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Le but de cette thèse était d’apporter un certain nombre d’améliorations techniques et méthodologiques à l’élastographie par résonance magnétique afin d’assurer le confort du patient, mais aussi de mieux comprendre les phénomènes impliqués dans le changement des propriétés mécaniques du foie. Ainsi, cette thèse a été construite de manière à améliorer les méthodes et les valider sur modèles animaux. La faisabilité clinique était étudiée en parallèle. Cette thèse repose principalement sur deux études expérimentales. En effet, différents modèles animaux ont été utilisés afin de mettre en relief le rôle de l’élastographie par résonance magnétique dans le diagnostic des maladies chroniques du foie. Ce doctorat a débouché sur deux publications en premier auteur. La première valide la méthode sur foie entier chez des rats avec fibrose hépatique induite au tétrachlorure de carbone et montre que les paramètres visco-élastiques sont corrélés à la quantité de fibrose. La deuxième étude, plus complexe, intègre différents modèles animaux afin d’apporter un début de réponse au rôle de l’élastographie par IRM dans le diagnostic des maladies à foie stéatosique. Il s’agissait de rats nourris avec une diète standard, une diète déficiente en choline jusqu’à 8 semaines pour induire une stéatohépatite, une diète enrichie en acide orotique pendant 2 semaines pour induire une stéatose simple, ou de rats ayant reçu une injection unique de CCl4 pour provoquer une lésion hépatique aigue. Les résultats principaux montraient une augmentation de la viscosité chez les rats à stéatose simple et une augmentation à la fois de l’élasticité et de la viscosité chez les rats avec lésion hépatique aigue. De plus, il a été montré chez les rats avec stéatohépatite une augmentation de l’élasticité et de la viscosité en l’absence de fibrose établie, alors que l’activation de la fibrogenèse était enclenchée, accompagnée d’une légère inflammation. L’analyse multivariée de tous les rats a montré que les changements d’élasticité sont principalement expliqués par l’activation des cellules stellaires (et donc de la fibrogenèse), alors que les changements de viscosité pourraient être expliqués par la présence de graisse. Ainsi, cette thèse a permis d’améliorer le confort du patient (matelas d’IRM et séquence rapide) pour faciliter l’intégration de cet examen en routine clinique, mais également de valider l’élastographie comme marqueur de la fibrose et des propriétés mécaniques des tissus. Pour finir, cette thèse a mis en avant le rôle potentiel de l’élastographie par IRM pour la détection précoce des patients à risque dans le cadre des stéatohépatites.

Introdução: A patogênese da desnutrição na doença hepática tem como possível etiologia a combinação de condições como a redução do consumo calórico, a má absorção intestinal, as anormalidades no metabolismo de macronutrientes e o aumento de citocinas pró-inflamatórias, resultando em um estado hipermetabólico causador da piora nutricional. Objetivo: Avaliar o perfil inflamatório, mensurado pela dosagem de interleucina-1 beta (IL-1 beta), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), relacionando-o com estado nutricional de crianças e adolescentes com hepatopatia crônica. Método: Estudo transversal realizado com 43 crianças e adolescentes, com diagnóstico clínico de hepatopatia crônica, regularmente atendidos no ambulatório de Hepatologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A gravidade da hepatopatia foi avaliada através da classificação de Child-Pugh e dos escores Pediatric End Stage Liver Disease (PELD) e Model for End Stage Liver Disease (MELD). Os parâmetros antropométricos empregados foram estatura/idade, índice de massa corporal/idade e dobra cutânea tricipital/idade, de acordo com os padrões da Organização Mundial da Saúde. Os pontos de corte para classificação