La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative. Elle représente entre 60-80 % des cas de démence et touche autour de 47 millions de personnes à travers le monde. Deux types de lésions morphologiques de la MA ont été identifiés post mortem : les enchevêtrements neurofibrillaires intra-neuronaux de protéine Tau hyperphosphorylée et les plaques séniles. Les plaques séniles, ou plaques amyloïdes, se forment dans l'espace extracellulaire entre les fentes synaptiques et empêchent les connexions neuronales. Le composant principal de ces plaques est le peptide Amyloïde-ß (Aß) agrégé. Une hypothèse concernant cette maladie propose une mauvaise régulation des ions métalliques, telles que Zn et Cu, et une accumulation de Aß. Cette hypothèse est appelée hypothèse de la cascade amyloïde. Dans cette hypothèse le peptide Aß monomérique, présent aussi dans les cerveaux sains, agrège d'abord en formes oligomériques, puis en fibres, qui vont ensuite constituer les plaques amyloïdes. Il est proposé que le zinc stabilise davantage les fibres et le cuivre les formes oligomériques. Ces formes présentent une grande toxicité liée à la production d'Espèces Réactives de l'Oxygène (ERO), en présence d'un réducteur tel que l'ascorbate. Ces espèces oxydantes sont délétères pour les molécules environnantes. Pour mieux comprendre comment les ions Zn(II) et Cu(II) vont moduler ou induire l'agrégation, leur impact est étudié en comparaison avec le peptide Amyloïde-ß murin (mAß). En effet, les rats et les souris partagent ce peptide et ne développent pas la MA. Le mAß diffère du Aß humain (hAß) par seulement 3 acides aminés sur les 40-42 acides aminés qui constituent la séquence hAß. Pour cette raison, une étude de l'impact de la différence de coordination des ions Zn(II) et Cu(II) au sein des deux peptides sur l'agrégation et la morphologie des agrégats est ici menée. Ceci a pour objectif d'aider une meilleure compréhension de la cascade amyloïde. La deuxième partie de cette thèse se focalise sur la production d'ERO. Jusqu'à récemment, les études étaient focalisées sur les peptides Aß1-n (n=16/28/40/42). Celui ici, en présence des ions cuivre, de dioxygène et d'ascorbate va produire des ERO. Cependant, il est démontré qu'une forte quantité de formes tronquées en position N-terminale du Aß (en particulier Aß4-n et Aß11-n) se trouvent dans les cerveaux post mortem des malades d'Alzheimer. Ces deux peptides présentent un site de coordination pour le Cu(II) de type ATCUN, qui peut donc coordonner fortement les ions Cu(II). Il est donc intéressant d'étudier leur capacité à produire des ERO et/ou capacité à en arrêter la production. Enfin, l'impact du Zn(II) sur la production d'ERO par les complexes AßCu a été évalué, car la concentration en Zn dans les fentes synaptiques est environ 100 fois plus grande que celle en Cu. / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease and it represents the 60-80 % of the dementia cases. It touched around 47 million people worldwide. Two hallmarks of AD were identified in post mortem brain: the intracellular neurofibrillary tangles of hyperphosphorylated Tau protein and the amyloid (or senile) plaques. The amyloid plaques are formed in the extracellular space in the synaptic cleft. These aggregates would prevent the neuronal connections. The major component of the senile plaques is the aggregated Amyloid-ß (Aß) peptide. An hypothesis concerning this disease proposed a metal ions dyshomeostasis and an accumulation of Aß. This hypothesis is called amyloid cascade hypothesis. According to this hypothesis, the monomeric Aß peptide, present also in the healthy brains, aggregates into dimer, trimer... and more generally into oligomers; and then into fibers, which constitute the amyloid plaques. It is considered that zinc ions stabilize the fibers and copper ions the oligomeric forms. These forms present a high toxicity linked to the production of Reactive Oxygen Species (ROS), in the presence of dioxygen and a reducing agent such as ascorbate. These oxidants species are toxic for the surrounding molecules. To better understand how Zn(II) and Cu(II), modulate and/or induce the aggregation of the Aß peptide, their impact was studied and compared to the murine amyloid-ß (mAß) peptide. Indeed, rats and mice share this peptide and do not develop AD. mAß peptide differs from the human (hAß) peptide at 3 only positions on the 40-42 amino acids which constitute the hAß sequence. For this reason, a study of the impact of the different Zn(II) and Cu(II) coordination on the aggregation and on the morphology of aggregates of both peptides was performed. This aims at helping to better describe amyloid cascade hypothesis. The second part of this thesis focuses on ROS production. Until recently, the studies were focused on the peptides Aß1-n (n=16 / 28 / 40 / 42). These peptides in presence of copper ions, O2 and ascorbate produce ROS. However, a high amount of N-truncated Aß peptides, in particular Aß4-n and Aß11-n, was found post mortem in AD brains. These two peptides have an ATCUN coordination site, which strongly coordinates the Cu(II). It is interesting to study their ability to produce or stop ROS production. Finally, the impact of the Zn(II) in the ROS production of AßCu complexes is evaluated. Indeed, the concentration of Zn in the synaptic cleft is around 100 times more than Cu.

