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Germ cell development in the human and marmoset fetal testis and the origins of testicular germ cell tumours

Mitchell, Roderick T. January 2010 (has links)
Normal germ cell development in the human testis is crucial for subsequent fertility and reproductive health. Disruption of testis development in fetal life can result in deleterious health consequences such as testicular dysgenesis syndrome (TDS), which includes disorders, such as cryptorchidism, hypospadias, infertility and testicular germ cell tumours (TGCT). A rat model of TDS in which rats are exposed to phthalates in utero has been validated, but does result in the development of TGCT. In humans, TGCTs result from transformation of pre-neoplastic carcinoma in-situ (CIS) cells and these CIS cells are believed to arise from human fetal germ cells during their transition from gonocyte to spermatogonia, based on their morphology and protein expression profile. It has been proposed asynchronous differentiation of germ cells in the human fetal testis may predispose fetal germ cells to become CIS cells. Studying the development of these tumours in humans is difficult because of their fetal origins and prolonged duration from initiation of impaired development to invasive disease. For this reason the use of relevant animal models that can mimic normal and abnormal germ cell development may provide new insight into how TGCT develop. The Common Marmoset monkey, a New World primate exhibits many similarities to the human in terms of reproductive biology and could represent such a model. This thesis aimed to further characterise the origins of CIS cells in the human testis by investigating the protein expression profile of CIS cells in patients with TGCT and comparing them to established markers of human fetal germ cell types using immunohistochemistry and immunofluorescence. Quantification of the various subpopulations of CIS and proliferation within these populations was performed. The thesis also investigated the Common Marmoset monkey as a potential model of normal testis and germ cell development by comparing the differentiation and proliferation profile of germ cells with those of the human during fetal and early postnatal life. During the present studies methods were successfully developed that enabled us to use testicular xenografts to recapitulate normal development of immature testes from marmoset and human. This involved grafting pieces of testis tissue subcutaneously under the dorsal skin of immunodeficient mice and retrieving them several weeks later to investigate their development during the grafting period. Xenografts using tissue from fetal, neonatal and juvenile marmosets were performed in addition to testes from first and second trimester human fetuses. Finally the present studies aimed to use the marmoset and the xenografting approach as systems in which to examine the effects of gonadotrophin suppression and phthalate treatment on germ cell differentiation and proliferation, with particular attention to the potential for development of CIS and TGCT. Heterogeneous phenotypes of CIS cells were identified, mostly consistent with those seen in the normal human fetal testis, however some of these CIS cells did not exhibit the same phenotype as germ cells identified in normal fetal testes. In addition it was shown that some of the proteins considered to be ‘classical’ markers of CIS cells, such as the pluripotent transcription factor OCT4, were not expressed in a proportion of the CIS cells. The proliferation index of CIS cells is also significantly higher in those subpopulations with the most ‘undifferentiated’ phenotype (i.e. OCT4+/VASA-). The present studies have generated novel data showing that the marmoset is a good model of fetal and neonatal germ cell development, with similarities to the human in terms of an asynchronous and prolonged period of differentiation and proliferation of germ cells from gonocyte to spermatogonia. This feature is also common to the human, but not a characteristic of the rodent. Fetal, neonatal and pre-pubertal germ cell development can be re-capitulated by xenografting tissue from marmoset and human testes into nude mouse hosts. Human fetal testis grafts produced testosterone and were responsive to hCG stimulation. First trimester human testis xenografts that have not developed fully formed seminiferous cords prior to grafting can complete the process of cord formation whilst grafted in host mice. In addition, germ cells in fetal human and marmoset xenografts can differentiate and proliferate in a similar manner to that seen in the intact non-grafted testis. In the intact neonatal marmoset, suppression of gonadotrophins resulted in a 30% decrease in proliferation, however differentiation of gonocytes is not affected. In-utero treatment of neonatal marmosets with mono-n-butyl phthalate was associated with unusual ‘gonocyte’ clusters, however, di-n-butyl phthalate treatment of mice carrying fetal marmoset xenografts resulted in no visible effects on germ cell differentiation or proliferation and did not result in the development of CIS or TGCT. In conclusion, this thesis has shown that there are many subpopulations of CIS cells of which many have not been previously described. These subpopulations have different characteristics, such as variable proliferation rates and this may indicate the potential for progression or invasiveness. These subpopulations have similar protein expression phenotypes to normal human fetal germ cells although the present studies have identified some CIS cells with phenotypes that are not found in the normal human testis. This thesis has demonstrated that the marmoset is a comparable model to the human in terms of asynchronous fetal germ cell development, which may predispose this species to the development of CIS/TGCT. In addition to the use of intact marmosets, these studies have also demonstrated for the first time that testis xenografting provides a comparable system for testis cord formation, germ cell differentiation and proliferation in fetal/postnatal marmosets and fetal human testis. In addition the marmoset and xenografting models have indicated that phthalates may have minor effects on testis development in the human and marmoset but do not result in CIS or TGCT. These model systems are suitable for further investigation of normal and disrupted testis development.