do estado nutricional adotados foram: risco para baixo peso (escore-z < -1,00) e desnutrição (escore-z < -2,00). A avaliação do consumo alimentar foi feita a partir de um registro alimentar de três dias. A dosagem sérica de citocinas foi determinada pelo método ELISA. Resultados: A mediana (P25-75) de idade da amostra foi de 60 (17-116) meses. A atresia biliar correspondeu a 72% dos casos. Cinquenta e sete por cento dos pacientes cirróticos pertenciam à classificação Child-Pugh A, 34,2% B e 8,6% C, sendo esta a apresentação mais grave. Escores PELD e MELD superiores a 15 foram encontrados em 14,3%. Foi detectado risco para baixo peso em 23,3% da amostra e 11,6% eram desnutridos, totalizando 34,9% de risco nutricional. A ingestão calórica média (± DP) apresentada foi de 1331 (± 455,2) kcal/dia. A IL-6 apresentou valores aumentados nos pacientes em risco nutricional (P=0,02), correlacionando-se com o escore-z da dobra cutânea tricipital para a idade (rs= -0,61; P<0,001). Foi encontrada associação entre a IL-6 e a gravidade da doença hepática, avaliada a partir da classificação de Child-Pugh (P = 0,001), com manutenção do efeito após o controle de variáveis. Conclusão: Os achados indicam que a atividade inflamatória se faz presente na evolução da doença hepática crônica. Do ponto de vista nutricional, parece existir associação entre o aumento de IL-6 sérica e a presença de risco nutricional em crianças e adolescentes com hepatopatia crônica. / Introduction: The pathogenesis of malnutrition in liver disease is related to several conditions such as reduced caloric intake, intestinal malabsorption, abnormalities in the metabolism of macronutrients and increased proinflammatory cytokines, resulting in a hypermetabolic state. Objective: To evaluate the nutritional status of children and adolescents with chronic liver disease and its association with inflammatory activity, by measurement of proinflammatory cytokines interleukin-1 beta (IL-1 beta), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha). Methods: Cross-sectional study comprised of 43 children and adolescents diagnosed with chronic liver disease from the Pediatric Hepatology Unit, Hospital de Clinicas de Porto Alegre. The severity of liver disease was assessed by the Child-Pugh score, Pediatric End Stage Liver Disease (PELD) and Model for End Stage Liver Disease (MELD) scores. Anthropometric parameters employed were height/age, body mass index/age and triceps skinfold/age, according to World Health Organization standards. The cutoff points for classification of nutritional status were the following: at risk of malnutrition (z-score <-1.00) and malnutrition (z-score <-2.00). The assessment of food intake was obtained from a three-day food record. Serum cytokines were determined by ELISA. Results: Median (25th-75th centile) age was 60 (17-116) months. Biliary atresia accounted for 72% of cases. Fifty-seven percent of the cirrhotic patients were Child-Pugh A, 34.1% B and 8.6% C, this being the most severe presentation. PELD and MELD scores greater than 15 were found in 14.3%. Children at risk of malnutrition corresponded to 23.3% of the sample and 11.6% were malnourished, totaling 34.9% of nutritional risk. The mean (± SD) caloric intake presented was 1331 (± 455.2) kcal/day. IL-6 values were increased in patients at nutritional risk (P = 0.02), correlating with triceps skinfold-for-age z-score (rs= -0.61, P<0.001). An association was found between IL-6 levels and liver disease severity assessed by Child-Pugh score (P = 0.001), with maintenance of effect after adjustment for nutritional status. Conclusion: This study suggests that inflammatory activity is present in the evolution of chronic liver disease. From a nutritional standpoint, it seems to be an association between increased serum IL-6 and the presence of nutritional risk in children and adolescents with chronic liver disease.

