Tesi realitzada a l'Hospital de Bellvitge / Presentamos un estudio de tesis doctoral enfocado al estudio de la influencia de la planificación preoperatoria en cirugía reconstructiva de cabeza y cuello, concretamente en cirugía reconstructiva mandibular, valorando su influencia en la reducción del tiempo quirúrgico empleado para estos procedimientos y su influencia sobre la calidad de vida del paciente. La hipótesis de trabajo de este estudio piloto es que la planificación preoperatoria en cirugía reconstructiva mandibular supone una mejora en el tiempo quirúrgico de reconstrucción. Este tiempo quirúrgico de reconstrucción, se define como el tiempo transcurrido desde el inicio simultáneo de la disección del colgajo libre y la cirugía exerética mandibular, hasta el posicionamiento del colgajo y su osteosíntesis, previo a la anastomósis microvascular. El objetivo principal del estudio es comparar el parámetro definido como tiempo quirúrgico de reconstrucción. De forma paralela estudiamos la calidad de vida de los pacientes incluidos en el estudio mediante la encuesta UW-QOL v4. University of Washington Quality of life Questionnaire. Se plantea para ello de forma prospectiva un estudio de cohortes piloto, en el cual se estudian un total de 20 casos distribuidos en dos grupos. Un grupo expuesto, en el que se emplea un protocolo de planificación, solicitando un modelo tridimensional mandibular y una placa de reconstrucción mandibular customizada y preformada prequirúrgicamente según la planificación asistida por ordenador (CAD); y un grupo no expuesto, en el cual no se realiza la planificación preoperatoria tridimensional, y se dispone de una placa de reconstrucción estándar, siguiendo un protocolo de planificación convencional. La asignación de pacientes en cada grupo del estudio se realizó bajo criterio facultativo, y según aprobación por el Comité de Nuevas Tecnologías y del presupuesto existente, siendo esta no aleatorizada. En el planteamiento del estudio y según el tamaño muestral, se estima en el momento de su inicio, una reducción del tiempo quirúrgico en torno a 45 minutos para el grupo expuesto. Según el resultado final del análisis, se ha valorado la significación estadística de la variable principal y de las variables secundarias. El objetivo de la estimación del tiempo quirúrgico es dar un valor objetivo y cuantificable a un proceso de planificación preoperatoria. Se pretende valorar su contribución para reducir el tiempo de ocupación de quirófano, y el consecuente ahorro de este recurso hospitalario, que pueda compensar el gasto económico en este tipo de planificación. INTRODUCCIÓN: Los objetivos principales en cirugía reconstructiva mandibular son restaurar los componentes anatómicos, funcionales y estéticos de la mandíbula. El empleo de colgajos libres óseos y osteo­mio-cutáneos que permitan una adecuada conformación de la anatomía ósea para reconstruir la configuración tridimensional de la mandíbula, ofrecen en la actualidad un elevado estándar de calidad. Sin embargo, hasta la aparición del Rapid Prototype Modelling (RPM), la placa de titanio para reconstrucción mandibular (TRP) era moldeada de forma intraoperatoria, al igual que el colgajo libre. Este procedimiento intraoperatorio se ha asociado a un incremento en el tiempo quirúrgico y en ocasiones a una conformación subóptima de la placa de reconstrucción mandibular. La cirugía reconstructiva ha evolucionado gracias a la incorporación de nuevas tecnologías como el diseño asistido por ordenador (CAD) y el RPM en la planificación preoperatoria. La utilización de estas nuevas tecnologías en la planificación quirúrgica podría reducir el tiempo de ocupación de quirófano, reducir el tiempo de isquemia del colgajo y mejorar los resultados globales en cirugía reconstructiva. OBJETIVOS: Estudiar el tiempo quirúrgico de reconstrucción mandibular, el tiempo quirúrgico total y la influencia de la planificación preoperatoria en los resultados de la reconstrucción mandibular. MÉTODOS: En 2008 se planificó un estudio de cohortes prospectivo en el que se plantea la inclusión de 20 pacientes para comparar los resultados, tras un tratamiento de reconstrucción mandibular. Se define y establece un protocolo de planificación preoperatoria asistida por ordenador, sistemas de prototipado rápido y placas de titanio de reconstrucción mandibular preformadas, frente a un protocolo de planificación convencional. Se estudia el tiempo quirúrgico total, el tiempo definido como tiempo de reconstrucción mandibular, las complicaciones postquirúrgicas, estancia hospitalaria