Problemstellung: Unter den nichtinfektiösen Krankheiten stehen bei Milchkühen Störungen des Energie- und Fettstoffwechsels an erster Stelle. Sie manifestieren sich vor allem in einem übermäßigen Fettansatz während des Trockenstehens, Störungen des Kalbeablaufs mit übersteigerter Lipolyse, anschließenden Puerperalstörungen sowie stärkerer ketotischer Stoffwechsellage im ersten Laktationsdrittel. Zu den damit verbundenen typischen Erkrankungen gehören Dislocatio abomasi (DA), Mastitiden, Retentio secundinarum (Ret. sec.), Endometritiden, Klauenerkrankungen und Fruchtbarkeitsstörungen. Zielstellung: Es wurde geprüft, ob postpartalen Krankheiten, insbesondere der DA, bereits während der Trockenstehperiode (TSP) klinische und Stoffwechselstörungen vorausgehen. Versuchsanordnung: Bei 246 Milchkühen wurden periodisch während der TSP und am dritten Tag (d) post partum (p.p.) klinische Kontrollen durchgeführt, die Rückenfettdicke(RFD) gemessen und Blut aus der V. jugularis externa entnommen. Im Blutserum wurden analysiert: Cholesterol, Triglyzeride (TG), Bilirubin, Glucose, ß-Hydroxy-Butyrat (BHB), freie Fettsäuren (FFS), Aspartat-Aminotransferase (ASAT), Creatinkinase (CK), Albumin, Natrium (Na), Chlorid (Cl), Kalium (K) und Calcium (Ca) (Hitachi 704, Boehringer Mannheim). Außerdem wurden Daten der Kalbung ausgewertet. Ergebnisse: Postpartal erkrankten 4,9% an DA (n=12), 10,6% an Ret. sec., 10,2% an Gebärparese, 15,8% an Mastitiden sowie 3,3% an Lahmheit. In der TSP stiegen die Körperinnentemperatur, die Puls- und Atemfrequenzen bei allen Kühen bis zur Kalbung an (p>0,05). Kühe mit DA hatten mehr Bullenkälber geboren, die um 1,2 kg schwerer waren als die der p.p. gesunden Kühe. 41,7% aller Kühe mit DA waren zwillingsträchtige Kühe. Kühe mit Zwillingsgeburten hatten zu 86,6 % postpartale Gesundheitsstörungen. Die gesamte Untersuchungsgruppe hatte hingegen nur 6,1 % zwillingsträchtige Kühe, die zu 58% postpartale Gesundheitsstörungen hatten. Kühe mit Mastitis phlegmonosa, Ret. sec. und DA hatten p.p. die stärksten RFD-Abnahmen. Bei Kühen mit DA nahm die RFD bis zwei Wochen p.p. um 8 mm ab, was ca. 40 kg Körperfettabbau entspricht. Zwillingsträchtige Kühe mit späterer DA hatten während der gesamten TSP eine um 5–8 mm niedrige RFD und bauten p.p. signifikant weniger Rückenfett ab als Kühe mit DA und einem Kalb. Kühe mit späterer DA hatten nicht signifikant höhere FFS-Konzentrationen als die gesunden Kühe (p>0,05). Die TG-Konzentrationen waren bei den gesunden wie auch bei Kühen mit späterer DA p.p. signifikant niedriger als zu Beginn der TSP. Die Cholesterolkonzentrationen waren bei allen Kühen zu Beginn der TSP signifikant höher als an deren Ende bzw. 2-3 d p.p.. Umgekehrt verhielten sich die Bilirubinkonzentrationen. Sie waren p.p. signifikant höher als beim Trockenstellen. Bei Kühen mit DA sank 2-3 d p.p. die Glucosekonzentration nicht signifikant auf = 2,3 mmol/l ab. Die gesunden Kühe hatten zum selben Zeitpunkt eine Glucosekonzentration von = 2,8 mmol/l. Alle Kühe mit späterer DA hatten zu Beginn der TSP und 2-3 d p.p. signifikant höhere BHB-Konzentrationen als die gesunden Kühe. Zwillingsträchtige Kühe mit späterer DA hatten schon in der Mitte der TSP höhere BHB-Konzentrationen. Die CK-Aktivitäten waren bei Kühen mit späterer DA eine Woche a.p. signifikant niedriger, die ASAT wies keine signifikanten Unterschiede gegenüber gesunden Kühen auf. Die Na-Konzentrationen bei Kühen mit einem Kalb und späterer DA sind über den gesamten Untersuchungszeitraum signifikant höher als die der gesunden Kühe. Unmittelbar vor der Kalbung hatten Kühe mit späterer DA signifikant höhere Ca-Konzentrationen als die gesunden Kühe. Cl und K zeigten keine signifikanten Abweichungen. Im Vergleich zu den weiterhin erfassten Krankheiten hatten die Kühe mit DA gegenüber gesunden die häufigsten Stoffwechselabweichungen in der TSP. Kühe mit späteren Mastitiden hatten a.p. signifikante TG-, Bilirubin- sowie CK-Abweichungen, Kühe mit späterer Ret. sec. lediglich bei Bilirubin bzw. Kühe mit späterer Laminitis bei ASAT. Schlussfolgerungen: Kühen mit DA p.p. haben bereits in der TSP Energiestoffwechselstörungen, die besonders deutlich bei zwillingstragenden Kühen ausgeprägt sind. Stärker prägen sich die Störungen bis zum dritten d p.p. aus. Nach vorliegenden Ergebnissen kann die DA dem Fettmobilisationssyndrom zugeordnet werden. Prophylaxemaßnahmen gegen DA müssen demzufolge bereits während der TSP beginnen.