Introdução: A patogênese da desnutrição na doença hepática tem como possível etiologia a combinação de condições como a redução do consumo calórico, a má absorção intestinal, as anormalidades no metabolismo de macronutrientes e o aumento de citocinas pró-inflamatórias, resultando em um estado hipermetabólico causador da piora nutricional. Objetivo: Avaliar o perfil inflamatório, mensurado pela dosagem de interleucina-1 beta (IL-1 beta), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), relacionando-o com estado nutricional de crianças e adolescentes com hepatopatia crônica. Método: Estudo transversal realizado com 43 crianças e adolescentes, com diagnóstico clínico de hepatopatia crônica, regularmente atendidos no ambulatório de Hepatologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A gravidade da hepatopatia foi avaliada através da classificação de Child-Pugh e dos escores Pediatric End Stage Liver Disease (PELD) e Model for End Stage Liver Disease (MELD). Os parâmetros antropométricos empregados foram estatura/idade, índice de massa corporal/idade e dobra cutânea tricipital/idade, de acordo com os padrões da Organização Mundial da Saúde. Os pontos de corte para classificação do estado nutricional adotados foram: risco para baixo peso (escore-z < -1,00) e desnutrição (escore-z < -2,00). A avaliação do consumo alimentar foi feita a partir de um registro alimentar de três dias. A dosagem sérica de citocinas foi determinada pelo método ELISA. Resultados: A mediana (P25-75) de idade da amostra foi de 60 (17-116) meses. A atresia biliar correspondeu a 72% dos casos. Cinquenta e sete por cento dos pacientes cirróticos pertenciam à classificação Child-Pugh A, 34,2% B e 8,6% C, sendo esta a apresentação mais grave. Escores PELD e MELD superiores a 15 foram encontrados em 14,3%. Foi detectado risco para baixo peso em 23,3% da amostra e 11,6% eram desnutridos, totalizando 34,9% de risco nutricional. A ingestão calórica média (± DP) apresentada foi de 1331 (± 455,2) kcal/dia. A IL-6 apresentou valores aumentados nos pacientes em risco nutricional (P=0,02), correlacionando-se com o escore-z da dobra cutânea tricipital para a idade (rs= -0,61; P<0,001). Foi encontrada associação entre a IL-6 e a gravidade da doença hepática, avaliada a partir da classificação de Child-Pugh (P = 0,001), com manutenção do efeito após o controle de variáveis. Conclusão: Os achados indicam que a atividade inflamatória se faz presente na evolução da doença hepática crônica. Do ponto de vista nutricional, parece existir associação entre o aumento de IL-6 sérica e a presença de risco nutricional em crianças e adolescentes com hepatopatia crônica. / Introduction: The pathogenesis of malnutrition in liver disease is related to several conditions such as reduced caloric intake, intestinal malabsorption, abnormalities in the metabolism of macronutrients and increased proinflammatory cytokines, resulting in a hypermetabolic state. Objective: To evaluate the nutritional status of children and adolescents with chronic liver disease and its association with inflammatory activity, by measurement of proinflammatory cytokines interleukin-1 beta (IL-1 beta), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha). Methods: Cross-sectional study comprised of 43 children and adolescents diagnosed with chronic liver disease from the Pediatric Hepatology Unit, Hospital de Clinicas de Porto Alegre. The severity of liver disease was assessed by the Child-Pugh score, Pediatric End Stage Liver Disease (PELD) and Model for End Stage Liver Disease (MELD) scores. Anthropometric parameters employed were height/age, body mass index/age and triceps skinfold/age, according to World Health Organization standards. The cutoff points for classification of nutritional status were the following: at risk of malnutrition (z-score <-1.00) and malnutrition (z-score <-2.00). The assessment of food intake was obtained from a three-day food record. Serum cytokines were determined by ELISA. Results: Median (25th-75th centile) age was 60 (17-116) months. Biliary atresia accounted for 72% of cases. Fifty-seven percent of the cirrhotic patients were Child-Pugh A, 34.1% B and 8.6% C, this being the most severe presentation. PELD and MELD scores greater than 15 were found in 14.3%. Children at risk of malnutrition corresponded to 23.3% of the sample and 11.6% were malnourished, totaling 34.9% of nutritional risk. The mean (± SD) caloric intake presented was 1331 (± 455.2) kcal/day. IL-6 values were increased in patients at nutritional risk (P = 0.02), correlating with triceps skinfold-for-age z-score (rs= -0.61, P<0.001). An association was found between IL-6 levels and liver disease severity assessed by Child-Pugh score (P = 0.001), with maintenance of effect after adjustment for nutritional status. Conclusion: This study suggests that inflammatory activity is present in the evolution of chronic liver disease. From a nutritional standpoint, it seems to be an association between increased serum IL-6 and the presence of nutritional risk in children and adolescents with chronic liver disease.

