Le foie possède une capacité de régénération importante qui lui permet de reconstituer son volume suite à une agression. L’induction d’une régénération hépatique est réalisée en pratique courante en chirurgie hépatique afin de préparer le foie à une hépatectomie majeure. Elle est également utilisée dans de nombreux modèles animaux afin de favoriser la prise de greffe hépatocytaire au cours de la transplantation d’hépatocytes pour le traitement de maladies métaboliques héréditaires hépatiques. Les principaux objectifs de ce travail ont été d’étudier une méthode peu invasive pour induire une importante régénération hépatique : d’une part pour élargir les possibilités de prise en charge des patients nécessitant une hépatectomie, et d’autre part pour favoriser la prise de greffe des hépatocytes transplantés pour le traitement des maladies métaboliques héréditaires hépatiques.Dans un premier temps, nous avons mis au point chez le rat une technique d’embolisation portale partielle résorbable répétée (EPPRR) visant à entrainer un stimulus additionnel de régénération hépatique. Ces travaux ont validé le concept de la méthode d’EPPRR en montrant une augmentation de la prolifération hépatocytaire et une hypertrophie dans la partie du foie non embolisée.Ce protocole d’EPPRR a ensuite été appliqué dans un modèle préclinique de gros animal. Nous avons étudié chez le porc les conséquences de l’EPPRR et montré que cette technique était reproductible, bien tolérée, et qu’elle permettait une hypertrophie de la partie du foie non embolisée.Parallèlement, nous avons appliqué l’EPPRR avant transplantation d’hépatocytes chez le rat. A partir du foie de rats transgéniques exprimant la GFP (green fluorescent protein), nous avons pu isoler des hépatocytes GFP+. Ces cellules ont été transplantées dans le foie de rats receveurs GFP- en association avec une EPPRR. Nous avons montré que le stimulus de régénération répété provoqué par l’EPPRR permettait une augmentation de la prise de greffe.En conclusion, l’EPPRR est une technique peu invasive capable d’induire une régénérative hépatique efficace. Cette approche pourrait jouer un rôle dans la prise en charge des tumeurs hépatique et l’optimisation de la transplantation d’hépatocytes pour le traitement des maladies métaboliques héréditaires hépatiques. / The liver has an important regenerative capacity allowing reconstitution of the hepatic volume after an aggression. The induction of liver regeneration is used in routine clinical practice before liver surgery in order to prepare the liver for major hepatectomy. It is also used in numerous animal models in order to increase hepatocyte engraftment during hepatocyte transplantation for the treatment of inherited metabolic liver diseases. The main objective of this work was to evaluate a minimally invasive approach to induce substantial liver regeneration: firstly, to expand the therapeutic options for patients requiring an hepatectomy, and secondly to increase the engraftment of transplanted hepatocytes for the treatment of inherited metabolic liver diseases.In a first study, we developed in the rat model a technique of repeated reversible portal vein embolization (RRPVE) to induce an additional stimulus of liver regeneration. This study established the proof of concept of the RRPVE method, showing an increase in hepatocyte proliferation and hypertrophy in the non-embolized liver.This RRPVE protocol was then used in a preclinical model of large animal. We studied in swine the consequences of the RRPVE and showed that the procedure was reproducible, well tolerated, and allowed hypertrophy of the non-embolized liver.In parallel, we applied RRPVE before hepatocyte transplantation in the rat model. From the liver of transgenic rats expressing GFP (green fluorescent protein), we were able to isolate GFP+ hepatocytes. These cells were transplanted in the liver of recipient GFP- rats in association with RRPVE. We demonstrated that the repetition of the regeneration stimulus induced by RRPVE allowed increased hepatocyte engraftment.In conclusion, RRPVE is a minimally invasive technique able to induce efficient liver regeneration. This approach could play a part in the management of hepatic malignancies and the optimization of hepatocyte transplantation in the treatment of inherited metabolic liver diseases.