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Untersuchungen zum Knochenstoffwechsel des Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus): ein human-relevantes Primatenmodell

Grohmann, Jana 26 November 2012 (has links) (PDF)
Weißbüschelaffen sind häufig verwendete Tiermodelle in der Forschung. Jedoch gibt es zu wenige Untersuchungen zu ihrem Knochenaufbau und Knochenstoffwechsel, um sie auch als Modell auf dem Gebiet der Knochenkrankheiten einsetzen zu können. Somit war es das Ziel dieser Studie, Richtwerte der Knochendichte von Weißbüschelaffen aufzustellen, diese mit denen des Menschen und anderer nichtmenschlicher Primaten zu vergleichen, sowie bestimmte Einflussfaktoren, wie Gewicht, Alter oder hormonelle Umstellungen auf die Knochendichte abzuklären. Desweiteren sollte mittels einer histologischen Darstellung der Knochen, sowie mittels immunhistologischen Nachweisen verschiedener knochenspezifischer Antigene, Gemeinsamkeiten oder Unterschiede zum Menschen im Hinblick auf Veränderungen im Knochen aufgedeckt werden. Abschließend stellte sich dann noch die Frage, ob ein therapeutisches Eingreifen bei niedriger messbarer Knochendichte möglich ist, um die Lebenssituation wieder zu verbessern. Hierzu wurde von 58 C.j. mit Hilfe des Aloka®-CT knochenspezifische Parameter im Bereich des vierten Lendenwirbels (L4) gemessen. Zusätzlich wurde Ca, Pi, AP und Östrogen im Blut bestimmt. Knochenschnitte von L4, Femurkopf/Femurhals und Femurschaft von fünf euthanasierten C.j. (4 männliche, 1 weibliches) wurden histologisch, sowie immunhistologisch (Bestimmung von OPN, OC, RUNX 2, Kollagen Typ 1, Kollagen Typ 5) untersucht. Abschließend wurde bei 2 Tieren eine Therapie mittels Zufütterung von Ca und Vitamin D durchgeführt. Trotz Unterschieden in der Höhe des BMD zum Menschen, konnten Gemeinsamkeiten bei der Reaktion auf Gewichtsveränderungen und Alter festgestellt werden. Eine Zunahme des Gewichts führte zu einer signifikanten Zunahme des BMD. Männliche Weißbüschelaffen zeigten einen Anstieg des BMD bis zu einem Alter von 96 Monaten, was bei Menschen Knochenmassepeak genannt wird, und danach einen signifikanten Abfall. Das bedeutet, dass die Knochen im Alter, genau wie beim Menschen, eine größere Frakturneigung zeigen, als bei jungen Tieren. Desweiteren zeigten Tiere mit einem hohen BMD eine signifikant niedrigere AP, als Tiere mit einem niedrigen BMD. Somit konnte dargestellt werden, dass die AP auch beim C.j. einen Marker für die Osteopenie darstellt. Dies ist ebenfalls eine Gemeinsamkeit mit dem Menschen. Immunhistologisch konnten die Knochenformationsmarker OPN, OC und RUNX 2 nur in den stabilen, bruchfesten Knochen nachgewiesen werden. Kollagen Typ I und V wurden in allen Knochen detektiert. Eine Therapie mittels Ca und Vitamin D bei Tieren mit einem pathologisch niedrigem BMD und klinischen Symptomen, zeigte einen deutlichen Anstieg der Knochendichte nach einem halben Jahr, sowie ein Verschwinden der klinischen Symptome. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass der Weißbüschelaffe trotz unterschiedlicher Knochendichtewerte, ein sehr gutes Tiermodell darstellt zur Untersuchung von Erkrankungen, die sich im Knochen manifestieren (z.B. Osteoporose, Ostemalazie).