Introdução: A patogênese da desnutrição na doença hepática tem como possível etiologia a combinação de condições como a redução do consumo calórico, a má absorção intestinal, as anormalidades no metabolismo de macronutrientes e o aumento de citocinas pró-inflamatórias, resultando em um estado hipermetabólico causador da piora nutricional. Objetivo: Avaliar o perfil inflamatório, mensurado pela dosagem de interleucina-1 beta (IL-1 beta), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), relacionando-o com estado nutricional de crianças e adolescentes com hepatopatia crônica. Método: Estudo transversal realizado com 43 crianças e adolescentes, com diagnóstico clínico de hepatopatia crônica, regularmente atendidos no ambulatório de Hepatologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A gravidade da hepatopatia foi avaliada através da classificação de Child-Pugh e dos escores Pediatric End Stage Liver Disease (PELD) e Model for End Stage Liver Disease (MELD). Os parâmetros antropométricos empregados foram estatura/idade, índice de massa corporal/idade e dobra cutânea tricipital/idade, de acordo com os padrões da Organização Mundial da Saúde. Os pontos de corte para classificação do estado nutricional adotados foram: risco para baixo peso (escore-z < -1,00) e desnutrição (escore-z < -2,00). A avaliação do consumo alimentar foi feita a partir de um registro alimentar de três dias. A dosagem sérica de citocinas foi determinada pelo método ELISA. Resultados: A mediana (P25-75) de idade da amostra foi de 60 (17-116) meses. A atresia biliar correspondeu a 72% dos casos. Cinquenta e sete por cento dos pacientes cirróticos pertenciam à classificação Child-Pugh A, 34,2% B e 8,6% C, sendo esta a apresentação mais grave. Escores PELD e MELD superiores a 15 foram encontrados em 14,3%. Foi detectado risco para baixo peso em 23,3% da amostra e 11,6% eram desnutridos, totalizando 34,9% de risco nutricional. A ingestão calórica média (± DP) apresentada foi de 1331 (± 455,2) kcal/dia. A IL-6 apresentou valores aumentados nos pacientes em risco nutricional (P=0,02), correlacionando-se com o escore-z da dobra cutânea tricipital para a idade (rs= -0,61; P<0,001). Foi encontrada associação entre a IL-6 e a gravidade da doença hepática, avaliada a partir da classificação de Child-Pugh (P = 0,001), com manutenção do efeito após o controle de variáveis. Conclusão: Os achados indicam que a atividade inflamatória se faz presente na evolução da doença hepática crônica. Do ponto de vista nutricional, parece existir associação entre o aumento de IL-6 sérica e a presença de risco nutricional em crianças e adolescentes com hepatopatia crônica. / Introduction: The pathogenesis of malnutrition in liver disease is related to several conditions such as reduced caloric intake, intestinal malabsorption, abnormalities in the metabolism of macronutrients and increased proinflammatory cytokines, resulting in a hypermetabolic state. Objective: To evaluate the nutritional status of children and adolescents with chronic liver disease and its association with inflammatory activity, by measurement of proinflammatory cytokines interleukin-1 beta (IL-1 beta), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha). Methods: Cross-sectional study comprised of 43 children and adolescents diagnosed with chronic liver disease from the Pediatric Hepatology Unit, Hospital de Clinicas de Porto Alegre. The severity of liver disease was assessed by the Child-Pugh score, Pediatric End Stage Liver Disease (PELD) and Model for End Stage Liver Disease (MELD) scores. Anthropometric parameters employed were height/age, body mass index/age and triceps skinfold/age, according to World Health Organization standards. The cutoff points for classification of nutritional status were the following: at risk of malnutrition (z-score <-1.00) and malnutrition (z-score <-2.00). The assessment of food intake was obtained from a three-day food record. Serum cytokines were determined by ELISA. Results: Median (25th-75th centile) age was 60 (17-116) months. Biliary atresia accounted for 72% of cases. Fifty-seven percent of the cirrhotic patients were Child-Pugh A, 34.1% B and 8.6% C, this being the most severe presentation. PELD and MELD scores greater than 15 were found in 14.3%. Children at risk of malnutrition corresponded to 23.3% of the sample and 11.6% were malnourished, totaling 34.9% of nutritional risk. The mean (± SD) caloric intake presented was 1331 (± 455.2) kcal/day. IL-6 values were increased in patients at nutritional risk (P = 0.02), correlating with triceps skinfold-for-age z-score (rs= -0.61, P<0.001). An association was found between IL-6 levels and liver disease severity assessed by Child-Pugh score (P = 0.001), with maintenance of effect after adjustment for nutritional status. Conclusion: This study suggests that inflammatory activity is present in the evolution of chronic liver disease. From a nutritional standpoint, it seems to be an association between increased serum IL-6 and the presence of nutritional risk in children and adolescents with chronic liver disease.