y variables de calidad de vida relacionadas con la salud a través del UW-QOL v4. Este tiempo quirúrgico de reconstrucción, se de.ne como el tiempo transcurrido desde el inicio simultáneo de la disección del colgajo libre y la cirugía exerética mandibular, hasta el posicionamiento del colgajo y su osteosíntesis, previo a la anastomósis microvascular. RESULTADOS: Entre 2008 y 2013 un total de 26 pacientes fueros tratados de reconstrucción mandibular durante el estudio. Se incluyeron 20 pacientes y se distribuyeron 10 pacientes en cada grupo de estudio. El análisis del tiempo quirúrgico valorado como media del tiempo de reconstrucción en el grupo de planificación preoperatoria con CAD, RPM y TRP preformadas fue de 134.8 (SD 37.25) minutos, frente a 176.4 (SD 58.19) en el grupo de planificación convencional, con un valor de p de 0.0445. El análisis del tiempo quirúrgico total en el grupo de planificación preoperatoria con CAD, RPM y TRP fue de 357.8(SD 94.61), frente a 421(SD 90.59) en el grupo de planificación convencional, con un valor de p de 0.1403. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en las complicaciones referentes a maloclusión dental postquirúrgica (p valor 0.025) y exposición del material de osteosíntesis mandibular ( p valor 0.0098). Globalmente los resultados referentes a la calidad de vida relacionada con la salud obtuvieron una mayor puntuación en el grupo de planificación preoperatoria. Los dominios considerados como problemas más importantes en ambos grupos fueron la apariencia y la afectación en la función masticatoria, con una mejor puntuación en el grupo de planificación preoperatoria con respecto al grupo de planificación convencional. CONCLUSIONES: La planificación preoperatoria con CAD, RPM y TRP preformadas puede mejorar la precisión de la microcirugía reconstructiva mandibular y simplificar el procedimiento quirúrgico reduciendo el tiempo de reconstrucción mandibular. El empleo de nuevas tecnologías como la CAD y RPM, poseen un importante papel en el momento actual y en la futura evolución de la cirugía reconstructiva, particularmente en el área de cabeza y cuello, pudiendo contribuir a una mejora final en la calidad de vida. / INTRODUCTION: The objectives for mandibular reconstruction are to restore the aesthetic and functional aspects of the jaw. Free flaps should be of a suitable shape and dimension to restore the three-dimensional (3D) configuration of the mandible. Until the advent of Rapid Prototype Modelling (RPM), titanium reconstruction plates (TRP) were bent, and bone flaps were contoured during the surgical procedure.This procedure has been associated with increased operation times and seldom improvable accuracy in plate contouring. Mandibular reconstruction has evolved to an increased standard of quality since the introduction of computer assisted design (CAD) and rapid prototype modelling (RPM) for surgical planning. By using these techniques for surgical planning, it is possible to reduce operation and ischaemic time to improve global results during the reconstructive procedures. OBJECTIVES: We studied operative reconstruction and total operative time and whether this approach of surgical planning could improve microsurgical mandibular reconstruction results. PATIENTS AND METHODS: In the year 2008, a twenty patients cohort pilot study was planned to prospectively compare the outcomes of patients treated for mandibular reconstruction who were subjected to a surgical planning protocol with CAD and RPM guided surgery, using a pre-contoured titanium plate, to those of patients treated following a conventional surgery protocol. We analysed total surgical time, time defined as reconstruction time, complications, length of hospital stay and quality of life related to health through the UW-QOL v4(1). The operative reconstruction time was studied and defined as the operative time from the beginning of the flap raising and resection surgery in the mandible to the final osteosynthesis of the flap, prior to microvascular suture. To better evaluate and determine whether operative time could be reduced, we designated this protocol of analysis. RESULTS: In this study, a total of 26 patients were treated for mandibular reconstruction using a fibula flap between 2008 and 2013. Twenty patients were included in the study, and a total of 10 patients were included in each group of the study. The mean operative time analysed as reconstruction time in the pre-surgical planning group was 134.8 (37.25) min compared to 176.4 (58.19) min in the conventional group (p value 0.0445).

