Univ., Diss., 2010--Marburg.

Thesis (doctoral)--München, 1984.

No description available.

Die Implantation einer Blastozyste im Uterus stellt für den maternalen Organismus eine große Herausforderung dar. Neben morphologischen Veränderungen des Endometriums sind Anpassungen auch im Immun- und Gefäßsystem notwendig. Kenntnisse über die verantwortlichen Faktoren für diese Prozesse sind bei Menschen und anderen Primaten noch immer unvollständig. Dabei sind Implantationsstörungen oftmals Ursache von Fruchtbarkeitsproblemen (SHARKEY und SMITH 2003). Besonders im Bereich der assistierten Reproduktion stellen implantationsbedingte Probleme eine Hauptursache für geringe Erfolgsraten dar (APLIN und KIMBER 2004). Das Ziel der Erforschung von Mechanismen im Zusammenhang mit der Implantation ist es, ein besseres Verständnis für die physiologischen und auch pathologischen Vorgänge zu erlangen. In dessen Folge die Erkenntnisse für die Behandlung von Implantationsstörungen genutzt werden könnten. Anhand des in der reproduktionsbiologischen Forschung etablierten Primatenmodells des Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus) wurde in der vorliegenden Arbeit die Expression ausgewählter Faktoren in verschiedenen Zyklusphasen mit dem Schwerpunkt der Implantationsphase untersucht. Dafür wurden zeitlich genau terminierte Uterusproben von konzeptiven und nicht-konzeptiven Tieren entnommen und molekularbiologisch, histologisch und immunhistochemisch analysiert. Erstmals konnte im Uterus von Weißbüschelaffen die zeitliche und räumliche Regulierung von Choriongonadotropin (CG), Östradiolrezeptor-α (ERα), Östradiolrezeptor-ß (ERß), Progesteronrezeptor (PR), Aromatase (ARO), 17β-Hydroxysterois-Dehydrogenase Typ 7 (17β-HSD7) sowie Relaxin (RLN) und Relaxinrezeptor (RXFP1) auf Gen- und Proteinebene in verschiedenen Zyklusphasen in der vorliegenden Vollständigkeit dargestellt werden. Alle in dieser Arbeit untersuchten Faktoren zeigten eine rezeptorspezifische Veränderung der Expressionsmuster, auf räumlicher und zeitlicher Ebene im Verlauf des Implantationsprozesses. Es konnte dargestellt werden, dass die feto-maternale Kommunikation bereits vor dem direkten Kontakt der Blastozyste mit dem Endometrium beginnt. So wurde bei konzeptiven Tieren eine verstärkte Expression von CG, ERα, PR, 17β-HSD7 und RXFP1 in der Implantationsphase nachgewiesen. Diese Faktoren sind geeignete Kandidaten für weiterführende Untersuchungen und Evaluierung von Markern für die Präimplantationsphase und rezeptiven Uteri von Weißbüschelaffen. Die ebenfalls untersuchten Faktoren ERβ, ARO und RLN zeigten Expressionsmuster, welche erst nach der Implantation bei konzeptiven Tieren Unterschiede aufwiesen. Aus diesem Grund sind diese Faktoren nicht als frühe Marker der Implantationsphase geeignet, gleichwohl sie wichtige Funktionen in der Postimplantationsphase übernehmen. Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass nicht alleine ein einzelner Faktor eine herausragende Bedeutung im Implantationsprozess hat, sondern vielmehr ein äußerst komplexes Netzwerk von Signalen nötig ist, um eine erfolgreiche Gravidität zu gewährleisten. Die Aufgabe der Steroidrezeptoren ERα und PR liegt in der grundlegenden Bereitstellung eines rezeptiven Uterus während des Implantationszeitfensters. Gleichzeitig erfolgt eine sehr genau koordinierte Regulation dieser Steroidrezeptoren über die lokal produzierten Faktoren CG, ARO, 17β-HSD7, RLN und der Rezeptoren RXFP1 und ERβ. Neben den morphologischen Veränderungen des Endometriums, sind einzelne Faktoren auch bei der Angiogenese und Entwicklung der maternalen Immuntoleranz beteiligt. Es kann demnach davon ausgegangen werden, dass die präzise Regulation dieser Faktoren eine essentielle Voraussetzung für den Erfolg der Implantation und Gravidität ist.