A fibrose hepática resulta da cronicidade da injúria celular, ocasionando acúmulo dos componentes da matriz extracelular (MEC) pela ativação, principalmente, de células estreladas e fibroblastos portais em miofibroblastos. Estas células se conectam através de junções comunicantes do tipo gap, formadas por proteínas denominadas conexinas (Cx). As junções gap são responsáveis pelo fluxo de moléculas e íons entre as células, desempenhando importante função no controle da homeostasia tecidual. Diversos tipos de conexinas foram descritas nas células hepáticas. Os hepatócitos expressam Cx32 e Cx26, enquanto as demais células não-parenquimatosas expressam Cx43. Alguns estudos analisaram a expressão das conexinas e das junções gap em processos de reparação e fibrogênese em diferentes tecidos, no entanto, poucos avaliaram seu papel na fibrogênese hepática. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os aspectos morfológicos, histopatológicos e moleculares da fibrose hepática, induzida por tetracloreto de carbono (CCl4), em animais deficientes para as conexinas 43 (Cx43+/-) ou 32 (Cx32-/-). Foram analisados dados biométricos, histopatológicos, ultra-estruturais, imuno-histoquímicos e bioquímicos, além da expressão gênica e protéica das conexinas. Os aspectos moleculares da fibrose hepática foram analisados pela expressão de genes relacionados com a deposição e degradação da matriz extracelular por PCR em tempo real. As análises macroscópicas e de varredura demonstraram um processo de micronodulação da superfície hepática mais acentuado nos camundongos Cx43+/- fibróticos em relação aos animais wild-type (Cx43+/+) fibróticos. Adicionalmente, estes animais apresentaram maior proporção volumétrica de colágeno no tecido hepático; redução na atividade necroinflamatória tecidual; redução nas concentrações séricas de AST e ALT; redução na proliferação celular dos hepatócitos e redução na expressão dos genes: colágeno tipo I, TGF&beta;-1, MMP-2, MMP-13 e TIMP-1. Por sua vez, os camundongos Cx32-/- fibróticos apresentaram aumento na deposição de colágeno no parênquima hepático; aumento na atividade necroinflamatória tecidual e aumento nos níveis séricos das enzimas hepáticas AST, ALT e fosfatase alcalina em comparação aos animais wild-type (Cx32+/+) fibróticos. Também foram observadas redução na proliferação hepatocelular e maior quantidade de corpúsculos apoptóticos no tecido hepático. Baseando-se em todos os resultados obtidos, observou-se que ambos os modelos animais apresentaram aumento da fibrose hepática, aparentemente ocasionada por diferentes modos de ação. Os animais deficientes em Cx43 apresentaram menor capacidade de degradação do colágeno, ocasionando seu acúmulo no tecido hepático. Por outro lado, os animais deficientes em Cx32 apresentaram maior deposição de colágeno em resposta à injúria hepatocelular mais acentuada, aliada ao desequilíbrio entre as taxas de proliferação celular e apoptose. Em conclusão, os resultados obtidos neste trabalho demonstraram a importante participação das conexinas no controle da fibrogênese hepática, e que podem representar potenciais alvos terapêuticos para o tratamento das doenças hepáticas crônicas em humanos e animais. / Hepatic fibrosis results from chronic cell injury, leading to accumulation of components of extracellular matrix (ECM) through activation mainly of hepatic stellate cells and portal fibroblasts into myofibroblasts. These cells communicate through intercellular gap junctions composed of proteins known as connexins (Cx). Gap junctions are responsible for the exchange of molecules and ions among cells, playing an important role in the control of tissue homeostasis. Several subtypes of connexins were described among hepatic cells. Hepatocytes express Cx32 and Cx26, while the other non-parenchymal cells express Cx43. Some studies analyzed the expression of connexins and gap junctions on processes of healing and fibrogenesis in different tissues; however, few studies evaluated its role on hepatic fibrogenesis. Thus, the objective of this study was to evaluate morphological, histopathological and