Introducción: la existencia y la magnitud de la torsión ocular y la fisiopatología del reflejo vestibuloocular han sido discutidos ampliamente y continúan siendo motivo de controversia. El presente trabajo describe las cifras de normalidad de la torsión del fondo de ojo y la estudia según tres condicionantes diferentes; la posición cefálica, la edad y el síndrome de Down. Las hipótesis barajadas son: aunque la posición cefálica condicione la torsión del fondo de ojo, no son directamente proporcionales; la torsión del fondo de ojo varía con la edad, y los pacientes con síndrome de Down presentan más inciclotorsión que la población general. Los objetivos del trabajo han sido determinar la torsión del fondo de ojo en función de la posición de la cabeza en el espacio (definida en el plano frontal, sagital y axial) en un grupo control de 20 sujetos sanos, para valorar el grado de compensación que produce el sistema vestibular; determinar los valores normales de la torsión del fondo de ojo y su posible evolución en función de la edad en la población infantil sana y describir los grados de torsión del fondo de ojo en pacientes con síndrome de Down. Material y métodos: se trata de un estudio transversal analítico con un subgrupo al que se le ha realizado un seguimiento longitudinal de un año. Se han realizado retinografías de ambos ojos bajo midriasis en una posición cefálica definida según los planos frontal, sagital y axial, y se ha medido el ángulo comprendido entre la horizontal y la línea que une el centro de la papila y la fóvea con un programa de software. Se han definido tres grupos de estudio; el primero incluye 20 voluntarios sanos, el segundo grupo incluye 1036 niños de entre 2 y 18 años y el tercero incluye 38 pacientes con síndrome de Down. Resultados: en el primer grupo, la torsión ocular en posición cefálica neutra es de 5,49 ±3,36° (ojo derecho) y de 8,62±2,85° (ojo izquierdo). La torsión ocular compensatoria existe y es significativa (p<0,05) en el plano frontal, no siendo significativa en los planos sagital y axial. En el plano frontal, la torsión ocular compensatoria cuando la cabeza se inclina a la derecha es de 7,12° (ojo derecho) y de 7,74° (ojo izquierdo) en los primeros 20° y de 5,1° (ojo derecho) y de 4,38° (ojo izquierdo) en los siguientes 20°. En cambio, la torsión ocular compensatoria cuando la cabeza se inclina a la izquierda es de 4,39° (ojo derecho) y de 4,19° (ojo izquierdo) en los primeros 20° y de 3,56° (ojo derecho) y de 4,53° (ojo izquierdo) en los siguientes 20°. En la población infantil, la torsión del fondo de ojo en posición neutra es de 5,47±3,64° (ojo derecho) y de 7,65±3,49° (ojo izquierdo) y no varía de manera significativa en función de la edad (p<0,05). En la población con síndrome de Down, la torsión del fondo de ojo en posición neutra es de 3,18±6,59° (ojo derecho) y de 5,32±5,71° (ojo izquierdo). Conclusiones: los valores de la torsión ocular en posición cefálica neutra oscilan en un amplio rango y el ojo izquierdo presenta más exciclotorsión que el ojo derecho. La torsión ocular no varía significativamente en el tiempo a partir de los 2 años de edad. Los pacientes con síndrome de Down presentan mayor inciclotorsión en ambos ojos que la población general. Existe una torsión ocular compensatoria en el plano frontal, no así en los planos axial y sagital, cuya magnitud varía en función de la inclinación cefálica y no es directamente proporcional a la misma. / Introduction: The existence and the magnitude of ocular torsion and the physiopathology of the vestibulo ocular reflex have been widely discussed and still remain controversial. Purpose: The aims of this study are to describe the normal values of ocular torsion in healthy subjects and to test the following hypothesis: head position influences ocular torsion but they are not directly proportional, the ocular torsion changes with age, Down syndrome patients have more incyclotorsion than the normal controls. Methods: This study is transversal and analytic but has subgroup with a 12-month follow-up. Mydriatic fundus photographs of both eyes in a controlled head position (frontal, sagittal and axial) were performed in three different groups. The first group had 20 healthy volunteers, the second group had 1036 children (2-18 years) and the third group had 38 Down syndrome patients. The ocular torsion was measured using a graphic software that allowed determining the angle formed by the horizontal and the line matching the centre of the visual nerve with the fovea. Results: In the first group, the ocular torsion values with a neutral head position were 5,49 ±3,36° (right eye) and 8,62±2,85° (left eye). Counterrolling was significant in the frontal plane and not