No description available.

Ein wichtiges Merkmal der normalen Schwangerschaft ist die Toleranz des mütterlichen Immunsystems gegenüber den fremden fetalen Antigenen. Regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) steigen während der frühen Schwangerschaft an und leisten einen entscheidenden Beitrag zur fetalen Toleranz. Allerdings sind die genauen Mechanismen ihres Anstieges und ihrer Wirkungsweise noch weitgehend ungeklärt. Erste Untersuchungen zeigten, dass die Anzahl an Treg-Zellen in der empfänglichen Phase des Estruszyklus in der Maus am höchsten war. Es kann vermutet werden, dass die erhöhte Anzahl an Treg-Zellen zum Zeitpunkt der Insemination eine frühe Erkennung von väterlichen Antigenen begünstigt und somit zur Vorbereitung des mütterlichen Immunsystems auf die Implantation des Embryos beiträgt. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass Alloantigene im Ejakulat den frühen Anstieg der Treg-Zellen in der Schwangerschaft bedingen und dass das in der Samenblasenflüssigkeit enthaltene Zytokin TGF-beta die Expansion der Treg-Zellen unterstützt. Diese Ergebnisse befürworten eine Alloantigen-vermittelte Expansion der Treg-Zellen während der frühen Schwangerschaft, die darüber hinaus durch TGF-beta begünstigt wird. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ebenfalls belegt werden, dass das Schwangerschaftshormon hCG einen entscheidenden Einfluss auf die Treg-Zellen im Verlauf der Schwangerschaft ausübt. Untersuchungen unter Verwendung von menschlichem Probenmaterial konnten deutlich zeigen, dass hCG die Migration von Treg-Zellen zu Trophoblasten vermittelt und zur Konvertierung von konventionellen T-Zellen in Treg-Zellen beiträgt. Darüber hinaus konnten Versuche im Mausabortmodell zeigen, dass die Applikation von hCG die Expansion und Funktion der Treg-Zellen entscheidend beeinflusst, wodurch das Auftreten von Aborten in Abortweibchen verhindert werden konnte. HCG vermittelt demnach die Generierung, Migration und Funktion der Treg-Zellen und trägt entscheidend zum erfolgreichen Verlauf der Schwangerschaft bei. / Normal pregnancy is characterized by the generation of maternal immune tolerance towards the foreign fetal antigens. Regulatory T cells (Treg cells) have been shown to increase in number during early pregnancy stages and to be essential for the establishment of fetal tolerance. However, the mechanisms and factors supporting their increase and function are not well defined. First investigations showed that Treg cells accumulated in the sexually receptive phase of the murine estrous cycle. Thus, it can be assumed that the accumulation of Treg cells around the time of insemination favours early recognition of paternal antigens and thereby prepares the maternal immune system for the implantation of the blastocyst into the maternal endometrium. Experiments investigating the increase of Treg cells during early pregnancy suggest that alloantigens present in the ejaculate mediated early Treg cell augmentation. Moreover TGF-beta, which represents a major component in the seminal fluid, provoked the proliferation of Treg cells. These results suggest that the early expansion of Treg cells is alloantigen-mediated and that seminal fluid-derived TGF-beta is involved in this expansion. Additionally it has been shown that the pregnancy hormone human Chorionic Gonadotropin (hCG) has an important impact on Treg cells during pregnancy. By using human samples it has been proven that hCG mediates the migration of Treg cells to trophoblast cells and supports the conversion of naïve T cells into Treg cells directly at the fetal-maternal interface. In mice, the application of hCG resulted in an increase in the number and function of Treg cells and thereby prevented abortion in a mouse abortion-prone model. Thus, hCG mediates the generation, migration and function of Treg cells and contributes to a successful pregnancy outcome.