molecular aspects of hepatic fibrosis induced by carbon tetrachloride (CCl4) in animals with connexin 43 (Cx43+/-) or 32 (Cx32-/-) deficiency. We analyzed biometric, histopathological, ultrastructural, immunohistochemical and biochemical data, besides gene and protein expression of connexins. Molecular aspects of hepatic fibrosis were analyzed with the expression of genes related to deposition and degradation of extracellular matrix by real time PCR. Macroscopic and Scanning Electron Microscopy analyses showed a process of micronodulation of hepatic surface more accentuated on Cx43+/- fibrotic mice when compared to fibrotic wild-type (Cx43+/+) animals. Additionally, these animals presented a higher collagen volumetric proportion on hepatic tissue; reduction of tissue necroinflammatory activity; reduction of serum AST and ALT; reduction of hepatocytes proliferation and reduction of expression type I collagen, TGF&beta;-1, MMP-2, MMP-13 and TIMP-1 genes. Fibrotic Cx32-/- mice presented an increase of collagen deposition in hepatic parenchyma; increase of tissue necro-inflammatory activity and increase of liver enzymes AST, ALT and alkaline phosphatase when compared to fibrotic wild-type (Cx32+/+) animals. Reduction of hepatocellular proliferation and a higher amount of apoptotic bodies on hepatic tissue were also observed. Based on the results obtained, we observed that both animal models showed an increase of hepatic fibrosis, apparently caused by different modes of action. Cx43 deficient animals showed a reduced capacity to degrade collagen, causing its accumulation in the hepatic tissue. Cx32 deficient animals showed an increased collagen deposition in response to accentuated hepatocellular injury, together to an unbalance between rates of cellular proliferation and apoptosis. In conclusion, results obtained on this study demonstrate an important role of connexins on the control of hepatic fibrogenesis, which could represent potential therapeutical targets for the treatment of chronic liver diseases in humans and animals.

A fibrose hepática resulta da cronicidade da injúria celular, ocasionando acúmulo dos componentes da matriz extracelular (MEC) pela ativação, principalmente, de células estreladas e fibroblastos portais em miofibroblastos. Estas células se conectam através de junções comunicantes do tipo gap, formadas por proteínas denominadas conexinas (Cx). As junções gap são responsáveis pelo fluxo de moléculas e íons entre as células, desempenhando importante função no controle da homeostasia tecidual. Diversos tipos de conexinas foram descritas nas células hepáticas. Os hepatócitos expressam Cx32 e Cx26, enquanto as demais células não-parenquimatosas expressam Cx43. Alguns estudos analisaram a expressão das conexinas e das junções gap em processos de reparação e fibrogênese em diferentes tecidos, no entanto, poucos avaliaram seu papel na fibrogênese hepática. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os aspectos morfológicos, histopatológicos e moleculares da fibrose hepática, induzida por tetracloreto de carbono (CCl4), em animais deficientes para as conexinas 43 (Cx43+/-) ou 32 (Cx32-/-). Foram analisados dados biométricos, histopatológicos, ultra-estruturais, imuno-histoquímicos e bioquímicos, além da expressão gênica e protéica das conexinas. Os aspectos moleculares da fibrose hepática foram analisados pela expressão de genes relacionados com a deposição e degradação da matriz extracelular por PCR em tempo real. As análises macroscópicas e de varredura demonstraram um processo de micronodulação da superfície hepática mais acentuado nos camundongos Cx43+/- fibróticos em relação aos animais wild-type (Cx43+/+) fibróticos. Adicionalmente, estes animais apresentaram maior proporção volumétrica de colágeno no tecido hepático; redução na atividade necroinflamatória tecidual; redução nas concentrações séricas de AST e ALT; redução na proliferação celular dos hepatócitos e redução na expressão dos genes: colágeno tipo I, TGF&beta;-1, MMP-2, MMP-13 e TIMP-1. Por sua vez, os camundongos Cx32-/- fibróticos apresentaram aumento na