significant (p>0,05) in sagittal and axial plane. In the frontal plane, counterrolling was 7,12° (right eye) and 7,74° (left eye) when the head tilted 20° to the right side, and 5,1° (right eye) and 4,38° (left eye) when the head tilted 20° further to the right side. Counterrolling was 4,39° (right eye) and 4,19° (left eye) when the head tilted 20° to the left side, and 3,56° (right eye) and 4,53° (left eye) when the head tilted 20° further to the left side. In the second group we determined that the ocular torsion values with a neutral head position in children are 5,47±3,64° (right eye) and 7,65±3,49° (left eye) and do not change with age (p>0,05). In the third group we determined that ocular torsion values with a neutral head position in Down syndrome patients are 3,18±6,59° (right eye) and 5,32±5,71° (left eye) which represents more incyclotorsion than the normal population (p<0,05). Conclusions: The normal range of ocular torsion is highly variable. The left eye has more excyclotorsion than the right eye with a neutral head position. Ocular torsion does not change with age. Down syndrome patients have more incyclotorsion in both eyes than the normal population. Ocular counterrolling exists only in the frontal plane and its magnitude is not directly proportional to the head tilt.

Reproducció digital de la còpia impresa dipositada a la Biblioteca de la Facultat de Medicina / El dolor postoperatorio es un dolor de carácter agudo que aparece a consecuencia de la lesión tisular provocada por el acto quirúrgico. Este dolor se produce tanto por mecanismos directos -sección de terminaciones nerviosas a nivel de las diferentes estructuras afectadas por la manipulación quirúrgica- como por mecanismos indirectos -liberación de sustancias algógenas-. En el caso de intervenciones abdominales, como por ejemplo la colecistectomía, la lesión tisular resultante provoca la activación de los receptores sensoriales y de los nociceptores localizados en la piel, tejidos superficiales, fascias, músculo, peritoneo y territorio visceral. A partir de estos diferentes niveles se originan una serie de impulsos nociceptivos que son vehiculizados fundamentalmente por fibras de pequeño calibre ligeramente mielinizadas tipo A-delta y amielínicas tipo e que terminan proyectándose sobre diversas láminas del asta posterior medular. A este nivel la información nociceptiva se ve sometida a una sofisticada modulación por medio de circuitos de interconexión laminar y bajo la in fluencia ejercida por una serie de sistemas supraespinales descendentes. Finalmente, los impulsos nociceptivos ascienden hasta los centros superiores a través de una serie de vías que pueden agruparse en dos grandes sistemas: el sistema lateral, que incluye los fascículos neoespinotalámico, cervicoespinotalámico y fibras postsinápticas de los cordones posteriores y el sistema medial, integrado por los fascículos paleoespinotalámico, espinorreticulotalámico y vías propioespinales multisinápticas. El sistema lateral posee una velocidad de conducción elevada y parece ser el encargado de informar rápidamente acerca del inicio de la agresión además de permitir identificar el origen, severidad y lugar de la misma. El sistema medial por su parte posee una velocidad de conducción lenta pero la información que transmite es de mayor duración; gracias a ello el organismo se percata de la persistencia de la agresión y mantiene un estado de alerta prolongado mientras dure aquélla. El tratamiento del dolor postoperatorio se ha intentado cumplimentar, a lo largo de estos últimos años, mediante el empleo de diferentes fármacos, principalmente los narcóticos, administrados por diversas vías y según múltiples regímenes de administración y mediante la utilización de terapias no farmacológicas tales como la estimulación eléctrica transcutánea, la crioanalgesia y los métodos psicológicos -hipnosis, autocontrol…- Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de fármacos cada vez más potentes y seguros, vías de administración altamente selectivas y técnicas de administración muy sofisticadas, el tratamiento ideal del dolor post operatorio sigue siendo en la actualidad objeto de múltiples controversias. Entre las muchas razones que podrían aducirse para justificar esta aparente problemática, cabe citar el uso de metodologías dispares y en ocasiones poco rigurosas por parte de los autores interesados en el tema, lo cual dificulta extraordinariamente el poder extraer conclusiones determinantes de los innumerables trabajos que aparecen con asiduidad en la literatura especializada. Por otra parte, la gran cantidad de factores que inciden o pueden incidir, en mayor o menor grado, sobre la magnitud del dolor post operatorio así como la dificultad de valorar adecuadamente éste constituyen otro de los motivos que pueden contribuir a explicar la problemática antes aludida. Con el objeto de analizar en profundidad estos dos últimos aspectos se realiza un estudio exhaustivo de 25 pacientes sometidos a colecistectomía simple por laparotomía media y que representan el núcleo de la presente tesis cuyos objetivos fundamentales se centran en: 1) Estudio de los diferentes factores ligados al paciente -demográficos, socioculturales, físicos y psicológicos- que pueden incidir sobre la magnitud del dolor experimentado tras la intervención y análisis de las posibles influencias ejercidas por cada uno de ellos sobre la citada magnitud. 