Le développement d'alternatives durables aux catalyseurs actuels est un sujet clé de la chimie verte. Parmi les différentes approches proposées, l'élaboration de métalloenzymes artificielles permet de combiner l'efficacité des enzymes avec la versatilité des catalyseurs chimiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l'élaboration de nouveaux catalyseurs hybrides bio- inorganiques, préparés par incorporation de complexes métalliques dans les fibres amyloïdes. Ces agrégats de protéines démontrent des propriétés mécaniques exceptionnelles en biologie, qui en font des candidats de choix pour une application en catalyse. Une première partie de ce travail a consisté à surexprimer les peptides β-amyloïdes dans Escherichia coli. Une nouvelle méthode de purification des peptides a ensuite été établie permettant d'obtenir des échantillons de haute qualité en seulement quelques étapes. Une série de ligands organiques a également été synthétisée, ainsi que les complexes de Cu(II), Fe(II) et Ru(II) correspondants. L'interaction entre ces complexes et les fibres amyloïdes a été évaluée à l'aide de différentes techniques (UV-Visible, fluorescence, RMN...) et étudiée par modélisation moléculaire pour donner accès à de nouvelles informations concernant les sites potentiels d'interaction. Enfin, des études de catalyse ont été menées sur les complexes de Fe(II), démontrant des conversions élevées pour la réaction d'oxydation du styrène. Des résultats préliminaires sur les systèmes hybrides montrent que cette activité est maintenue en présence de fibres, validant le concept de catalyseurs hybrides préparés à partir de fibres amyloïdes. / Developing sustainable alternatives to catalytic systems developed to date is a key point of the Green Chemistry Principles. Among the different existing approaches, the artificial metalloenzyme strategy aims at combining the efficiency of enzymes with the versatility of chemical catalysts. In this context, we turned our interest in developing a new type of bioinorganic hybrid catalysts through incorporation of coordination complexes in amyloid fibres. These protein aggregates display unique mechanical properties that make them good candidates for applications in catalysis. In a first part, our work consisted in overexpressing amyloid-βpeptides in Escherichia coli. A new purification procedure was set up that allowed to obtain peptides in a few steps. A series of organic ligands was synthesized, as well as the corresponding Cu(II), Fe(II) and Ru(II) complexes. The interaction between amyloid fibres and metal complexes was assessed, using a set of techniques (UV-Visible, Fluorescence, NMR...). Docking studies were also conducted by molecular modelling to acquire further insights in the interaction. Finally, catalytic experiments were performed with Fe(II) complexes, showing high conversion rates for styrene oxidation reaction. Preliminary results on the final hybrid systems show that the catalytic activity of metal complexes is maintained upon incorporation within fibres. This constitutes a proof of concept for the elaboration of hybrid catalysts based on amyloid fibres.

Notre travail de thèse a été dédié à la synthèse et à la caractérisation bio-physicochimique de complexes osmium nitrosyle, qui pourraient relarguer l'oxyde nitrique (NO) au sein des cellules tumorales pour conjuguer les propriétés anticancéreuses souvent associés aux complexes du groupe du platine avec la toxicité de l'oxyde nitrique. Le premier chapitre de notre mémoire de thèse présente l'état de l'art dans le domaine des composés anticancéreux et le rôle de l'oxyde nitrique dans l'apoptose cellulaire. Le deuxième chapitre concerne la synthèse et la caractérisation de complexes d'azole (C)[Os(NO)Cl4(A)] (C = Bu4N+, Na+, HA+; A = indazole, pyrazole, benzimidazole, imidazole), où le plus cytotoxique est H2ind[cis-Os(NO)Cl4(indazole)]. Le troisième chapitre est consacré à l'étude cinétique et thermodynamique par RMN de l'isomérisation trans ↔ cis du complexe (Bu4N)[Os(NO)Cl4(indazole)] qui met en évidence un processus d'isomérisation de type dissociatif. Le quatrième chapitre concerne la synthèse et la caractérisation de complexes d'aminoacides (Bu4N)[Os(NO)Cl4(L)] (L = gly, picolinate, L-, D-pro) qui ont une très faible activité antiproliférative. Le dernier chapitre est consacré à la synthèse et à la caractérisation de clusters hétérométalliques [{Os(NO)Cl3(Ox)}4Ln] (Ln = Gd, Tb, Dy, Y ; Ox=oxalate) dans lesquels la coordinance 8 ou 9 du lanthanide dépend de son rayon ionique. Le précurseur {Os(NO)Cl3(Ox)} a l'activité antiproliférative la plus élevée de tous les complexes osmium nitrosyle connus

Le superoxyde O2●- est une espèce réactive de l’oxygène produite par de nombreux métabolismes chez les espèces vivant en condition aérobie. Ses propriétés radicalaires font de O2●- une espèce très réactive capable d’endommager les macromolécules présentes dans les cellules, conduisant entre autre au stress oxydant et à de possibles troubles neurodégénératifs. Pour se protéger, la Nature utilise des enzymes, appelées superoxydes dismutases (SOD), qui sont chargées de catalyser la dismutation du superoxyde en oxygène et peroxyde d’hydrogène. La dernière qui fut découverte est la NiSOD qui comporte un ion nickel dans son site actif. Contrairement aux autres types de SOD, celle-ci n’est pas présente chez l’homme et ne l’est que chez certaines bactéries comme Chlamydiae. Ainsi, cibler la NiSOD est une méthode prometteuse pour le développement de nouveaux antibiotiques. De même, le développement de nouveaux complexes biomimétiques des SOD peut conduire à de nouveaux agents thérapeutiques contre les maladies liées au stress oxydant. Notre projet consiste à développer de nouveaux modèles actifs de la NiSOD, avec comme stratégie l’utilisation de ligands peptidiques. Les deux principaux objectifs sont (1) de développer des catalyseurs de type SOD, actifs dans l’eau, mais aussi (2) d’acquérir des informations supplémentaires sur le mécanisme mis en jeu lors de la catalyse par la NiSOD, afin de mettre en évidence les intermédiaires clés et les différences majeures entre la NiSOD et les autres SODs présentes chez l’homme. Nos résultats montrent qu’une bonne activité catalytique peut être obtenue même avec une sphère de coordination différente de celle de l’enzyme, et mettent en évidence des facteurs clés pour l’activité. De plus, des études mécanistiques tendent à montrer un mécanisme en sphère interne pour la réduction du superoxyde. / The superoxide radical anion, O2●-, is generated by many life processes. Its radical properties make it a highly reactive species able to damage all macromolecules contributing to the pathogenesis of many diseases including neurodegenerative disorders. In order to protect cells against O2●-, Nature uses superoxide dismutases (SODs) which catalyze the dismutation of O2●- into hydrogen peroxide and oxygen. The last discovered SOD contains a nickel cofactor. Importantly the NiSOD is found in several pathogenic bacteria but not in humans. Therefore targeting the NiSOD is a promising approach to develop antibiotics. Secondly, the development of novel SOD mimics may have potential uses as therapeutic agents in oxidative stress-related diseases. Our project aims at developing innovative active NiSOD mimics, based on the use of peptide-based ligands with two main objectives: (i) to develop efficient SOD like catalysts, active in water, displaying antioxidant properties for potential therapeutic applications and (ii) to contribute to the full understanding of the catalytic mechanism of the NiSOD to highlight the specific key elements that differentiate NiSOD from the human MnSOD for the design of potential antibiotics. Our results show that, even with a coordination sphere different from the one in the enzyme, a good catalytic activity can be obtained. Key elements for the activity are also determined. Moreover, mechanistic studies indicates an inner sphere mechanism for superoxide reduction.