Mit vorliegender Arbeit wurde geprüft, ob an Dislocatio abomasi (DA) erkrankte Rinder vor dem Auftreten klinischer Symptome Veränderungen im Fettstoffwechsel aufweisen und ob Beziehungen zum Endotoxin-Metabolismus bestehen. Dazu wurde ein breites Untersuchungsspektrum zum Fett- und Leberstoffwechsel [b-Hydroxy-Butyrat (BHB), Freie Fettsäuren (FFS), Cholesterol, Tria-cylglycerol (TG), Phospholipide (PL), a-, b-, prä-b-Lipoproteine (LP), Bilirubin, Aspartat-Amino-Transferase (ASAT), Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), Lactat-Dehy-drogenase (LDH), Glucose], freies Endotoxin, Endotoxineffektoren [Anti-Lipid A-Antikörper (IgG), C-reaktives Protein (CRP), Leukozytenzahl, Gesamteiweiß, Albumin, Eisen (Fe)] sowie Nat-rium (Na), Kalium (K), Calcium (Ca), Chlorid (Cl), Magnesium (Mg), anorganisches Phosphat, Harnstoff, Creatinin und die Creatinkinase im Blut untersucht. / The displacement of abomasum (DA) frequently occurs in high yielding dairy cows. There is a lack of knowledge of its etiology. This paper examines whether dairy cows with DA show changes in the fat metabolism already in the initial stage, i.e. before clinical symptoms occur. The paper also analyses whether a relationship exists between endotoxin and the fat metabolism. Therefore a large variety of parameters were examined in blood: parameters of the fat and liver metabolism (betahy-droxybutyrat, free fatty acids, cholesterol, TG, phospholipids, alpha-, beta- and pre-beta-lipoproteins, bilirubin, ASAT, GGT, GLDH, LDH, glucose), free endotoxin, anti-lipid-A-antibodies (IgG), C-reactive protein, number of leukocytes, total protein, albumin, Fe as well as Na, K, Ca, Cl, Mg, anorganic phosphate, urine, creatinin and creatinkinase

Since 1980 worldwide obesity has doubled in incidence to 52 % of people being overweight or obese. Obesity causes various comorbidities such as cardiovascular diseases, type II diabetes, dyslipidemia and several cancer types, making it one of the biggest challenges in worldwide health care systems. It is well known that obesity is highly heritable by either monogenetic causes or multifactorial interactions of different genes that superimpose on environmental factors and behavior. To answer questions in understanding mechanisms of obesity and/or associated metabolic pathways, mouse models have been a powerful tool. Several approaches in characterizing genes involved in obesity development through mouse engineering have been implemented, with the Cre/loxP system emerging as one of the most informative and widespread techniques. Using this approach, promoter-dependent temporal and tissue-specific regulated recombination can be achieved by Tamoxifen administration. To investigate effects of Tamoxifen on adipocyte biology in vivo, we characterized 12 weeks old male C57BL/6NTac mice after Tamoxifen treatment. We found that Tamoxifen treatment caused transient body composition changes, increased HbA1c, triglyceride and free fatty acid serum concentrations as well as smaller adipocytes in combination with browning of subcutaneous adipose tissue. Therefore, we suggest considering these effects when using Tamoxifen as a tool to induce conditional transgenic mouse models and to treat control mice in parallel. Another methodology used to identify genes involved in obesity related traits is QTL mapping in combination with congenic and subcongenic strains of mice or rats. One candidate gene that was previously identified on rat chromosome 4 is replication initiator 1 (Repin1 ). This gene was first described as a 60 kDa zinc finger protein involved in replication activation of the Chinese hamster dihydrofolate reductase (dhfr ) gene. Moreover, a triplet repeat (TTT) in the 3’UTR is associated with facets of the metabolic syndrome, including body weight, serum insulin, cholesterol and triglyceride levels. In vitro studies in 3T3-L1 cells revealed that Repin1 regulates adipocyte size, glucose transport and lipid metabolism. In this thesis functional analyses of Repin1 were performed using different Repin1 deficient mouse models. In the first study we generated a whole body Repin1 deficient db/db double knockout mouse (Rep1−/−x db/db) and systematically characterized the consequences of Repin1 deficiency. Our study provided evidence that loss of Repin1 in db/db mice improves insulin sensitivity and reduces chronic hyperglycemia most likely by reducing fat mass and adipose tissue inflammation. We next generated a liver-specific Repin1 knockout mouse (LRep1−/−) and could show that loss of Repin1 in liver leads to reduced body weight gain in combination with lower fat mass. Liver specific Repin1 deficient mice also show lower triglyceride content in the liver, improved insulin sensitivity and altered gene expression of genes involved in lipid and glucose metabolism. Finally, we inactivated the Repin1 gene in adipose tissue (iARep−/−) at an age of four weeks using Tamoxifen-inducible gene targeting strategies on a background of C57BL/6NTac mice. Mice lacking Repin1 in adipose tissue showed reduced body weight gain, decreased fat mass with smaller adipocytes, improved insulin sensitivity, lower LDL-, HDL- and total cholesterol serum concentrations and reduced expression of genes involved in lipid metabolism (Cd36 and Lcn2 ). In conclusion, the thesis presented here provides novel insights into Repin1 function. Moreover, the data clearly indicate that Repin1 plays a role in insulin sensitivity and lipid metabolism by regulating key genes involved in those pathways.

Pregnancy toxaemia (ketosis) is a metabolic disease of ewes which occurs during the late gestation as a result of the inability of the pregnant ewe to maintain an adequate energy balance for the fast growing maternal fetal unit. As a result of energy defi-ciency mobilization of lipid reserves results in a doubling of the plasma free fatty acid (FFA) giving rise to fatty liver and increased ketone bodies β-hydroxybutyrate (BHB) in blood and urine. It is associated with a higher rate of mortality and causes severe economic losses. The objective of this study was directed at investigating the relationship between metabolic parameters and cytokine TNFα, to check the interaction between the TNFα and fat metabolism in late pregnant ewes of different breeds, and whether TNFα play a role in the pathogenesis of pregnancy toxaemia, which may serve as marker to early diagnosis of the disease. In this study, 29 pregnant and clinically healthy ewes (16 Merino, 13 Blackhead) were selected out of a flock of sheep. Blood samples were collected at 5, 3, and 1 week be-fore parturition (b.p.) and also 4 weeks after parturition (a.p.). The average numbers of lambs were 2.18 and 1.58 /ewe for Merino and Blackhead breeds respectively. The blood samples were analyzed for the following:  Concentration of metabolic parameters: glucose, insulin, free fatty acids (FFA), β-hydroxybutyrate (BHB), albumin, total protein (TP), iron (Fe), glutamat-dehydro-genase (GLDH), creatin kinase (CK), gamma-glutamyl-transferase (GGT), choles-terol, haptoglobin.  Haematological parameters: Haematocrite (HK), haemoglobin concentration (HB), erythrocyte count (EC), leukocyte count (LC), mean corpuscular volume (MCV), mean corpuscular haemoglobin (MCH), mean corpuscular haemoglobin concentration (MCHC).  Cytokine TNFα by using ovine TNFα ELISA assay. The results of glucose concentration of pregnant ewes showed significant increase (3.8 mmol/l) in five weeks b.p. and declined with advancing gestation (2.6 mmol/l) one week b.p. Insulin concentration remained constant with an average of 0.11 nmol/l b.p., and then significantly increased to 0.22 nmol/l four weeks a.p. Maximal FFA concentrations were found at five weeks b.p. (976 µmol/l). The levels of FFA showed high levels b.p. compared with reference range (R.R. < 600 µmol/l), and the FFA levels significantly decreased postpartum (four weeks b.p.). while there was significant increasing (p<0.05) in the level of FFA in Merino sheep than in Black-head sheep b.p. On the other hand there was no significant difference a.p. The mean values of BHB in all periods of sampling, period 1(5 w.b.p.), period 2 (3 w.b.p.), period 3 (1 w.b.p.), and period 4 (4 w.a.p.) were 0.37 mmol/l, 0.23 mmol/l, 0.17 mmol/l and 0.3 mmol/l respectively. The mean of BHB indicated normal levels of BHB before and after parturition compared to subclinical ketosis (BHB > 1 mmol/l) and clinical ketoses (BHB > 1.6 mmol/l), and there was a significant difference (p<0.05) in the values of BHB between Blackhead and Merino breeds before parturi-tion while there was no significant difference after parturition. The concentration of TNFα showed elevated levels in all period of sampling before parturition. The TNFα values were 30.4 (17.2, 785.0) ng/ml (median, first, and third quartiles), 35.6 (13.6, 54.3), and 26.6 (13.0, 39.9) ng/ml in period 1(5 w.b.p.), period 2 (3 w.b.p.), and period 3 (1 w.b.p.) respectively. These values decreased to 19.1 (9.9, 33.8) ng/ml at 4 weeks after parturition. Statistical analysis showed that there was a positive correlation between free fatty ac-ids and TNFα. This correlation means that adipose tissue produces TNFα causing insu-lin resistance, which stimulates the lipolysis and leads to an increase of circulatory free fatty acids levels. It is concluded that fat mobilization occurs in the prepartum clinically healthy ewes with a significant increase in the levels of FFA, and also there is an increase in the proinflammatory cytokine TNFα at late gestation which predisposes ewes to pregnancy toxaemia and can aid in the diagnosis of the disease.