2) Valoración del dolor postoperatorio mediante la utilización de métodos subjetivos -escala ordinal simple y escala visual analógica- y métodos objetivos -evolución hemodinámica (T.A. y F.C.), afectación respiratoria (estudio gasométrico y análisis del funcionalismo ventilatorio) y determinación de las concentraciones plasmáticas de sustancias relacionadas de alguna manera con el fenómeno de la nocicepción: beta-endorfina, calcitonina y sustancia P; todas estas determinaciones se realizan mediante la técnica del radioinmunoensayo. El conjunto de los resultados obtenidos se somete posteriormente a un tratamiento estadístico que contempla la utilización de pruebas paramétricas y no paramétricas según las características de la escala de medida y normalidad de las variables implicadas. Entre los resultados más destacables cabe incluir los siguientes: 1) La escala visual analógica no resulta aplicable durante las primeras seis horas del postoperatorio, presenta una gran correlación con la escala ordinal simple y permite valorar cualidades afectivas del dolor. 2) Los factores demográficos y socioculturales parecen influir muy poco sobre el grado de dolor post intervención; los factores físicos que parecen influir sobre este grado son la duración de la enfermedad biliar y el número de cólicos padecidos. 3) De entre los factores psicológicos analizados (Ansiedad, Personalidad y Depresión), la ansiedad de rango, el neuroticismo, el psicoticismo y la depresión parecen influir sobre la magnitud del dolor postoperatorio; esta influencia resulta empero más evidente por lo que respecta al consumo de analgésicos 4) La evolución de los parámetros hemodinámicos, principalmente la tensión arterial diastólica, corre paralela a la magnitud del dolor al igual que los parámetros respiratorios. 5) Las concentraciones plasmáticas de beta-endorfina y calcitonina reflejan con precisión la magnitud del dolor experimentado por los pacientes a las 24 y 48 horas postintervención; la sustancia P revela sólo ciertas tendencias. De otro lado, mientras las dos primeras sustancias muestran efectos claramente analgésicos, la sustancia P parece comportarse como hiperalgésica. / Postoperative pain is an acute pain that occurs after most surgical procedures. It is initiated by tissue injury that promotes the activation of certain subsets of A-delta and C fibres called nociceptors and localizated in the skin and other superficial tissues, in deep somatic tissues such as muscle and in the viscera. These afferents enter the dorsal horn of the spinal cord and, after establishing sinaptic contact with the cells of laminae I, II, V and VI, project to higher brain centres that include the reticular formation, limbic forebrain, thalamus and somatosensory cortex. The amount of pain experienced by the patient after the surgical manipulation is to sorne extent proportional to the extent of the injury, but the response to pain is determinanated by many other factors such as emotional-motivational factors, cognitive processes and social-cultural background. Although the treatment of postoperative pain has experimented ao enormous progress through these last years, pain following surgery continues to generate human suffering and to date, we have still not reached the goal of a satisfactory solution of this problem. The aims of this study are: 1) Investigation of the factors which influence the severity of pain and the requirements for postoperative analgesia. 2) Search tor an accurate method of pain measurement. According to our finiings, psychological factors like anxiety, neuroticism and depression are the only that can influence to some extent the requirements for posteperative analgesia and to a lesser extent the pain itself. The measurement of the reduction in respiratory function produced by pain, the changes experimented by the arterial tension in the postoperative period and the plasmatic concentrations of beta-endorphin, calcitonin and substance P are valid methods for pain measurement in the postoperative patient.