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Verhaltensbeobachtungen als sinnvolle Erweiterung von Therapiestudien am Weißbüschelaffen, einem Tiermodell für Endometriose

Arnold, Corinna 27 November 2013 (has links) (PDF)
Endometriose (EM) ist eine gynäkologische Erkrankung, gekennzeichnet durch chronische Unterbauchschmerzen (Dyspareunie, Dysmenorrhoe) und gilt unbehandelt als einer der Hauptgründe für Infertilität (OLDER 1984). Sie tritt spontan beim Menschen sowie bei höheren nichtmenschlichen Primaten auf und ist bis heute nicht zufriedenstellend therapierbar. Ein geeignetes Tiermodell zur Untersuchung dieser humanrelevanten Erkrankung ist der Weißbüschelaffe (EINSPANIER et al. 2006), welcher auch zur Erforschung neuer Therapieansätze genutzt wird. Bisher erfolgten Therapiestudien im Tiermodell hauptsächlich unter Berücksichtigung von Anzahl und Größe der Endometrioseherde. Diese Angaben geben jedoch keinen Aufschluss über die Schmerzhaftigkeit (BECKER et al. 2004). Eine Beurteilung des Wohlbefindens der Versuchstiere und der therapeutischen Beeinflussung des Schmerzes durch den untersuchten Wirkstoff ist so nicht möglich. Aus diesem Grund sollten in der vorliegenden Arbeit Verhalten und kognitive Fähigkeiten von an EM erkrankten Weißbüschelaffen als Indikator für Beeinträchtigungen, im Rahmen einer EM-Therapie, evaluiert werden. Dazu wurden in einer Basisstudie zunächst nicht invasive Testsysteme zur Beurteilung dieser Parameter etabliert und Unterschiede zwischen erkrankten und gesunden Affen untersucht (ARNOLD et al. 2011; LAMP 2010). Nachfolgend wurden erkrankte Tiere therapiert und mithilfe der zuvor etablierten Systeme erneut mit gesunden und unbehandelten erkrankten Tieren verglichen (ARNOLD und EINSPANIER 2013). Der Wisconsin General Test Apparatus (WGTA, HARLOW 1949) wurde zur Beurteilung kognitiver Leistungen genutzt. Der Futterbaum (modifiziert nach ROBERTS et al. 1993) kam zur Bewertung von Mobilität und räumlichem Erinnerungsvermögen zum Einsatz. Das Verhalten der Tiere konnte mittels versteckter Videoaufzeichnung untersucht werden. Während die Basisstudie zunächst deutliche Reduktionen der sozialen Körperpflege und der Aktivität der erkrankten Tiere im Vergleich zu gesunden Affen hervorbrachte, ergaben sich durch verfeinerte Auswertungsverfahren im Therapieversuch weitere bedeutende Unterschiede im Verhalten unbehandelter erkrankter Affen verglichen mit gesunden und behandelten Artgenossen. Die erkrankten Weibchen übten wiederholt keinerlei soziale Körperpflege gegenüber ihren männlichen Partnertieren aus, zeigten signifikant weniger Komfortverhalten in Form von Aufsuchen der Hängematten und pflegten auch ihr eigenes Fell signifikant weniger als die behandelten Tiere. Weiterhin war die Aktivität der erkrankten Affen noch immer reduziert und sie verbrachten tendenziell mehr Zeit zurückgezogen in ihren Schlafboxen. Die Tiere der Behandlungsgruppe hingegen erreichten in all diesen Parametern ähnliche Werte wie die gesunden Weibchen, was einen positiven Einfluss der Medikation auf das Wohlbefinden der behandelten Affen vermuten lässt. Lediglich das Aufsuchen der Rotlichtquellen war bei den Tieren beider EM-Gruppen reduziert im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe und erwies sich damit als ungeeignet zur Beurteilung eines therapeutischen Einflusses auf das Wohlbefinden der Tiere. Im Gegensatz zu den Verhaltensbeobachtungen, zeigten WGTA und Futterbaum im Therapieversuch keinerlei signifikante Unterschiede zwischen beiden EM-Gruppen und der gesunden Kontrollgruppe auf. Wohingegen in der vorherigen Basisstudie beobachtet wurde, dass erkrankte Weibchen in den ersten Versuchsabschnitten mit dem WGTA signifikant weniger Versuche durchführten und signifikant länger brauchten, um den Versuch zu verstehen als gesunde Weibchen. Diese Schwierigkeit, sich auf neue Aufgaben einzustellen, kann als Anzeichen von Beeinträchtigung angesehen werden (MCCANN et al. 2007). Aufgrund der bereits bekannten Aufgabenstellung im Therapieversuch, erscheint ein Gewöhnungseffekt wahrscheinlich und sollte beim künftigen Einsatz des WGTA vermieden werden. Zusammenfassend ist die Videodokumentation zum Einsatz in Therapiestudien zur Darstellung von Verhaltensänderungen bei Weißbüschelaffen geeignet und zu empfehlen. Gerade bei therapeutischen Studien chronisch schmerzhafter Erkrankungen, sollte die Beurteilung des Verhaltens als Indikator für Beeinträchtigungen vermehrt eingesetzt werden und trägt zum Refinement (RUSSELL und BURCH 1959) der Versuche bei.