Problemstellung: Unter den nichtinfektiösen Krankheiten stehen bei Milchkühen Störungen des Energie- und Fettstoffwechsels an erster Stelle. Sie manifestieren sich vor allem in einem übermäßigen Fettansatz während des Trockenstehens, Störungen des Kalbeablaufs mit übersteigerter Lipolyse, anschließenden Puerperalstörungen sowie stärkerer ketotischer Stoffwechsellage im ersten Laktationsdrittel. Zu den damit verbundenen typischen Erkrankungen gehören Dislocatio abomasi (DA), Mastitiden, Retentio secundinarum (Ret. sec.), Endometritiden, Klauenerkrankungen und Fruchtbarkeitsstörungen. Zielstellung: Es wurde geprüft, ob postpartalen Krankheiten, insbesondere der DA, bereits während der Trockenstehperiode (TSP) klinische und Stoffwechselstörungen vorausgehen. Versuchsanordnung: Bei 246 Milchkühen wurden periodisch während der TSP und am dritten Tag (d) post partum (p.p.) klinische Kontrollen durchgeführt, die Rückenfettdicke(RFD) gemessen und Blut aus der V. jugularis externa entnommen. Im Blutserum wurden analysiert: Cholesterol, Triglyzeride (TG), Bilirubin, Glucose, ß-Hydroxy-Butyrat (BHB), freie Fettsäuren (FFS), Aspartat-Aminotransferase (ASAT), Creatinkinase (CK), Albumin, Natrium (Na), Chlorid (Cl), Kalium (K) und Calcium (Ca) (Hitachi 704, Boehringer Mannheim). Außerdem wurden Daten der Kalbung ausgewertet. Ergebnisse: Postpartal erkrankten 4,9% an DA (n=12), 10,6% an Ret. sec., 10,2% an Gebärparese, 15,8% an Mastitiden sowie 3,3% an Lahmheit. In der TSP stiegen die Körperinnentemperatur, die Puls- und Atemfrequenzen bei allen Kühen bis zur Kalbung an (p>0,05). Kühe mit DA hatten mehr Bullenkälber geboren, die um 1,2 kg schwerer waren als die der p.p. gesunden Kühe. 41,7% aller Kühe mit DA waren zwillingsträchtige Kühe. Kühe mit Zwillingsgeburten hatten zu 86,6 % postpartale Gesundheitsstörungen. Die gesamte Untersuchungsgruppe hatte hingegen nur 6,1 % zwillingsträchtige Kühe, die zu 58% postpartale Gesundheitsstörungen hatten. Kühe mit Mastitis phlegmonosa, Ret. sec. und DA hatten p.p. die stärksten RFD-Abnahmen. Bei Kühen mit DA nahm die RFD bis zwei Wochen p.p. um 8 mm ab, was ca. 40 kg Körperfettabbau entspricht. Zwillingsträchtige Kühe mit späterer DA hatten während der gesamten TSP eine um 5–8 mm niedrige RFD und bauten p.p. signifikant weniger Rückenfett ab als Kühe mit DA und einem Kalb. Kühe mit späterer DA hatten nicht signifikant höhere FFS-Konzentrationen als die gesunden Kühe (p>0,05). Die TG-Konzentrationen waren bei den gesunden wie auch bei Kühen mit späterer DA p.p. signifikant niedriger als zu Beginn der TSP. Die Cholesterolkonzentrationen waren bei allen Kühen zu Beginn der TSP signifikant höher als an deren Ende bzw. 2-3 d p.p.. Umgekehrt verhielten sich die Bilirubinkonzentrationen. Sie waren p.p. signifikant höher als beim Trockenstellen. Bei Kühen mit DA sank 2-3 d p.p. die Glucosekonzentration nicht signifikant auf = 2,3 mmol/l ab. Die gesunden Kühe hatten zum selben Zeitpunkt eine Glucosekonzentration von = 2,8 mmol/l. Alle Kühe mit späterer DA hatten zu Beginn der TSP und 2-3 d p.p. signifikant höhere BHB-Konzentrationen als die gesunden Kühe. Zwillingsträchtige Kühe mit späterer DA hatten schon in der Mitte der TSP höhere BHB-Konzentrationen. Die CK-Aktivitäten waren bei Kühen mit späterer DA eine Woche a.p. signifikant niedriger, die ASAT wies keine signifikanten Unterschiede gegenüber gesunden Kühen auf. Die Na-Konzentrationen bei Kühen mit einem Kalb und späterer DA sind über den gesamten Untersuchungszeitraum signifikant höher als die der gesunden Kühe. Unmittelbar vor der Kalbung hatten Kühe mit späterer DA signifikant höhere Ca-Konzentrationen als die gesunden Kühe. Cl und K zeigten keine signifikanten Abweichungen. Im Vergleich zu den weiterhin erfassten Krankheiten hatten die Kühe mit DA gegenüber gesunden die häufigsten Stoffwechselabweichungen in der TSP. Kühe mit späteren Mastitiden hatten a.p. signifikante TG-, Bilirubin- sowie CK-Abweichungen, Kühe mit späterer Ret. sec. lediglich bei Bilirubin bzw. Kühe mit späterer Laminitis bei ASAT. Schlussfolgerungen: Kühen mit DA p.p. haben bereits in der TSP Energiestoffwechselstörungen, die besonders deutlich bei zwillingstragenden Kühen ausgeprägt sind. Stärker prägen sich die Störungen bis zum dritten d p.p. aus. Nach vorliegenden Ergebnissen kann die DA dem Fettmobilisationssyndrom zugeordnet werden. Prophylaxemaßnahmen gegen DA müssen demzufolge bereits während der TSP beginnen.