N2O est le troisième plus important gaz à effet de serre ainsi qu’un des principaux gaz responsables de la dégradation de la couche d’ozone. Une approche bio-inspirée de la N2Oréductase (N2Or), enzyme réduisant N2O via un site actif comportant quatre ions cuivre pontés par un atome de soufre, aide au design de nouveaux systèmes. Six complexes à valences mixtes comportant un motif Cu2(µ-S) considéré comme minimum pour avoir une activité ont alors été synthétisés. Il a été démontré que la structure de ces centres métalliques est affectée par le solvant utilisé. Dans un solvant non coordinant comme l’acétone, tous les complexes possèdent une liaison intermétallique et une valence délocalisée à température ambiante. En revanche en solvant coordinant, la coordination de molécules d’acétonitrile rend impossible la formation de liaison intermétallique et localise la valence.Pour tester l’activité N2Or de ces complexes, un prototype permettant un bullage constant en cuve UV a été conçu. L’objectif est de mettre au point une réduction catalytique de N2O en utilisant un réducteur sacrificiel et une source de proton. Le gaz utilisé lors des tests semble cependant contenir une faible quantité de O2 empêchant la caractérisation des activités. Une optimisation visant à purifier N2O avant les tests est en cours.Par ailleurs, les réductions de O2 à deux électrons pour former H2O2 (un oxydant doux) et à quatre électrons pour former H2O (réaction utilisée dans les piles à combustibles) en font un domaine attractif. Il a été démontré que tous les complexes synthétisés lors de ces travaux sont capables de réduire catalytiquement O2 dans l’acétone et que seulement celui sans position échangeable est actif dans l’acétonitrile. Ce dernier a de plus montré une capacité à changer de sélectivité (H2O2 vs H2O) en fonction de la concentration en réducteur sacrificiel utilisé. / N2O is the third most important global warming gas and one of the most aggressive gas against ozone layer. A bio-inspired approach from N2Oreductase (N2Or), enzyme catalysing the two electron reduction of N2O with a four sulfur-bridged copper ions centre, helps for the design of new systems. Six mixed valent copper complexes containing the minimum Cu2(µ-S) core were then synthetized. It has been shown that these structures are affected by solvents in solution. Indeed, in a non-coordinating solvent like acetone, all these complexes have an intermetallic bond and a delocalized valence at room temperature. However in a coordinating solvent, the acetonitrile coordination makes it impossible to form a Cu-Cu bond and localize the valences.To test the N2Or activity, a prototype allowing a constant N2O bubbling in a UV cuve using a closed system was designed. The aim is to develop a catalytic reduction using sacrificial reductant and proton source. However, the gas bottle used for activity tests seems to contain a small amounts of O2 preventing results interpretation. The aim is now to optimize the prototype by adding a system that can purify N2O before activity tests.In a second time, the O2 reduction using two electrons to produce H2O2 (a soft oxidant) or four electron to produce H2O (useful in fuel cells) are of interest. It has been shown that all these new complexes are capable of catalytically reducing O2 in acetone and that only the one without exchangeable position can do it in acetonitrile. The latter has also demonstrate its ability to change its selectivity to produce H2O2 or H2O by changing the sacrificial reductant concentration. These results bring interesting insights for O2 activation with bio-inspired copper complexes.

Les adduits cuivre-oxygène dans les métallo-enzymes ont été proposés comme étant responsables de l'activation de liaisons C-H, processus qui ont un intérêt pour des applications industrielles potentielles. La première partie de ce travail est consacrée à une présentation de différentes mono-oxygénases à cuivre et de leurs complexes modèles. Récemment, des intermédiaires réactionnels ont émergé et parmi ceux-ci, des espèces de valence mixte CuIICuIII ont été proposées comme étant des espèces réactives clés pour l'activation de liaisons C-H fortes.Dans ce travail, à partir de ligands binucléants basés sur un espaceur 1,8-naphtyridine, la stabilisation et les caractérisations spectroscopiques de ce type d’intermédiaires à haut degré d’oxydation sont explorées. La préparation d’espèces Cu2:O2 à partir de l'activation du dioxygène par les complexes CuI2 est discutée. Deux complexes µ-ɳ2:ɳ2-peroxo-CuII2 ont été préparés à -80°C et caractérisés par différentes méthodes spectroscopiques associées à des calculs par la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT). A partir de nouveaux ligands dissymétriques possédant une fonction amide, nos tentatives pour contrôler la préparation des complexes binucléaires associés sont également présentées. Puis, les caractérisations des espèces à valence mixte CuIICuIII obtenues par mono-oxydation électronique des complexes CuII2 sont décrites (voltammétrie cyclique, résonance paramagnétique électronique, UV-visible, proche infrarouge et DFT).Enfin, ce travail est complété par l’étude de la réactivité des espèces CuIICuIII, pour lesquelles la littérature est presque inexistante. Lorsque des ligands stériquement encombrés sont utilisés dans les espèces à valence mixte, des oxydations intramoléculaires sont observées, alors que l’espèce CuIICuIII possédant un ligand moins encombré oxyde le toluène. Il est à noter que l'ajout d'une base rend le système catalytique. / Copper-oxygen adducts in enzymes have been proposed to be responsible for the activation of C-H bonds, a process that has industrial applications. The first part of this thesis is therefore dedicated to a discussion on various copper oxygenases and their model complexes. Recently, key reactive intermediates have emerged and among them mixed valent CuIICuIII species have been proposed to be responsible for strong C-H bond activation.In this work the stabilisation and spectroscopic characterisation of high valent intermediates using dinucleating ligands based on a 1,8-naphthyridine spacer are explored. The generation of Cu2:O2 species from the activation of O2 by CuI2 complexes is discussed. Two µ-ɳ2:ɳ2-peroxo-CuII2 complexes have been prepared at -80°C and characterised by spectroscopy and density functional theory (DFT). Our attempts at generating dinuclear systems using new dissymmetric ligands with an amide function are also discussed. Finally the successful characterisation of mixed valent CuIICuIII species by mono-electronic oxidation of CuII2 complexes is described (cyclic voltammetry, electron paramagnetic resonance, UV-visible, near infrared and DFT).The last part focusses on probing the reactivity of CuIICuIII species, for which the literature is almost inexistent. When sterically congested ligands are used to support the mixed valent system, intramolecular aliphatic C-H oxidation was observed, whether as the CuIICuIII species supported by a less bulky ligand was able to oxidise toluene. Interestingly the addition of a base made the system catalytic.