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Embryonic and foetal germ cell development in the marmoset monkey: comparative in situ and cell culture studies

Wolff, Eva 15 October 2018 (has links)
No description available.
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One Year Change in Cognitive Function in Male and Female Common Marmosets (Callithrix jacchus)

Healey, Brianna 02 July 2019 (has links)
Long term cognitive studies in humans and nonhuman primates such as macaques are difficult because of their long lifespan. The common marmoset (Callithrix jacchus) is a non-human primate who shares with humans many features characteristic of primates, including a complex brain and cognitive function. They also have a short lifespan (~10 years) that makes them a great model in studies of cognitive aging. This study focuses on the rate of decline in cognitive function in male and female marmosets based on performance on reversal learning tasks over 2 years of testing. We found that marmosets improved their overall performance from Year 1 to Year 2 due to practice effect, but that females exhibited an impairment in reversal learning compared to males in both years. We also found important individual differences, with some monkeys showing decline in Year 2 compared to Year 1 while most monkeys maintained or improved their performance in reversal learning over the two years. We conclude that (1) cognitive flexibility, as assessed by reversal learning, is impaired in middle-aged female marmosets compared to males, likely due to sex differences in habitual vs. goal-directed behavior, and (2) that reversal learning is a sensitive measure that can capture one year individual changes in cognitive function.
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Sex, Motivation, and Reversal Learning in the Common Marmoset (Callithrix jacchus)

Carlotto, Alyssa 02 July 2019 (has links)
This study examined the relationships between motivation and cognitive performance in male and female common marmosets (Callithrix jacchus). This question was driven by prior data from the Lacreuse lab showing a robust female impairment in reversal learning, as assessed by the number of trials needed to acquire a reversal following a simple discrimination between two stimuli. This thesis tested the hypothesis that the female impairment in reversal learning was mediated by deficits in motivation. Two sets of measures were used to test this hypothesis. I evaluated physical effort via testing on the progressive ratio (PR), a test that requires animals to produce an increasing number of responses to get a reward. Cognitive effort was evaluated through the number of refusals (aborted trials) produced during performance of a reversal. Because estrogen replacement was previously shown to impair reversal learning in ovariectomized females, I also examined whether PR performance was affected by estrogen levels in a subset of female subjects. Contrary to my hypothesis, reversal learning was not significantly associated with cognitive or physical effort in either males or females. Estrogen levels did not significantly affect physical effort, but there was too much variability in a small sample of females for these results to be compelling. We conclude that the sex difference in reversal learning performance is unlikely to be mediated by sex differences in motivation. Instead females may be more likely than males to engage in habitual processes implicating the dorsal striatum, likely through the action of estrogens on this brain region.