Mit vorliegender Arbeit wurde geprüft, ob an Dislocatio abomasi (DA) erkrankte Rinder vor dem Auftreten klinischer Symptome Veränderungen im Fettstoffwechsel aufweisen und ob Beziehungen zum Endotoxin-Metabolismus bestehen. Dazu wurde ein breites Untersuchungsspektrum zum Fett- und Leberstoffwechsel [b-Hydroxy-Butyrat (BHB), Freie Fettsäuren (FFS), Cholesterol, Tria-cylglycerol (TG), Phospholipide (PL), a-, b-, prä-b-Lipoproteine (LP), Bilirubin, Aspartat-Amino-Transferase (ASAT), Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), Lactat-Dehy-drogenase (LDH), Glucose], freies Endotoxin, Endotoxineffektoren [Anti-Lipid A-Antikörper (IgG), C-reaktives Protein (CRP), Leukozytenzahl, Gesamteiweiß, Albumin, Eisen (Fe)] sowie Nat-rium (Na), Kalium (K), Calcium (Ca), Chlorid (Cl), Magnesium (Mg), anorganisches Phosphat, Harnstoff, Creatinin und die Creatinkinase im Blut untersucht. / The displacement of abomasum (DA) frequently occurs in high yielding dairy cows. There is a lack of knowledge of its etiology. This paper examines whether dairy cows with DA show changes in the fat metabolism already in the initial stage, i.e. before clinical symptoms occur. The paper also analyses whether a relationship exists between endotoxin and the fat metabolism. Therefore a large variety of parameters were examined in blood: parameters of the fat and liver metabolism (betahy-droxybutyrat, free fatty acids, cholesterol, TG, phospholipids, alpha-, beta- and pre-beta-lipoproteins, bilirubin, ASAT, GGT, GLDH, LDH, glucose), free endotoxin, anti-lipid-A-antibodies (IgG), C-reactive protein, number of leukocytes, total protein, albumin, Fe as well as Na, K, Ca, Cl, Mg, anorganic phosphate, urine, creatinin and creatinkinase

Die gesundheitsfördernden Eigenschaften von grünem Tee sind weitgehend akzeptiert. Den Teecatechinen, insbesondere dem Epigallocatechin-3-gallat (EGCG), werden zahlreiche positive Effekte zugesprochen (z. B. antioxidativ, antikanzerogen, antiinflammatorisch, Blutdruck und Cholesterinspiegel senkend). Die Mechanismen, die zu einer Reduktion der in Tierversuchen beschriebenen Körper- und Fettmasse führen, sind nicht ausreichend geklärt. Ziel dieser Arbeit bestand darin, die kurz- und mittelfristigen Wirkungen einer TEAVIGO®-Applikation (mind. 94 % EGCG) am Mausmodell im Hinblick auf den Energie- und Fettstoffwechsel sowie die Expression daran beteiligter Gene in wichtigen Organen und Geweben zu untersuchen. In verschiedenen Tierversuchen wurde männlichen C57BL/6-Mäusen eine Hochfettdiät (HFD) mit und ohne Supplementation (oral, diätetisch) des entkoffeinierten Grüntee-Extraktes TEAVIGO® in unterschiedlichen Dosierungen gefüttert. Es wurden sowohl kurz- als auch mittelfristige Wirkungen des EGCG auf die Energiebilanz (u. a. indirekte Tierkalorimetrie) und Körperzusammensetzung (NMR) sowie die exogene Substratoxidation (Stabilisotopentechnik: Atemtests, Inkorporation natürlicher 13C-angereicherter Triglyceride aus Maiskeimöl in diverse Organe/Gewebe) und Gen-expression (quantitative real-time PCR) untersucht. Die Applikationsform und ihre Dauer riefen unterschiedliche Wirkungen hervor. Mäuse mit diätetischer Supplementation zeigten bereits nach kurzer Zeit eine verminderte Körperfettmasse, die bei weiterer Verabreichung auch zu einer Reduktion der Körpermasse führte. Beide Applikationsformen resultieren, unabhängig von der Dauer der Intervention, in einer erhöhten Energieausscheidung, während die Futter- und Energieaufnahme durch EGCG nicht beeinflusst wurden. Der Energieverlust war von einer erhöhten Fett- und Stickstoffausscheidung begleitet, deren Ursache die in der Literatur beschriebene Interaktion und Hemmung digestiver Enzyme sein könnte. Besonders unter postprandialen Bedingungen wiesen EGCG-Mäuse erniedrigte Triglycerid- und Glycogengehalte in der Leber auf, was auf eine eingeschränkte intestinale Absorption der Nährstoffe hindeutet. Transkriptanalysen ergaben im Darm eine verminderte Expression von Fettsäuretransportern, während die Expression von Glucosetransportern durch EGCG erhöht wurde. Weiterhin reduzierte EGCG, nach Umstellung von Standard- auf eine maiskeimölhaltige Hochfettdiät, die Inkorporation natürlicher 13C-angereicherter Triglyceride in diverse Organe und Gewebe – insbesondere Leber, viszerales und braunes Fettgewebe sowie Skelettmuskel. Die Analyse der 13C-Anreicherung im Atem der Mäuse und die Energieumsatzmessungen ergaben nach kurzer Applikation eine erhöhte Fettoxidation, die im weiteren Verlauf der Intervention auf eine erhöhte Kohlenhydratoxidation umgeschaltet wurde. Weiterhin war die orale Applikation von EGCG bei gleichzeitiger Fütterung einer Hochfettdiät von makroskopischen und mikroskopischen degenerativen Veränderungen der Leber begleitet. Diese Effekte wurden nach diätetischer Supplementation der Hochfettdiät mit EGCG nicht beobachtet. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass die Körpergewichts- und Fettgewebs-abnahme durch diätetisches EGCG sich durch eine herabgesetzte Verdaulichkeit der Nahrung erklären lässt. Dies führte zu verschiedenen kurz- und mittelfristigen Veränderungen in der Fettverteilung und im Fettmetabolismus. / The health-promoting properties of green tea are widely accepted. Tea catechins, particularly epigallocatechin-3-gallate (EGCG), are attributed to many positive effects (anti-oxidative, anti-cancerogen, anti-inflammatory, blood pressure and cholesterol lowering). Mechanisms leading to a reduction of body mass and fat mass in animal experiments are not fully elucidated. The aim of this study was to examine multiple effects of TEAVIGO® application (at least 94% EGCG) in a mouse model in terms of energy and fat metabolism. Expressions of genes involved in these processes were also determined in different organs and tissues. In several animal studies, male C57BL/6 mice were fed a high fat diet supplemented with decaffeinated TEAVIGO® (oral, dietetic) at different dosages. Short- and medium-term effects of EGCG were investigated on energy balance (indirect animal calorimetry), body composition (NMR), exogenous substrate oxidation (stable isotopes: breath tests, incorporation of naturally 13C-enriched triglycerides from corn oil into various organs/tissues), and gene expression (quantitative real-time PCR). Type of application and its duration elicited different effects. Supplemented mice already showed a reduced body fat mass after short- and medium-term treatment. Further administration lead to a reduction of body weight. Regardless of the duration of intervention, both types of application resulted in an increased energy excretion, while food and energy intake was not affected by EGCG. Fecal energy loss was accompanied by an increased fat and nitrogen excretion, which was probably due to an inhibition of digestive enzymes. Fed mice displayed a decreased triglyceride and glycogen content in liver suggesting a reduced absorption of nutrients in the intestine. This was supported by a decreased expression of intestinal fatty acid transporters. However, expression of glucose transporters was increased after short- and medium term application. Furthermore, EGCG attenuated incorporation of naturally 13C-enriched triglycerides into various organs and tissues – particularly liver, visceral and brown adipose tissue, and skeletal muscle. Analysis of 13C-enrichment in breath and measurement of energy expenditure revealed an initial increased fat oxidation, which was switched to an increased carbohydrate oxidation over time. Besides, a combination of oral administration of EGCG and high fat feeding was accompanied by macroscopic and microscopic deleterious changes in liver. These effects were not observed after dietary supplementation of EGCG. Altogether, reduction in body mass and fat mass by EGCG can be explained by a decreased food digestibility leading to various short- and medium-term changes in fat distribution and lipid metabolism.