Les métaux sont impliqués dans de nombreux processus biologiques essentiels pour le vivant. Ils interviennent au sein de métallo-enzymes sélectives et efficaces, qui catalysent des réactions chimiques dans des conditions douces. Les plus illustres sont les RiboNucléotide Réductases (RNR), essentiels à la synthèse de l'ADN, ou bien encore la Méthane MonoOxygènase (MMO) capable à partir du méthane de former le méthanol, molécule à fort potentiel énergétique. Ces métallo-enzymes fonctionnent au travers d'un site actif contenant deux fers. Récemment, un nouveau membre de cette famille a été isolé et présente un nouveau site actif hétérodinucléaire à fer et manganèse. Le potentiel chimique de ces enzymes commence juste a être caractérisé, mais les premières études suggèrent une réactivité semblable aux enzymes homodinucléaires à fer. Puisque le comportement de l'ion métallique dans les protéines n'est pas très différent de la chimie fondamentale du métal, l'étude de petits analogues synthétiques de site actif est particulièrement utile. Nous proposons la synthèse de complexes dinucléaires à Fe-Mn pour étudier la réactivité et les propriétés électroniques de ce nouveau site actif. Par une étude physicochimique approfondie et des études de réactivités, nous avons apporté une meilleure compréhension sur la réactivité de ce nouveau système enzymatique.

Nos études portent sur le complexe soluble CuII-Aβ. (i) Nous avons montré en titration isotherme calorimétrique que le peptide Aβ possède 2 sites de fixation pour le cuivre avec des constantes de dissociation espectives de 100nM et 10µM. (ii) A pH 7,4 les complexes sont hétérogènes. La RPE et la RMN proposent que la forme majoritaire fait intervenir les 3 Histidines de la séquence (en position 6, 13 et 14) et la fonction carboxylique de l'Asp1. (iii) Nous avons également montré que les complexes CuII-Aβ sont capables de produire des radicaux hydroxyles HO•. La quantité de HO• générée a par ailleurs été corrélée aux potentiels d'oxydo-réduction des complexes. (iv) L'influence des métaux sur l'agrégation (vitesse, formation d'oligomères, type d'agrégats formés) a été analysée.

Cette thèse a présenté la conception et la synthèse de plusieurs complexes de fer bioinspiré portant des groupes thiolate. Leurs propriétés structurelles, électroniques, magnétiques et leur relation ont également été étudiées en utilisant différentes méthodes spectroscopiques en combinaison avec des méthodes computationnelles.Ce manuscrit portait principalement sur leurs propriétés catalytiques ou électrocatalytiques vis-à-vis de la réduction de l'O2. Un complexe non-hème diiron (II) avec un groupe thiol unique a été synthétisé et caractérisé. Le groupe thiol peut être déprotoné par une base pour dériver un complexe de thiolate de fer (II) neutre. Les deux complexes ont montré une forte réactivité vis-à-vis de l'O2 pour donner des complexes diron (III) pontés μ-hydroxo et μ-oxo. Le complexe de fer avec thiol est un catalyseur ORR efficace avec une sélectivité de 100% pour la production de H2O2 en présence d'un agent réducteur à un électron et de protons. Lorsque la catalyse est électrochimiquement entraînée, H2O est le produit principal pendant l'électrocatalyse (~ 14-20% de H2O2). Sur la base du fait que le peroxyde d'hydrogène est généré dans les deux cas (quantitativement ou en 20% en catalyse chimique et électrochimique, respectivement), on peut proposer qu'un intermédiaire commun, le complexe fer-peroxo calculé, soit généré pendant la catalyse . Le mécanisme a été étudié expérimentalement et théoriquement, révélant que le contrôle de la sélectivité provient de l'efficacité du système donneur d'électrons (réduction du potentiel chimique ou appliqué).Un autre complexe asymétrique de diiron (II) avec une unité FeCOCp a également été synthétisé et bien caractérisé dans ses deux formes dans MeCN. Ce complexe de diiron (II) asymétrique est un électrocatalyseur actif pour la production de H2 dans un mécanisme E (ECEC) avec une étape d'activation. Les intermédiaires possibles dans le cycle catalytique ont été générés et caractérisés par différentes spectroscopies. Il convient de noter que le fragment bipyridine dans le ligand agit comme un réservoir d'électrons dans le cycle catalytique.De plus, le premier système d'interconversion thiolate / disulfure à base de fer a été présenté dans ce manuscrit, qui a enrichi la famille de l'interconversion favorisée par le métal entre le thiolate et le disulfure. Intéressant, le système à base de fer a montré non seulement l'interconversion induite par l'hailde, mais aussi les propriétés dépendantes du solvant.Enfin, les complexes mononucléaires de fer (III) -thiolate présentaient un état fondamental de spin intermédiaire intéressant. Les mesures de susceptibilité, les spectres RPE de la poudre cw X et QR et les spectres de Mössbauer en poudre à champ nul ont montré que tous les complexes présentaient une anisotropie magnétique distincte. L'approche théorique a démontré que le principal facteur responsable de l'anisotropie magnétique est le couplage spin-orbite (SOC). / This thesis presented the design and synthesis of several bioinspired iron complexes bearing