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Einfluss von Stress in der Schwangerschaft auf den Fettstoffwechsel weiblicher Folgegenerationen am Primatenmodell Weißbüschelaffe (Callithrix jacchus)

Buchwald, Ulrike 18 February 2013 (has links) (PDF)
Wie für viele andere Zivilisationskrankheiten werden auch für Atherosklerose und dadurch verursachte Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall die Weichen mitunter schon vor der Geburt gestellt. Pränatale oder fetale Programmierung heißt der Mechanismus, durch den negative Umweltbedingungen während der Schwangerschaft, allen voran der Einfluss von Stresshormonen, auf die Entwicklung des Fetus wirken und die Prädisposition für spätere Erkrankungen schaffen können (SCHWAB 2009, SECKL 2001). Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Auswirkungen von Stress während der Schwangerschaft auf den Fettstoffwechsel der Nachkommen unter besonderer Berücksichtigung bekannter Herz-Kreislauf-Risikofaktoren zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurde 28 Weißbüschelaffen (F0) während der Trächtigkeit eine Woche lang täglich Dexamethason (DEX) – ein synthetisches Glucocorticoid (GC), welches die Plazentaschranke passieren kann (TEGETHOFF et al. 2009) – oral verabreicht (BEINDORFF et al. 2006, EINSPANIER et al. 2006c). Die drei weiblichen Folgegenerationen DEX F1 (n = 5), DEX F2 (n = 6) und DEX F3 (n = 3) dieser Tiere wurden untersucht, wobei sich die Medikamentengabe auf die F0-Generation beschränkte und alle weiteren Trächtigkeiten ungestört verliefen. Im Alter von 3,3 bis 5,6 Jahren (DEX F1) bzw. von Geburt an bis 1,5 Jahre (DEX F2, DEX F3) wurden die Tiere wöchentlich gewogen. In Blutproben wurden einerseits Fettsäuren (FS), andererseits Cholesterol (CHOL), Triglyceride (TG) und Lipoproteine gemessen, wobei zwei Methoden – enzymatische Analyse nach Ultrazentrifugation und direkter Assay – zum Einsatz kamen. Alle Resultate wurden denen gesunder Kontrolltiere ähnlichen Alters (n = 12) gegenübergestellt. Die Körpermasse unterschied sich zu keinem Zeitpunkt signifikant zwischen den Nachkommen der mit DEX behandelten Tiere und den Kontrollgruppen. Entweder gab es keinen programmierten Effekt auf das Gewicht oder er wurde durch individuelle Schwankungen, möglicherweise verstärkt durch erhöhte Stressempfindlichkeit oder Hyperaktivität der DEX-Nachkommen (FRENCH et al. 2004, SCHWAB 2009) und damit einhergehende Tendenz zur Gewichtsabnahme (KAPLAN und SHELMIDINE 2010) maskiert. Beide Methoden zur Untersuchung des Lipoproteinprofils erschienen für Weißbüschelaffen geeignet und können für zukünftige Untersuchungen empfohlen werden. Bei den Kontrollgruppen fiel auf, dass ältere Tiere u. a. signifikant mehr LDL- und VLDL-CHOL, aber signifikant weniger HDL-TG und n3-FS hatten als jüngere, was auf ein wie beim Menschen mit dem Alter steigendes Herz-Kreislauf-Risiko (CARLSSON et al. 2010) schließen lässt. Sowohl DEX F2 als auch DEX F3 wiesen signifikant höhere Konzentrationen von LDL-CHOL, signifikant niedrigere Werte von HDL-TG, mehr Gesamt-CHOL sowie einen höheren Quotienten CHOL : HDL-CHOL im Blutplasma auf als die Kontrolltiere. Diese Parameter gehören zu den in der humanmedizinischen Diagnostik genutzten Herz-Kreislauf-Risikofaktoren und die Veränderungen weisen auf eine erhöhte Auftrittswahrscheinlichkeit kardiovaskulärer Erkrankungen hin (KANNEL et al. 1994, LUSIS et al. 2004, NCEP 2002). Zusätzlich fielen bei DEX F1, DEX F2 und DEX F3 im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erniedrigte Gehalte an n3-FS auf, die u. a. für ihre antiphlogistische und kardioprotektive Wirkung bekannt sind (ALONSO et al. 2003, CALDER 2004, KINSELLA et al. 1990). Pränatale GC-Behandlung rief demzufolge über Veränderungen im Fettstoffwechsel ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei ihren weiblichen Nachkommen F1 bis F3 hervor. Dies lässt auf epigenetische Effekte schließen, welche in weiterführenden Untersuchungen genauer erforscht werden sollten. / As for many other civilization diseases, the way for atherosclerosis and hence heart attack and stroke can