deposição de colágeno no parênquima hepático; aumento na atividade necroinflamatória tecidual e aumento nos níveis séricos das enzimas hepáticas AST, ALT e fosfatase alcalina em comparação aos animais wild-type (Cx32+/+) fibróticos. Também foram observadas redução na proliferação hepatocelular e maior quantidade de corpúsculos apoptóticos no tecido hepático. Baseando-se em todos os resultados obtidos, observou-se que ambos os modelos animais apresentaram aumento da fibrose hepática, aparentemente ocasionada por diferentes modos de ação. Os animais deficientes em Cx43 apresentaram menor capacidade de degradação do colágeno, ocasionando seu acúmulo no tecido hepático. Por outro lado, os animais deficientes em Cx32 apresentaram maior deposição de colágeno em resposta à injúria hepatocelular mais acentuada, aliada ao desequilíbrio entre as taxas de proliferação celular e apoptose. Em conclusão, os resultados obtidos neste trabalho demonstraram a importante participação das conexinas no controle da fibrogênese hepática, e que podem representar potenciais alvos terapêuticos para o tratamento das doenças hepáticas crônicas em humanos e animais. / Hepatic fibrosis results from chronic cell injury, leading to accumulation of components of extracellular matrix (ECM) through activation mainly of hepatic stellate cells and portal fibroblasts into myofibroblasts. These cells communicate through intercellular gap junctions composed of proteins known as connexins (Cx). Gap junctions are responsible for the exchange of molecules and ions among cells, playing an important role in the control of tissue homeostasis. Several subtypes of connexins were described among hepatic cells. Hepatocytes express Cx32 and Cx26, while the other non-parenchymal cells express Cx43. Some studies analyzed the expression of connexins and gap junctions on processes of healing and fibrogenesis in different tissues; however, few studies evaluated its role on hepatic fibrogenesis. Thus, the objective of this study was to evaluate morphological, histopathological and molecular aspects of hepatic fibrosis induced by carbon tetrachloride (CCl4) in animals with connexin 43 (Cx43+/-) or 32 (Cx32-/-) deficiency. We analyzed biometric, histopathological, ultrastructural, immunohistochemical and biochemical data, besides gene and protein expression of connexins. Molecular aspects of hepatic fibrosis were analyzed with the expression of genes related to deposition and degradation of extracellular matrix by real time PCR. Macroscopic and Scanning Electron Microscopy analyses showed a process of micronodulation of hepatic surface more accentuated on Cx43+/- fibrotic mice when compared to fibrotic wild-type (Cx43+/+) animals. Additionally, these animals presented a higher collagen volumetric proportion on hepatic tissue; reduction of tissue necroinflammatory activity; reduction of serum AST and ALT; reduction of hepatocytes proliferation and reduction of expression type I collagen, TGF&beta;-1, MMP-2, MMP-13 and TIMP-1 genes. Fibrotic Cx32-/- mice presented an increase of collagen deposition in hepatic parenchyma; increase of tissue necro-inflammatory activity and increase of liver enzymes AST, ALT and alkaline phosphatase when compared to fibrotic wild-type (Cx32+/+) animals. Reduction of hepatocellular proliferation and a higher amount of apoptotic bodies on hepatic tissue were also observed. Based on the results obtained, we observed that both animal models showed an increase of hepatic fibrosis, apparently caused by different modes of action. Cx43 deficient animals showed a reduced capacity to degrade collagen, causing its accumulation in the hepatic tissue. Cx32 deficient animals showed an increased collagen deposition in response to accentuated hepatocellular injury, together to an unbalance between rates of cellular proliferation and apoptosis. In conclusion, results obtained on this study demonstrate an important role of connexins on the control of hepatic fibrogenesis, which could represent potential therapeutical targets for the treatment of chronic liver diseases in humans and animals.