Wie für viele andere Zivilisationskrankheiten werden auch für Atherosklerose und dadurch verursachte Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall die Weichen mitunter schon vor der Geburt gestellt. Pränatale oder fetale Programmierung heißt der Mechanismus, durch den negative Umweltbedingungen während der Schwangerschaft, allen voran der Einfluss von Stresshormonen, auf die Entwicklung des Fetus wirken und die Prädisposition für spätere Erkrankungen schaffen können (SCHWAB 2009, SECKL 2001). Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Auswirkungen von Stress während der Schwangerschaft auf den Fettstoffwechsel der Nachkommen unter besonderer Berücksichtigung bekannter Herz-Kreislauf-Risikofaktoren zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurde 28 Weißbüschelaffen (F0) während der Trächtigkeit eine Woche lang täglich Dexamethason (DEX) – ein synthetisches Glucocorticoid (GC), welches die Plazentaschranke passieren kann (TEGETHOFF et al. 2009) – oral verabreicht (BEINDORFF et al. 2006, EINSPANIER et al. 2006c). Die drei weiblichen Folgegenerationen DEX F1 (n = 5), DEX F2 (n = 6) und DEX F3 (n = 3) dieser Tiere wurden untersucht, wobei sich die Medikamentengabe auf die F0-Generation beschränkte und alle weiteren Trächtigkeiten ungestört verliefen. Im Alter von 3,3 bis 5,6 Jahren (DEX F1) bzw. von Geburt an bis 1,5 Jahre (DEX F2, DEX F3) wurden die Tiere wöchentlich gewogen. In Blutproben wurden einerseits Fettsäuren (FS), andererseits Cholesterol (CHOL), Triglyceride (TG) und Lipoproteine gemessen, wobei zwei Methoden – enzymatische Analyse nach Ultrazentrifugation und direkter Assay – zum Einsatz kamen. Alle Resultate wurden denen gesunder Kontrolltiere ähnlichen Alters (n = 12) gegenübergestellt. Die Körpermasse unterschied sich zu keinem Zeitpunkt signifikant zwischen den Nachkommen der mit DEX behandelten Tiere und den Kontrollgruppen. Entweder gab es keinen programmierten Effekt auf das Gewicht oder er wurde durch individuelle Schwankungen, möglicherweise verstärkt durch erhöhte Stressempfindlichkeit oder Hyperaktivität der DEX-Nachkommen (FRENCH et al. 2004, SCHWAB 2009) und damit einhergehende Tendenz zur Gewichtsabnahme (KAPLAN und SHELMIDINE 2010) maskiert. Beide Methoden zur Untersuchung des Lipoproteinprofils erschienen für Weißbüschelaffen geeignet und können für zukünftige Untersuchungen empfohlen werden. Bei den Kontrollgruppen fiel auf, dass ältere Tiere u. a. signifikant mehr LDL- und VLDL-CHOL, aber signifikant weniger HDL-TG und n3-FS hatten als jüngere, was auf ein wie beim Menschen mit dem Alter steigendes Herz-Kreislauf-Risiko (CARLSSON et al. 2010) schließen lässt. Sowohl DEX F2 als auch DEX F3 wiesen signifikant höhere Konzentrationen von LDL-CHOL, signifikant niedrigere Werte von HDL-TG, mehr Gesamt-CHOL sowie einen höheren Quotienten CHOL : HDL-CHOL im Blutplasma auf als die Kontrolltiere. Diese Parameter gehören zu den in der humanmedizinischen Diagnostik genutzten Herz-Kreislauf-Risikofaktoren und die Veränderungen weisen auf eine erhöhte Auftrittswahrscheinlichkeit kardiovaskulärer Erkrankungen hin (KANNEL et al. 1994, LUSIS et al. 2004, NCEP 2002). Zusätzlich fielen bei DEX F1, DEX F2 und DEX F3 im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erniedrigte Gehalte an n3-FS auf, die u. a. für ihre antiphlogistische und kardioprotektive Wirkung bekannt sind (ALONSO et al. 2003, CALDER 2004, KINSELLA et al. 1990). Pränatale GC-Behandlung rief demzufolge über Veränderungen im Fettstoffwechsel ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei ihren weiblichen Nachkommen F1 bis F3 hervor. Dies lässt auf epigenetische Effekte schließen, welche in weiterführenden Untersuchungen genauer erforscht werden sollten. / As for many other civilization diseases, the way for atherosclerosis and hence heart attack and stroke can be paved even before birth. The mechanism by which negative environmental circumstances, first of all the influence of stress hormones, can alter the development of the fetus and cause a predisposition for diseases later in life is called prenatal or fetal programming (SCHWAB 2009, SECKL 2001). The aim of the present study was to investigate the consequences of stress during pregnancy on lipid metabolism of the offspring with special regard to known cardiovascular risk factors. Therefore, 28 common marmosets (F0) were given dexamethasone (DEX) – a synthetic glucocorticoid (GC) with the ability to pass the placenta easily (TEGETHOFF et al. 2009) – orally, once daily for one week during gestation (BEINDORFF et al. 2006, EINSPANIER et al. 2006c). The three female filial generations DEX F1 (n = 5), DEX F2 (n = 6) and DEX F3 (n = 3) of those monkeys were investigated. Only the F0 generation was treated with DEX, while all of the following pregnancies remained undisturbed. At the age of 3.3 up to 5.6 years (DEX F1) and from birth until 1.5 years (DEX F2, DEX F3), respectively, the animals were weighed weekly. Blood samples were analyzed on the one hand for fatty acids (FA), on the other hand for cholesterol (CHOL), triglycerides (TG) and lipoproteins using two different methods – enzymatic analysis after ultracentrifugation and direct assay. All results were compared to those of healthy controls of similar age (n = 12). Body mass of the offspring of dams prenatally treated with DEX was not significantly different from that of the controls at any point of time. Either there was no programming effect on weight or it was masked by individual fluctuations, maybe potentiated by hyperactivity or a higher sensitivity to stress of the DEX offspring (FRENCH et al. 2004, SCHWAB 2009) and hence a tendency to loose weight (KAPLAN and SHELMIDINE 2010). Both methods for lipoprotein analysis seemed to be suitable for the common marmoset and can be recommended for future investigations. In the controls, older animals showed significantly more LDL and VLDL CHOL, but significantly less HDL TG and n3 FA than younger ones, which points out to a cardiovascular risk rising with age as in humans (CARLSSON et al. 2010). DEX F2 and DEX F3 had significantly higher concentrations of LDL CHOL, significantly lower levels of HDL TG, more total CHOL and a higher ratio of CHOL : HDL CHOL in blood plasma than the controls. Those parameters are well-known human medicine cardiovascular risk factors and the aberrations detected indicate a higher probability of developing cardiovascular diseases (KANNEL et al. 1994, LUSIS et al. 2004, NCEP 2002). Additionally, compared to the controls, all DEX generations F1 to F3 showed significantly lower levels of n3 FA, which are known for their antiinflammatory and cardioprotective effects amongst others (ALONSO et al. 2003, CALDER 2004, KINSELLA et al. 1990). Consequently, prenatal treatment with GC caused an increased risk for cardiovascular diseases in the female offspring F1 up to F3 via alteration of lipid metabolism. This points out to epigenetic effects, which require further investigation.