be paved even before birth. The mechanism by which negative environmental circumstances, first of all the influence of stress hormones, can alter the development of the fetus and cause a predisposition for diseases later in life is called prenatal or fetal programming (SCHWAB 2009, SECKL 2001). The aim of the present study was to investigate the consequences of stress during pregnancy on lipid metabolism of the offspring with special regard to known cardiovascular risk factors. Therefore, 28 common marmosets (F0) were given dexamethasone (DEX) – a synthetic glucocorticoid (GC) with the ability to pass the placenta easily (TEGETHOFF et al. 2009) – orally, once daily for one week during gestation (BEINDORFF et al. 2006, EINSPANIER et al. 2006c). The three female filial generations DEX F1 (n = 5), DEX F2 (n = 6) and DEX F3 (n = 3) of those monkeys were investigated. Only the F0 generation was treated with DEX, while all of the following pregnancies remained undisturbed. At the age of 3.3 up to 5.6 years (DEX F1) and from birth until 1.5 years (DEX F2, DEX F3), respectively, the animals were weighed weekly. Blood samples were analyzed on the one hand for fatty acids (FA), on the other hand for cholesterol (CHOL), triglycerides (TG) and lipoproteins using two different methods – enzymatic analysis after ultracentrifugation and direct assay. All results were compared to those of healthy controls of similar age (n = 12). Body mass of the offspring of dams prenatally treated with DEX was not significantly different from that of the controls at any point of time. Either there was no programming effect on weight or it was masked by individual fluctuations, maybe potentiated by hyperactivity or a higher sensitivity to stress of the DEX offspring (FRENCH et al. 2004, SCHWAB 2009) and hence a tendency to loose weight (KAPLAN and SHELMIDINE 2010). Both methods for lipoprotein analysis seemed to be suitable for the common marmoset and can be recommended for future investigations. In the controls, older animals showed significantly more LDL and VLDL CHOL, but significantly less HDL TG and n3 FA than younger ones, which points out to a cardiovascular risk rising with age as in humans (CARLSSON et al. 2010). DEX F2 and DEX F3 had significantly higher concentrations of LDL CHOL, significantly lower levels of HDL TG, more total CHOL and a higher ratio of CHOL : HDL CHOL in blood plasma than the controls. Those parameters are well-known human medicine cardiovascular risk factors and the aberrations detected indicate a higher probability of developing cardiovascular diseases (KANNEL et al. 1994, LUSIS et al. 2004, NCEP 2002). Additionally, compared to the controls, all DEX generations F1 to F3 showed significantly lower levels of n3 FA, which are known for their antiinflammatory and cardioprotective effects amongst others (ALONSO et al. 2003, CALDER 2004, KINSELLA et al. 1990). Consequently, prenatal treatment with GC caused an increased risk for cardiovascular diseases in the female offspring F1 up to F3 via alteration of lipid metabolism. This points out to epigenetic effects, which require further investigation.
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Modifying the common marmoset monkey (Callithrix jacchus) genome: transgenesis and targeted gene modification in vivo and in vitro

Kahland, Tobias Sören 20 November 2015 (has links)
No description available.
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Untersuchungen zur uterinen Expression von Choriongonadotropin und Relaxin sowie weiteren gewebemodulierenden Faktoren im Implantationszeitraum bei Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus)

Ebert, Katja 25 November 2013 (has links) (PDF)