Le cancer colorectal est un enjeu majeur de Santé publique. Près de la moitié des patients porteurs d’un cancer colorectal va développer des métastases hépatiques. La chirurgie est le seul traitement potentiellement curatif. Tout doit donc être mis en oeuvre pour que ces patients accèdent à un geste chirurgical. Le volume de foie restant après hépatectomie est un des principaux facteurs limitant en chirurgie hépatique. Des techniques innovantes ont été développées dans l’optique d’une épargne parenchymateuse : l’utilisation conjointe des techniques de destruction focalisée et la chirurgie hépatique en deux temps. La chirurgie hépatique en deux temps est efficace d’un point de vue carcinologique, mais reste une procédure complexe techniquement avec une morbidité non négligeable, notamment à cause des adhérences péri-hépatiques post-opératoires. Ces adhérences sont systématiques après chirurgie hépatique mais peuvent être prévenues par l’utilisation de membranes antiadhérences après la première hépatectomie. Dans cette indication, l’étude de phase II multicentrique, présentée dans ce travail, retrouvait une diminution de l’incidence et de la sévérité de ces adhérences après utilisation de seprafilm®, ce qui facilitait la seconde hépatectomie. Les techniques de destruction focalisée peuvent dans certains cas se substituer à la chirurgie en cas de métastases résécables. Elles permettent également d’augmenter le nombre de patients candidats à une prise en charge à visée curative, lorsqu’elles sont associées à la chirurgie, en cas de métastases non résécables. Ces techniques présentent néanmoins plusieurs inconvénients qui limitent leur utilisation. Les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) sont une technique récente, non ionisante, de destruction focalisée dont les avantages théoriques sont particulièrement adaptés au traitement des tumeurs hépatiques. La technologie HIFU actuelle repose sur un dispositif de traitement extra-corporel, dont la limite principale est la faible taille des ablations, qui doivent être juxtaposées pour traiter des tumeurs de quelques centimètres, ce qui nécessite des temps de traitement de plusieurs dizaines de minutes. Le développement d’une sonde HIFU per-opératoire, à géométrie torique, a permis d’obtenir des ablations d’environ 7 cm3 en 40 secondes sur un modèle porcin. Nous avons pu montrer, lors de l’étude de phase I-IIa présentée dans ce travail, que ces résultats étaient reproduits chez l’homme sur foie sain destiné à être réséqué. Les résultats positifs de ces deux études prospectives nous ont permis d’envisager une étude de phase III sur la prévention des adhérences péri-hépatiques, la poursuite de l’étude HIFU en ciblant cette fois les métastases hépatiques, et la réalisation d’une étude de phase II sur la résection hépatique assistée par HIFU comme aide à l’hémostase / Colorectal cancer is a major health problem. Almost half of patients will develop liver metastasis. Surgery is the only potentially curative treatment. Everything possible must be done for these patients to perform liver surgery. Remnant liver volume after hepatectomy is the main limit of liver surgery. Innovative techniques have been developed to spare liver parenchyma: concomitant use of focal destruction and two-stage hepatectomy. Two-stage hepatectomy is oncologically effective but is a challenging procedure with high morbidity, in part because of peri-hepatic adhesions. These adhesions occur systematically after liver surgery but can be prevented by the use of anti-adhesion membranes at the end of the first hepatectomy. In this indication, the multicentre phase II study presented herein, showed a decrease in extent and severity of adhesions with use of seprafilm®. It facilitated the dissection and so the second hepatectomy. Techniques involving focal destruction can replace surgery in selected cases of resectable metastases. They also increase the number of patients candidates to curative liver-directed therapy in unresectable metastases. These techniques have however several disadvantages, which limit their use. High intensity focused ultrasound (HIFU) is a recent, non-ionizing, technology of focal destruction. Theoretical advantages make HIFU a promising technique for focal ablation of liver tumours. Current technology is based on extra-corporeal treatment. The main limit is that elementary ablations are small and must be juxtaposed to treat supra-centimetric tumours, resulting in long-time treatment. A new and powerful HIFU device enabling destruction of larger liver volumes (7 cm3 in 40 seconds) has been developed based on toroidal transducers. We showed, in a phase I-IIa study presented herein, that preclinical results could be reproduced on healthy liver of patients undergoing hepatectomy. Positive results of these two prospective studies have allowed to design a phase III trial on prevention of peri-hepatic adhesions, to continue the evaluation of HIFU by targeting liver metastases and by assisting liver resection, in a phase II study, as a sealing device