Pregnancy toxaemia (ketosis) is a metabolic disease of ewes which occurs during the late gestation as a result of the inability of the pregnant ewe to maintain an adequate energy balance for the fast growing maternal fetal unit. As a result of energy defi-ciency mobilization of lipid reserves results in a doubling of the plasma free fatty acid (FFA) giving rise to fatty liver and increased ketone bodies β-hydroxybutyrate (BHB) in blood and urine. It is associated with a higher rate of mortality and causes severe economic losses. The objective of this study was directed at investigating the relationship between metabolic parameters and cytokine TNFα, to check the interaction between the TNFα and fat metabolism in late pregnant ewes of different breeds, and whether TNFα play a role in the pathogenesis of pregnancy toxaemia, which may serve as marker to early diagnosis of the disease. In this study, 29 pregnant and clinically healthy ewes (16 Merino, 13 Blackhead) were selected out of a flock of sheep. Blood samples were collected at 5, 3, and 1 week be-fore parturition (b.p.) and also 4 weeks after parturition (a.p.). The average numbers of lambs were 2.18 and 1.58 /ewe for Merino and Blackhead breeds respectively. The blood samples were analyzed for the following:  Concentration of metabolic parameters: glucose, insulin, free fatty acids (FFA), β-hydroxybutyrate (BHB), albumin, total protein (TP), iron (Fe), glutamat-dehydro-genase (GLDH), creatin kinase (CK), gamma-glutamyl-transferase (GGT), choles-terol, haptoglobin.  Haematological parameters: Haematocrite (HK), haemoglobin concentration (HB), erythrocyte count (EC), leukocyte count (LC), mean corpuscular volume (MCV), mean corpuscular haemoglobin (MCH), mean corpuscular haemoglobin concentration (MCHC).  Cytokine TNFα by using ovine TNFα ELISA assay. The results of glucose concentration of pregnant ewes showed significant increase (3.8 mmol/l) in five weeks b.p. and declined with advancing gestation (2.6 mmol/l) one week b.p. Insulin concentration remained constant with an average of 0.11 nmol/l b.p., and then significantly increased to 0.22 nmol/l four weeks a.p. Maximal FFA concentrations were found at five weeks b.p. (976 µmol/l). The levels of FFA showed high levels b.p. compared with reference range (R.R. < 600 µmol/l), and the FFA levels significantly decreased postpartum (four weeks b.p.). while there was significant increasing (p<0.05) in the level of FFA in Merino sheep than in Black-head sheep b.p. On the other hand there was no significant difference a.p. The mean values of BHB in all periods of sampling, period 1(5 w.b.p.), period 2 (3 w.b.p.), period 3 (1 w.b.p.), and period 4 (4 w.a.p.) were 0.37 mmol/l, 0.23 mmol/l, 0.17 mmol/l and 0.3 mmol/l respectively. The mean of BHB indicated normal levels of BHB before and after parturition compared to subclinical ketosis (BHB > 1 mmol/l) and clinical ketoses (BHB > 1.6 mmol/l), and there was a significant difference (p<0.05) in the values of BHB between Blackhead and Merino breeds before parturi-tion while there was no significant difference after parturition. The concentration of TNFα showed elevated levels in all period of sampling before parturition. The TNFα values were 30.4 (17.2, 785.0) ng/ml (median, first, and third quartiles), 35.6 (13.6, 54.3), and 26.6 (13.0, 39.9) ng/ml in period 1(5 w.b.p.), period 2 (3 w.b.p.), and period 3 (1 w.b.p.) respectively. These values decreased to 19.1 (9.9, 33.8) ng/ml at 4 weeks after parturition. Statistical analysis showed that there was a positive correlation between free fatty ac-ids and TNFα. This correlation means that adipose tissue produces TNFα causing insu-lin resistance, which stimulates the lipolysis and leads to an increase of circulatory free fatty acids levels. It is concluded that fat mobilization occurs in the prepartum clinically healthy ewes with a significant increase in the levels of FFA, and also there is an increase in the proinflammatory cytokine TNFα at late gestation which predisposes ewes to pregnancy toxaemia and can aid in the diagnosis of the disease.:Table of contents 1 Introduction…………….…………………………………………………..1 2 Review of literature……....…………….……………………………….….3 2.1 Metabolic condition of ewes in the late pregnancy………….………………3 2.2 Metabolic disorders subacute and acute pregnancy Toxaemia…….………..4 2.3 The Importance and dynamic of the different biochemical parameters glucose, insulin, free fatty acids, and β-hydroxybutyrate of ewes in the late pregnancy…………………….………..….……………………………10 2.3.1 Glucose……………………………………………………………………..10 2.3.2 Insulin………………………………………………………………………12 2.3.3 β-hydroxybutyrate (BHB)…….……………………………………………16 2.3.4 Free fatty acids……………………………………………………………...20 2.4 TNFα and its role in fat metabolism and pregnancy toxaemia………….….22 3 Animals, material and methods……………………………………..……38 3.1 Animals……………………………………………………………………..38 3.2 Clinical examination………………………………………………………..38 3.3 Collection of blood samples……………………………………………..…38 3.4 Analysis of haematological parameters in blood samples……………….....38 3.5 Determination of biochemical parameters………………………………….39 3.6 Determination of haptoglobin by using haptoglobin assay……………...…39 3.6.1 Haptoglobin assay principle………………………………………………..39 3.6.2 Components………………………………………………………………...40 3.6.3 Additional materials required………………………………………………40 3.6.4 Sample and reagent preparation………………………………….….……..40 3.6.4.1 Samples……………………………………………………………………..40 3.6.4.2 Haemoglobin.................................................................................................40 3.6.4.3 Chromogen/Substrate………………………………………………………40 3.6.5 Manual methods (microplate or spectrophotometric)……………………...41 3.6.5.1 Calibrator…………………………………………………………………...41 3.6.5.2 Test temperature…………………………………………………………....41 3.6.5.3 Procedure………………..………………………………………………….41 3.7 Analysis of TNFα by using ovine TNFα ELISA assay…………………….42 3.8 Statistical analysis…………………………………………………….…….43 4 Results.……………………………………………………………………..44 4.1 Clinical examination (observation)…………………………………….…...44 4.2 Biochemical parameters………………………………………………….…44 4.2.1 Glucose………………………………………………………………….…..44 4.2.1.1 Glucose concentrations in all sheep…………………………..