Die Implantation einer Blastozyste im Uterus stellt für den maternalen Organismus eine große Herausforderung dar. Neben morphologischen Veränderungen des Endometriums sind Anpassungen auch im Immun- und Gefäßsystem notwendig. Kenntnisse über die verantwortlichen Faktoren für diese Prozesse sind bei Menschen und anderen Primaten noch immer unvollständig. Dabei sind Implantationsstörungen oftmals Ursache von Fruchtbarkeitsproblemen (SHARKEY und SMITH 2003). Besonders im Bereich der assistierten Reproduktion stellen implantationsbedingte Probleme eine Hauptursache für geringe Erfolgsraten dar (APLIN und KIMBER 2004). Das Ziel der Erforschung von Mechanismen im Zusammenhang mit der Implantation ist es, ein besseres Verständnis für die physiologischen und auch pathologischen Vorgänge zu erlangen. In dessen Folge die Erkenntnisse für die Behandlung von Implantationsstörungen genutzt werden könnten. Anhand des in der reproduktionsbiologischen Forschung etablierten Primatenmodells des Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus) wurde in der vorliegenden Arbeit die Expression ausgewählter Faktoren in verschiedenen Zyklusphasen mit dem Schwerpunkt der Implantationsphase untersucht. Dafür wurden zeitlich genau terminierte Uterusproben von konzeptiven und nicht-konzeptiven Tieren entnommen und molekularbiologisch, histologisch und immunhistochemisch analysiert. Erstmals konnte im Uterus von Weißbüschelaffen die zeitliche und räumliche Regulierung von Choriongonadotropin (CG), Östradiolrezeptor-α (ERα), Östradiolrezeptor-ß (ERß), Progesteronrezeptor (PR), Aromatase (ARO), 17β-Hydroxysterois-Dehydrogenase Typ 7 (17β-HSD7) sowie Relaxin (RLN) und Relaxinrezeptor (RXFP1) auf Gen- und Proteinebene in verschiedenen Zyklusphasen in der vorliegenden Vollständigkeit dargestellt werden. Alle in dieser Arbeit untersuchten Faktoren zeigten eine rezeptorspezifische Veränderung der Expressionsmuster, auf räumlicher und zeitlicher Ebene im Verlauf des Implantationsprozesses. Es konnte dargestellt werden, dass die feto-maternale Kommunikation bereits vor dem direkten Kontakt der Blastozyste mit dem Endometrium beginnt. So wurde bei konzeptiven Tieren eine verstärkte Expression von CG, ERα, PR, 17β-HSD7 und RXFP1 in der Implantationsphase nachgewiesen. Diese Faktoren sind geeignete Kandidaten für weiterführende Untersuchungen und Evaluierung von Markern für die Präimplantationsphase und rezeptiven Uteri von Weißbüschelaffen. Die ebenfalls untersuchten Faktoren ERβ, ARO und RLN zeigten Expressionsmuster, welche erst nach der Implantation bei konzeptiven Tieren Unterschiede aufwiesen. Aus diesem Grund sind diese Faktoren nicht als frühe Marker der Implantationsphase geeignet, gleichwohl sie wichtige Funktionen in der Postimplantationsphase übernehmen. Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass nicht alleine ein einzelner Faktor eine herausragende Bedeutung im Implantationsprozess hat, sondern vielmehr ein äußerst komplexes Netzwerk von Signalen nötig ist, um eine erfolgreiche Gravidität zu gewährleisten. Die Aufgabe der Steroidrezeptoren ERα und PR liegt in der grundlegenden Bereitstellung eines rezeptiven Uterus während des Implantationszeitfensters. Gleichzeitig erfolgt eine sehr genau koordinierte Regulation dieser Steroidrezeptoren über die lokal produzierten Faktoren CG, ARO, 17β-HSD7, RLN und der Rezeptoren RXFP1 und ERβ. Neben den morphologischen Veränderungen des Endometriums, sind einzelne Faktoren auch bei der Angiogenese und Entwicklung der maternalen Immuntoleranz beteiligt. Es kann demnach davon ausgegangen werden, dass die präzise Regulation dieser Faktoren eine essentielle Voraussetzung für den Erfolg der Implantation und Gravidität ist.
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Untersuchungen zum Knochenstoffwechsel des Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus): ein human-relevantes Primatenmodell

Grohmann, Jana 03 July 2012 (has links)