thiolate groups. Their structural, electronic, magnetic properties and their relationship also have been investigated by using different spectroscopic methods in combination with computational ones.This manuscript mainly focused on their catalytic or electrocatalytic propreties towards the reduction of O2. A non-heme diiron(II) complex with an unique thiol group has been synthesized and characterized. The thiol group can be deprotonated by base to derivate a neutral iron(II) thiolate complex. Both complexes displayed highly reactivity towards O2 to yield μ-hydroxo and μ-oxo bridged diron(III) complexes. Iron complex with thiol is an efficient ORR catalyst with 100% selectivity for H2O2 production in the presence of one-electron reducing agent and protons. When the catalysis is electrochemically-driven, H2O is the main product during electrocatalysis (~14-20% of H2O2). Based on the fact that hydrogen peroxide is generated in both cases (quantitatively or in a 20% amount in chemical and electrochemical catalysis, respectively), it can be proposed that a common intermediate, i.e. the calculated iron-peroxo complex, is generated during catalysis. The mechanism has been experimentally and theoretically investigated revealing that the control of the selectivity arises from the efficiency of the electron donor system (reducing chemical or applied potential).Another asymmetric diiron(II) complex with an FeCOCp unit has also been synthesized and well characterized in its two forms in MeCN. This asymmetric diiron (II) complex is active electrocatalyst for H2 production in an E(ECEC) mechanism with an activation step. The possible intermediates in the catalytic cycle have been generated and characterized by different spectroscopies. It should be noted that the bipyridine moiety in ligand acts as electron reservoir in the catalytic cycle.In addition, the first iron-based thiolate/disulfide interconversion system has been presented in this manuscript, which enriched the family of the metal-promoted interconversion between thiolate and disulfide. Interesingly, the iron-based system not only showed hailde-induced interconversion, but also the solvent-dependent properties.Finally, mononuclear iron(III)-thiolate complexes had interesting intermediate spin ground state. Susceptibility measurements, powder cw X- and Q-band EPR spectra, and zero-field powder Mössbauer spectra showed that all complexes display distinct magnetic anisotropy. Theoretical approach demonstrated that the main factor driving the magnetic anisotropy is the spin-orbit coupling (SOC).

Les métaux sont impliqués dans de nombreux processus biologiques essentiels pour le vivant. Ils interviennent au sein de métallo-enzymes sélectives et efficaces, qui catalysent des réactions chimiques dans des conditions douces. Les plus illustres sont les RiboNucléotide Réductases (RNR), essentiels à la synthèse de l'ADN, ou bien encore la Méthane MonoOxygènase (MMO) capable à partir du méthane de former le méthanol, molécule à fort potentiel énergétique. Ces métallo-enzymes fonctionnent au travers d'un site actif contenant deux fers. Récemment, un nouveau membre de cette famille a été isolé et présente un nouveau site actif hétérodinucléaire à fer et manganèse. Le potentiel chimique de ces enzymes commence juste a être caractérisé, mais les premières études suggèrent une réactivité semblable aux enzymes homodinucléaires à fer. Puisque le comportement de l'ion métallique dans les protéines n'est pas très différent de la chimie fondamentale du métal, l'étude de petits analogues synthétiques de site actif est particulièrement utile. Nous proposons la synthèse de complexes dinucléaires à Fe-Mn pour étudier la réactivité et les propriétés électroniques de ce nouveau site actif. Par une étude physicochimique approfondie et des études de réactivités, nous avons apporté une meilleure compréhension sur la réactivité de ce nouveau système enzymatique. / Nonheme enzymes possessing a dinuclear active site are performing many essential functions such as Ribonucleotide reductase (RNR) in DNA production and Methane oxygenation (MMO) to convert gas toxic methane in combustible methanol. While most of these enzymes have been shown to possess a diiron active site, new members of this protein family were recently isolated from bacteria and found to possess instead a heterodinuclear Fe-Mn active site. The chemical potential of the heterodinuclear metal site is just starting to be evaluated, but available data suggest that it may have capabilities for similarly versatile chemistry as the extensively studied diiron-carboxylate cofactor. In recent years, the study of models based on simple dinuclear metal complexes has became an important tool for gaining insight into the biological functions of such bimetallic cores. The design of binucleating ligands capable of providing asymmetric dinuclear complexes is a subject of great interest. We propose to synthesize dinuclear Fe-Mn complexes to investigate the reactivity and the electronic properties of this new active site. By combining spectroscopic and electronical studies we have gain a better understanding on the reactivity of this new enzymatic system.