…………….44 4.2.1.2 Glucose concentrations in Blackhead sheep…………………………..…....44 4.2.1.3 Glucose concentrations in Merino sheep………………………...…………45 4.2.2 Insulin……………………………………………………………………….45 4.2.2.1 Insulin concentrations in all sheep………………………………..………...45 4.2.2.2 Insulin concentrations in Blackhead sheep………………………..………..46 4.2.2.3 Insulin concentrations in Merino Sheep…………………………………….46 4.2.3 Free fatty acids……………………………………………………………...47 4.2.3.1 Free fatty acid concentrations in all sheep………………………………….47 4.2.3.2 Free fatty acid concentrations in Blackhead sheep………………………....47 4.2.3.3 Free fatty acid concentrations in Merino sheep………………………….....47 4.2.4 β-hydroxybutyrate (BHB)…….…………………………………………….48 4.2.4.1 β-hydroxybutyrate concentrations in all sheep……..……………………....48 4.2.4.2 β-hydroxybutyrate concentrations in Blackhead sheep……… …………....48 4.2.4.3 β-hydroxybutyrate concentrations in Merino sheep…………………...…...49 4.2.5 Tumor necrosis factor alpha (TNFα)………………….……………….…...50 4.2.5.1 TNFα concentrations in all sheep…………..................................................50 4.2.5.2 TNFα concentrations in Blackhead sheep……………………………….....50 4.2.5.3 TNFα concentrations in Merino sheep………………………………….......51 4.2.6 Haptoglobin………………………………………………………………....51 4.2.6.1 Haptoglobin concentrations in all sheep……………………………..…......51 4.2.6.2 Haptoglobin concentrations in Blackhead and Merino sheep…….………..51 4.2.7 Albumin…………………………………………………………………….52 4.2.7.1 Albumin concentrations in all sheep…………………………..…………...52 4.2.7.2 Albumin concentrations in Blackhead and Merino sheep……………….....53 4.2.8 Creatinkinase (CK)…………………………………………………………53 4.2.8.1 Creatinkinase activity in all sheep………………………………………….53 4.2.8.2 Creatinkinase activity in Blackhead and Merino sheep…………………….53 4.2.9 Gamma-Glutamyl Transferase (GGT)………………………….…………..54 4.2.9.1 GGT activity in all sheep…………………………………………………...54 4.2.9.2 GGT activity in Blackhead and Merino sheep……………………………..55 4.2.10 Glutamat-Dehydrogenase (GLDH)………………………………………...56 4.2.10.1 GLDH activity in all sheep…………………………………………………56 4.2.10.2 GLDH activity in Blackhead and Merino sheep………….…………….......56 4.2.11 Total protein………………………………………………………………..57 4.2.11.1 Total protein concentrations in all sheep………………………………...…57 4.2.11.2 Total protein concentrations in Blackhead and Merino sheep……………..57 4.2.12 Cholesterol……………………………………………………………….…58 4.2.12.1 Cholesterol concentrations in all sheep………………………………...…...58 4.2.12.2 Cholesterol concentrations in Blackhead and Merino sheep…………....….58 4.2.13 Iron………………………………………………………………………….59 4.2.13.1 Iron concentrations in all sheep…………………………...………………..59 4.2.13.2 Iron concentrations in Blackhead and Merino sheep………………….........60 4.3 Haematological parameters………………………………………………...60 4.3.1 Haematological parameters in all sheep……………………………………60 4.3.2 Haematological parameters in Blackhead sheep…………………………...61 4.3.3 Haematological parameters in Merino sheep………………………………61 4.3.4 Statistical analysis of haematological parameters………………………….62 4.3.4.1 Haemoglobin concentration (Hb)…………………………………………..62 4.3.4.2 Haematocrite (HK)…………………………………………………………62 4.3.4.3 Mean corpuscular volume (MCV) …………………………………………62 4.3.4.4 Mean corpuscular haemoglobin (MCH)……………………………………62 4.3.4.5 Mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC)……………………63 4.3.4.6 Thrombocytes volume (THB)……………………..…………………….…63 4.3.4.7 Leukocytes (LC)………..…………………………………………………..63 4.3.4.8 Erythrocytes.……………………………………………………………….63 5 Discussion…………………………………………………………………..65 6 Summary…………………………………………………………………..71 7 Zusammenfassung………………………………………………………...73 8 References…………………………………………………………………75 Acknowledgements.......................................................................................................84

The prevalence of obesity is dramatically increasing and thus constitutes a major risk factor for developing chronic diseases such as type 2 diabetes, dyslipidemia, cardiovascular diseases, and certain forms of cancer. High-caloric nutrition and a lack of physical activity are the main contributing factors for this global epidemic. Estrogen receptors (ERs) are recognized to be involved in many processes related to the control of energy homeostasis. In my studies, I investigated the impact of estrogens (17beta-estradiol (E2)) on energy homeostasis. Special emphasis was given to the effects of two synthetic ER subtype-selective agonists, 16alpha-LE2 (Alpha) and 8beta-VE2 (Beta), to determine to what extend the two distinct ER subtypes are involved in the underlying molecular mechanisms. Because of its estrogenic activity and also its widespread use as a nutritional supplement the influence of the isoflavone genistein (Gen) was examined. For this purpose two different female rat models were used: Wistar rats with nutrition-induced obesity and leptin resistant Zucker diabetic fatty (ZDF) rats. In both experiments, the animals were ovariectomized (OVX) and treated with vehicle (untreated controls) or the estrogenic compounds. The most important finding was that treatment of OVX animals with Beta enlarges soleus muscle fiber sizes in both animal models compared to untreated OVX animals. This anabolic effect may in turn improve the muscle/fat ratio of the body that enhances muscular uptake and utilization of fuels. By contrast, in the gastrocnemius muscle of OVX ZDF rats substitution with Alpha increased expression and distribution of the insulin-dependent glucose transporter 4 (GLUT4). Consequently, systemic insulin sensitivity in both animal models was improved by treatment with estrogenic compounds compared to untreated OVX animals. The strongest effect was observed in E2-treated rats that indicate an additive effect through activation of both pathways. In all OVX rats, treatment with either ER subtype-selective agonist showed an anti-lipogenic effect in adipose tissue, liver, and skeletal muscle of nutrition-induced obese Wistar rats in comparison to OVX animals without treatment. Decreased visceral fat mass, adipocyte sizes, serum leptin levels, triglyceride accumulation in liver and muscle as well as mRNA expression of genes that are involved in lipo-/adipogenesis reflected this. Therefore, the lower visceral fat mass as well as decreased accumulation of