Weißbüschelaffen sind häufig verwendete Tiermodelle in der Forschung. Jedoch gibt es zu wenige Untersuchungen zu ihrem Knochenaufbau und Knochenstoffwechsel, um sie auch als Modell auf dem Gebiet der Knochenkrankheiten einsetzen zu können. Somit war es das Ziel dieser Studie, Richtwerte der Knochendichte von Weißbüschelaffen aufzustellen, diese mit denen des Menschen und anderer nichtmenschlicher Primaten zu vergleichen, sowie bestimmte Einflussfaktoren, wie Gewicht, Alter oder hormonelle Umstellungen auf die Knochendichte abzuklären. Desweiteren sollte mittels einer histologischen Darstellung der Knochen, sowie mittels immunhistologischen Nachweisen verschiedener knochenspezifischer Antigene, Gemeinsamkeiten oder Unterschiede zum Menschen im Hinblick auf Veränderungen im Knochen aufgedeckt werden. Abschließend stellte sich dann noch die Frage, ob ein therapeutisches Eingreifen bei niedriger messbarer Knochendichte möglich ist, um die Lebenssituation wieder zu verbessern. Hierzu wurde von 58 C.j. mit Hilfe des Aloka®-CT knochenspezifische Parameter im Bereich des vierten Lendenwirbels (L4) gemessen. Zusätzlich wurde Ca, Pi, AP und Östrogen im Blut bestimmt. Knochenschnitte von L4, Femurkopf/Femurhals und Femurschaft von fünf euthanasierten C.j. (4 männliche, 1 weibliches) wurden histologisch, sowie immunhistologisch (Bestimmung von OPN, OC, RUNX 2, Kollagen Typ 1, Kollagen Typ 5) untersucht. Abschließend wurde bei 2 Tieren eine Therapie mittels Zufütterung von Ca und Vitamin D durchgeführt. Trotz Unterschieden in der Höhe des BMD zum Menschen, konnten Gemeinsamkeiten bei der Reaktion auf Gewichtsveränderungen und Alter festgestellt werden. Eine Zunahme des Gewichts führte zu einer signifikanten Zunahme des BMD. Männliche Weißbüschelaffen zeigten einen Anstieg des BMD bis zu einem Alter von 96 Monaten, was bei Menschen Knochenmassepeak genannt wird, und danach einen signifikanten Abfall. Das bedeutet, dass die Knochen im Alter, genau wie beim Menschen, eine größere Frakturneigung zeigen, als bei jungen Tieren. Desweiteren zeigten Tiere mit einem hohen BMD eine signifikant niedrigere AP, als Tiere mit einem niedrigen BMD. Somit konnte dargestellt werden, dass die AP auch beim C.j. einen Marker für die Osteopenie darstellt. Dies ist ebenfalls eine Gemeinsamkeit mit dem Menschen. Immunhistologisch konnten die Knochenformationsmarker OPN, OC und RUNX 2 nur in den stabilen, bruchfesten Knochen nachgewiesen werden. Kollagen Typ I und V wurden in allen Knochen detektiert. Eine Therapie mittels Ca und Vitamin D bei Tieren mit einem pathologisch niedrigem BMD und klinischen Symptomen, zeigte einen deutlichen Anstieg der Knochendichte nach einem halben Jahr, sowie ein Verschwinden der klinischen Symptome. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass der Weißbüschelaffe trotz unterschiedlicher Knochendichtewerte, ein sehr gutes Tiermodell darstellt zur Untersuchung von Erkrankungen, die sich im Knochen manifestieren (z.B. Osteoporose, Ostemalazie).:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 4 2.1 Der Knochenstoffwechsel 4 2.2 Tiermodelle für Untersuchungen zu Veränderungen im Knochenstoffwechsel 5 2.3 Der Weißbüschelaffe 8 2.4 Computertomografie 9 3 Ergebnisse 3.1 paper 1: “Analysis of the bone metabolism by quantitative computer tomography and clinical chemistry in a primate model (Callithrix jacchus)” (veröffentlicht im Journal of medical primatology 2011) 11 3.2 paper 2: “The conclusiveness of less-invasive imaging techniques (computer tomography, X-ray) with regard to their identification of bone diseases in a primate model (Callithrix jacchus)” (veröffentlicht im Journal of medical primatology 2012) 22 4 Diskussion 4.1 Basiswerte zu computertomografischen Untersuchungen des Knochens des Callithrix jacchus und dessen Vergleichbarkeit mit anderen nichtmenschlichen Primaten sowie mit dem Menschen 31 4.2 Einflussfaktoren auf den Knochenstoffwechsel des Weißbüschelaffen 33 4.3 Beurteilung der Aussagekraft gering invasiver Untersuchungsmethoden anhand histologischer und immunhistologischer Darstellungen von Lendenwirbel und Oberschenkelknochen bei klinisch auffälligen Weißbüschelaffen 39 4.4 Therapie bei auffällig niedriger Knochendichte mit Beeinträchtigungen des Allgemeinverhaltens 44 5 Zusammenfassung 46 6 Summary 48 7 Literaturverzeichnis 50 8 Anhang 8.1 Abstrakt zu einem Poster, vorgestellt auf dem FELASA 2010 Congress vom 14.-17. Juni 2010 in Helsinki 8.2 Abstrakt zu einem Poster (Posterpreis erhalten), vorgestellt auf dem 9. Research Festival for Life Sciences am 17. Dezember 2010 in Leipzig Danksagung

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