Die Implantation einer Blastozyste im Uterus stellt für den maternalen Organismus eine große Herausforderung dar. Neben morphologischen Veränderungen des Endometriums sind Anpassungen auch im Immun- und Gefäßsystem notwendig. Kenntnisse über die verantwortlichen Faktoren für diese Prozesse sind bei Menschen und anderen Primaten noch immer unvollständig. Dabei sind Implantationsstörungen oftmals Ursache von Fruchtbarkeitsproblemen (SHARKEY und SMITH 2003). Besonders im Bereich der assistierten Reproduktion stellen implantationsbedingte Probleme eine Hauptursache für geringe Erfolgsraten dar (APLIN und KIMBER 2004). Das Ziel der Erforschung von Mechanismen im Zusammenhang mit der Implantation ist es, ein besseres Verständnis für die physiologischen und auch pathologischen Vorgänge zu erlangen. In dessen Folge die Erkenntnisse für die Behandlung von Implantationsstörungen genutzt werden könnten. Anhand des in der reproduktionsbiologischen Forschung etablierten Primatenmodells des Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus) wurde in der vorliegenden Arbeit die Expression ausgewählter Faktoren in verschiedenen Zyklusphasen mit dem Schwerpunkt der Implantationsphase untersucht. Dafür wurden zeitlich genau terminierte Uterusproben von konzeptiven und nicht-konzeptiven Tieren entnommen und molekularbiologisch, histologisch und immunhistochemisch analysiert. Erstmals konnte im Uterus von Weißbüschelaffen die zeitliche und räumliche Regulierung von Choriongonadotropin (CG), Östradiolrezeptor-α (ERα), Östradiolrezeptor-ß (ERß), Progesteronrezeptor (PR), Aromatase (ARO), 17β-Hydroxysterois-Dehydrogenase Typ 7 (17β-HSD7) sowie Relaxin (RLN) und Relaxinrezeptor (RXFP1) auf Gen- und Proteinebene in verschiedenen Zyklusphasen in der vorliegenden Vollständigkeit dargestellt werden. Alle in dieser Arbeit untersuchten Faktoren zeigten eine rezeptorspezifische Veränderung der Expressionsmuster, auf räumlicher und zeitlicher Ebene im Verlauf des Implantationsprozesses. Es konnte dargestellt werden, dass die feto-maternale Kommunikation bereits vor dem direkten Kontakt der Blastozyste mit dem Endometrium beginnt. So wurde bei konzeptiven Tieren eine verstärkte Expression von CG, ERα, PR, 17β-HSD7 und RXFP1 in der Implantationsphase nachgewiesen. Diese Faktoren sind geeignete Kandidaten für weiterführende Untersuchungen und Evaluierung von Markern für die Präimplantationsphase und rezeptiven Uteri von Weißbüschelaffen. Die ebenfalls untersuchten Faktoren ERβ, ARO und RLN zeigten Expressionsmuster, welche erst nach der Implantation bei konzeptiven Tieren Unterschiede aufwiesen. Aus diesem Grund sind diese Faktoren nicht als frühe Marker der Implantationsphase geeignet, gleichwohl sie wichtige Funktionen in der Postimplantationsphase übernehmen. Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass nicht alleine ein einzelner Faktor eine herausragende Bedeutung im Implantationsprozess hat, sondern vielmehr ein äußerst komplexes Netzwerk von Signalen nötig ist, um eine erfolgreiche Gravidität zu gewährleisten. Die Aufgabe der Steroidrezeptoren ERα und PR liegt in der grundlegenden Bereitstellung eines rezeptiven Uterus während des Implantationszeitfensters. Gleichzeitig erfolgt eine sehr genau koordinierte Regulation dieser Steroidrezeptoren über die lokal produzierten Faktoren CG, ARO, 17β-HSD7, RLN und der Rezeptoren RXFP1 und ERβ. Neben den morphologischen Veränderungen des Endometriums, sind einzelne Faktoren auch bei der Angiogenese und Entwicklung der maternalen Immuntoleranz beteiligt. Es kann demnach davon ausgegangen werden, dass die präzise Regulation dieser Faktoren eine essentielle Voraussetzung für den Erfolg der Implantation und Gravidität ist.