triglycerides in non-adipose tissues such as liver and skeletal muscle most likely contributes to the improved insulin sensitivity in such treated animals. Gen exerted effects similar to those of the ER beta-selective agonist (except on adipose tissue in Wistar rats). Especially, the similar ability to induce anabolic activity in the soleus muscle might be highly relevant. Gen-treated animals might have a more effective utilization of fuels compared to untreated OVX animals because they showed a lower TG content in muscle and liver as well as improved glucose metabolism. In conclusion, because of my studies and the fact that ER beta signaling is not involved in proliferation of uterus and mammary gland, an effective way to treat obesity and co-morbidities in postmenopausal women might be substances that only activate ER beta. A combination with physical activity may support the therapy of obesity and co-morbidities. The isoflavone Gen is able to activate both ER-subtypes. This compound is already placed on the market for treatment of postmenopausal complaints, although adverse effects of Gen cannot be excluded so far (e.g., increased risk of breast cancer). However, Gen might be a natural alternative – not only to the conventional hormone replacement therapy, but also as a strategy for treatment of obesity and co-morbidities – that deserves further research with respect to these new data. / Die dramatisch zunehmende Prävalenz der Adipositas und das damit verbundene Risiko für Folgeerkrankungen wie Diabetes mellitus, Hypertonie, Dyslipidämie und koronare Herzkrankheiten stellt eine große Herausforderung für das Gesundheitswesen dar. Als Hauptursache wird ein chronisches Missverhältnis der Energiehomöostase aufgrund permanenter Überernährung und Bewegungsmangel postuliert. Estrogene beeinflussen den Glukose- und Lipidstoffwechsel und sind somit in die Regulation des Energiehaushaltes involviert. Estrogene vermitteln ihre Effekte über zwei Estrogenrezeptor (ER)-Subtypen, den ER alpha und den ER beta. Ziel der vorliegenden Arbeit war es mittels tierexperimentellen Studien den Einfluss von Estrogenen, speziell 17beta-Estradiol, auf den Energiehaushalt zu untersuchen. Um einen tieferen Einblick in die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu erhalten, wurden zwei Subtyp-selektive ER-Agonisten, 16alpha-LE2 (Alpha) and 8beta-VE2 (Beta), synthetischer Herkunft eingesetzt. Aufgrund der estrogenen Aktivität und der Verfügbarkeit als Nahrungsergänzungsmittel wurde des Weiteren der Einfluss des Isoflavons Genistein untersucht. Für die Studien wurden zwei Tiermodelle genutzt: zum einen weibliche Wistar-Ratten mit ernährungsinduzierter Adipositas und zum anderen weibliche leptinresistente „Zucker diabetic fatty“ (ZDF)-Ratten. Die Tiere wurden ovarektomiert (OVX) und entweder mit einem Vehikel (unbehandelte Kontrolltiere) oder mit der entsprechenden estrogenen Substanz behandelt. Die interessanteste Erkenntnis war, dass im Vergleich zu unbehandelten OVX-Tieren beider Tiermodelle die Behandlung mit Beta zur Vergrößerung der Faserquerschnitte im Soleusmuskel führte. Dieser anabole Effekt könnte die muskuläre Aufnahme und Verwertung von Brennstoffmolekülen verbessern und sich insgesamt positiv auf die Körperzusammensetzung auswirken. Den stärksten Effekt hinsichtlich einer erhöhten Expression und Translokation des insulinabhängigen Glukosetransporters 4 (GLUT4) in die Zellmembran des Gastrocnemiusmuskels zeigte sich dagegen durch die Behandlung von OVX ZDF-Ratten mit Alpha. Im Endergebnis zeigten die Tiere beider Modelle durch die Behandlung mit estrogenen Substanzen eine verbesserte systemische Insulinsensitivität im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren. E2-behandelte Tiere tolerierten die Glukose am besten und lassen einen additiven Effekt aufgrund der Aktivierung beider Signalwege vermuten. Im Vergleich zu unbehandelten OVX Wistar-Ratten führte die Behandlung mit E2 oder mit jeweils einem der beiden ER-Subtyp-selektiven Agonisten zu einer geringeren viszeralen Fettmasse, kleineren Fettzellen, niedrigeren Leptinspiegeln im Serum und geringeren Triglyzeridwerten in Leber und Muskel. Auf der Ebene der Genexpression waren zudem geringere mRNA-Spiegel von lipo- und adipogenen Genen messbar. Somit scheinen beide ER-Subtypen in die antilipogene Wirkung von E2 involviert zu sein. Sowohl die reduzierte viszerale Fettmasse als auch die geringere Anreicherung von Triglyzeriden in Leber und Muskel tragen sehr wahrscheinlich ebenfalls zur verbesserten Insulinsensitivität bei. Die Behandlung von OVX Tieren mit Gen führte zu ähnlichen Ergebnissen wie die Behandlung mit Beta. Eine alleinige Ausnahme stellte das Fettgewebe dar, da hier eine Gen-Behandlung keine antilipogenen/-adipogenen Effekte zeigte. Speziell die Fähigkeit von Gen ebenfalls anabol zu wirken, könnte die molekulare Grundlage sein, weshalb Gen-behandelte Tiere im Vergleich zu unbehandelten Tiere eine verbesserte Toleranz gegenüber Glukose und eine geringere Anreicherung von Triglyzeriden in Muskel und Leber zeigten. Der ER beta ist nicht in die estrogenvermittelte Proliferation von Uterus und Brustdrüse involviert. Vor diesem Hintergrund lassen meine Ergebnisse vermuten, dass eine Behandlung mit ER beta-selektiven Substanzen eine effektive Möglichkeit darstellt, um Adipositas und deren Folgeerkrankungen in postmenopausalen Frauen zu behandeln, ohne deren Risiko für estrogenabhängige Krebsformen zu erhöhen. Eine Kombination mit regelmäßiger körperlicher Aktivität könnte die Erfolge bei der Behandlung von Adipositas und deren Folgeerkrankungen noch maximieren bzw. eine geringere Dosierung der verwendeten Substanz bei gleichbleibendem Behandlungserfolg ermöglichen. Das Isoflavon Gen mit seiner Fähigkeit beide ERs zu aktivieren ist eine bereits auf dem Markt befindliche Substanz und wird zur Behandlung von postmenopausalen Beschwerden eingesetzt, obwohl mögliche negative Effekte (z.B. ein erhöhtes Brustkrebsrisiko) noch nicht abschließend geklärt sind. Falls diese Risiken von Gen ausgeräumt werden können, könnte diese Substanz eventuell eine kostengünstige Alternative darstellen, um sowohl postmenopausale Beschwerden als auch Adipositas und deren Folgekrankheiten zu behandeln.