre 50et 200 copies/ml (CVF50-200) ne sont pas clairement établies du fait de l’insuffisance dedonnées dans la littérature. Dans nos études de cohortes (cohortes ANRS CO3 et ART-CC), 4-9% des patients ont présenté au moins un épisode de CVF50-200. La survenue d’une CVF50-200 était associée à un risque plus de 2 fois plus élevé d’EV>200 copies/ml, quels que soient ladurée de la CVF, l’historique de traitement ou le traitement ARV lors de la CVF50-200(régimes comportant des INNTI ou des IP/r). La survenue d’une CVF n’était pas associée à lasurvenue d’un évènement classant SIDA ni au décès, avec toutefois un suivi médian de 3 ans. / The goal of antiretroviral therapy (ART) is to reach undetectable plasma HIV viral load in orderto reduce HIV-related morbidity and mortality.The presence of ART-resistant virus can compromise the efficiency of these treatments,resulting in virological failure (VF). Standard genotyping by Sanger sequencing (SS) usedcurrently in clinical practice cannot detect low-frequency viral variants harbouring drugresistance associated mutations (DRM) representing less than 20% of the viral population. Inour study, the use of ultra-deep sequencing (UDS) allowed us to detect 1.4-fold more DRMsbefore ART and 1.3-fold more DRMs at VF compared to SS, confirming the high sensitivity ofUDS for the detection of DRMs. The low-frequency DMRs detected only by UDS modified thegenotypic resistance of the virus to the prescribed treatment for 4% of the patients before ARTinitiation and for 21% of the patients at VF.The impact of persistent low-level viremia (LLV) between 50 and 200 copies/ml (LLV50-200)remains uncertain due to the lack of controlled comparison data. In our cohort studies (ANRSCO3 and ART-CC cohorts), 4-9% of HIV-infected patients experienced at least one episode ofLLV50-200. LLV50-200 was strongly associated with a twice higher risk of VF>200copies/ml,independently of the duration of LLV, the history of treatment or the type of ART regimen atLLV (NNRTI or PI-based regimens). LLV was not associated with AIDS event or death witha median follow-up of only 3 years.

L’accouchement prématuré a été récemment associé à la persistance du virus du papillome humain de type 16 (VPH-16) en grossesse. Il demeure toutefois difficile de savoir si cette association est causale et d’en expliquer les mécanismes biologiques potentiels. Afin de mieux caractériser cette association, nous avons étudié l'association entre la charge virale du VPH-16 en grossesse et l’accouchement prématuré. Les données de 48 femmes enceintes qui étaient positives pour le VPH-16 dans la cohorte HERITAGE ont été analysées avec un modèle de régression logistique, où la confusion a été ajustée avec scores de propension et pondération par l’inverse de probabilité de traitement. La charge virale du VPH, mesurée avec test PCR en nombre de copies/cellule au 1er et 3ième trimestre de grossesse, a été analysée en continue et dichotomisée à l’aide de différents seuils (0,5, 1,0 et 2,0). La charge virale (en continue) au 1er trimestre de grossesse a été associée à l’accouchement prématuré avec un OR ajusté (aOR) de 1,13 [IC 95% 1,03-1,25]. Le aOR pour la charge virale catégorisée avec seuil de 1,0 copie/cellule au 1er trimestre était de 15,03 [IC 95 % 1,75- 129,26]. Les analyses avec des seuils différents et au 3ième trimestre de grossesse ont données des résultats similaires quoique les ORs n’étaient pas toujours statistiquement significatifs. Nos résultats suggèrent une forte association entre la charge virale du VPH-16 et l’accouchement prématuré. Cette étude contribue à une meilleure compréhension des mécanismes tout en supportant la causalité. / Preterm birth has recently been associated with the persistence of human papillomavirus 16 (HPV-16) during pregnancy. However, it remains difficult to determine whether this association is causal and to explain its potential biological mechanisms. To better characterize this association, we investigated the association between HPV-16 viral load during pregnancy and preterm birth. Data from 48 pregnant women positive with HPV-16 infection from the HERITAGE cohort were analyzed using a logistic regression model, where confounders were adjusted with propensity scores and inverse probability treatment weighting. HPV viral load, measured with a PCR test as copy numbers/cell during the 1st and 3rd trimester of pregnancy was analyzed continuously, and categorized using different cutoffs (0.5, 1.0 and 2.0). Continuous viral load at 1st trimester of pregnancy was associated with preterm birth with an adjusted OR (aOR) of 1.13 [95% CI: 1.03-1.25]. The aOR viral load categorized with cutoff 1 copy/cell at 1st trimester was 15.03 [1.75-129.26]. Analyses with different cutoffs in 3rd trimester of pregnancy gave similar results although the ORs were not always statistically significant. Our results suggest a strong association between HPV-16 viral load and preterm birth. This study contributes to a better understanding of the mechanisms and provides an additional argument on causality.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.