Notre travail de thèse a été dédié à la synthèse et à la caractérisation bio-physicochimique de complexes osmium nitrosyle, qui pourraient relarguer l’oxyde nitrique (NO) au sein des cellules tumorales pour conjuguer les propriétés anticancéreuses souvent associés aux complexes du groupe du platine avec la toxicité de l’oxyde nitrique. Le premier chapitre de notre mémoire de thèse présente l’état de l’art dans le domaine des composés anticancéreux et le rôle de l’oxyde nitrique dans l’apoptose cellulaire. Le deuxième chapitre concerne la synthèse et la caractérisation de complexes d’azole (C)[Os(NO)Cl4(A)] (C = Bu4N+, Na+, HA+; A = indazole, pyrazole, benzimidazole, imidazole), où le plus cytotoxique est H2ind[cis-Os(NO)Cl4(indazole)]. Le troisième chapitre est consacré à l’étude cinétique et thermodynamique par RMN de l’isomérisation trans ↔ cis du complexe (Bu4N)[Os(NO)Cl4(indazole)] qui met en évidence un processus d’isomérisation de type dissociatif. Le quatrième chapitre concerne la synthèse et la caractérisation de complexes d’aminoacides (Bu4N)[Os(NO)Cl4(L)] (L = gly, picolinate, L-, D-pro) qui ont une très faible activité antiproliférative. Le dernier chapitre est consacré à la synthèse et à la caractérisation de clusters hétérométalliques [{Os(NO)Cl3(Ox)}4Ln] (Ln = Gd, Tb, Dy, Y ; Ox=oxalate) dans lesquels la coordinance 8 ou 9 du lanthanide dépend de son rayon ionique. Le précurseur {Os(NO)Cl3(Ox)} a l’activité antiproliférative la plus élevée de tous les complexes osmium nitrosyle connus / The PhD thesis was dedicated to the synthesis and bio-physic-chemical characterization of osmium nitrosyl complexes which could release nitric oxide (NO) in tumor cells to combine the anticancer properties of the platinum group complexes and the nitric oxide cytotoxicity. The first chapter presents the state of the art in the field of anticancer compounds and the role of nitric oxide in the apoptosis. The second chapter concerns the synthesis and characterization of azole complexes with the general formulae (C)[Os(NO)Cl4(A)] (C = Bu4N+, Na+, HA+; A = indazole, pyrazole, benzimidazole, imidazole), where the most cytotoxic is H2ind[cis-Os(NO)Cl4(indazole)]. The third chapter focuses on the kinetic and thermodynamic study of the trans ↔ cis isomerisation of (Bu4N)[Os(NO)Cl4(indazole)] complex by NMR, which highlights a dissociative isomerisation process. The fourth chapter concerns the synthesis and the characterization of amino acids complexes with the general formulae (Bu4N)[Os(NO)Cl4(L)] (L = gly, picolinate, L-, D-pro) of whose antiproliferative activity is very low. The last chapter is dedicated to the synthesis and characterization of heterometallic clusters with the general formulae [{Os(NO)Cl3(Ox)}4Ln] (Ln = Gd, Tb, Dy, Y ; Ox = oxalate), where the coordination number 8 or 9 depends on its ionic radius. The precursor {Os(NO)Cl3(Ox)} has the highest antiproliferative activity among of all osmium nitrosyl known so far