La present Tesi Doctoral està composta per quatre articles dirigits a aprofundir en el coneixement de les malalties cerebrovasculars a partir de la monitorització intraoperatòria de la pressió tissular d'oxigen (PtiO2) mitjançant sondes polarogràfiques del tipus Clark. Els estudis que la componen són: • [Detection of episodes of ischemic tissue hypoxia by means of the combined intraoperative neurophysiologic monitoring with the tissue oxygenation monitoring in aneurysm surgery]. Arikan F, Vilalta J, Minoves T, Moncho D, Vilalta A, Noguer M, Ibarra B, Sahuquillo J. Neurosurgery (Astur). 2008 Apr; 19 (2): 113-20. Spanish. ISSN: 1130-1473PMID: 18500409. • Intraoperative monitoring of brain tissue oxygenation during arteriovenous malformation resection. Arikan F, Vilalta J, Noguer M, Olive M, Vidal-Jorge M, J. J Neurosurg Sahuquillo Anesthesiol. 2014 Oct; 26 (4): 328-41. DOI: 10.1097 / ANA. 0000000000000033. PMID: 24492516 • [Intraoperative monitoring of oxygen tissue pressure: Applications in vascular neurosurgery]. Arikan F, Vilalta J, Torne R, Chocron I, Rodriguez-Tesouro A, Sahuquillo J. Neurosurgery (Astur). 2014 Nov-Dec; 25 (6): 275-85. DOI: 10.1016 / j.neucir.2014.03.003. Epub 2014 June 14. Spanish. PMID: 24934513 • Rapid resolution of brain ischemic hypoxia after cerebral revascularization in moyamoya disease. Arikan F, Vilalta J, Torne R, Noguer M, Lorenzo-Bosquet C, Sahuquillo J. Neurosurgery. In press. Accepted on October 27, 2014. DOI: 10.1227 / NEU.0000000000000609 PMID: 25584958. Aquests estudis proporcionen la següent informació clínicament rellevant: 1. La monitorització de la PtiO2 permet detectar d'una forma ràpida i fiable les situacions d'hipòxia cerebral isquèmica intraoperatòria, permetent establir estratègies terapèutiques per a la resolució de la mateixa. La monitorització intraoperatòria contínua de la PtiO2 és una eina útil per reduir les complicacions isquèmiques. 2. La relació PtiO2/PaO2 és un índex superior als valors absoluts de PtiO2 perquè permeten el diagnòstic de la hipòxia tissular quan els valors de PtiO2 són artificialment alts a causa de l'augment de la PaO2 (per exemple, en pacients amb ventilació mecànica). El llindar de referència indicatiu d'hipòxia tissular per a la relació PtiO2/PaO2 és de 0,10 i el llindar indicatiu de hiperòxia tissular de 0,35. 3. La relació PtiO2/PaO2 obtinguda en subjectes sans ens demostra que l'oxigen en el cervell està fortament regulat i que la relació entre la PaO2 i la PtiO2 en el cervell normal acaba aconseguint un altiplà. 4. Confirmem les troballes d'altres autors en què molts pacients amb una malformació arteriovenosa (MAV) presenten una hipòxia cerebral clínicament ben tolerada en el cervell del voltant del nidus malformatiu. Els nostres estudis també demostren que les MAVs poden provocar canvis en l'oxigenació i el metabolisme en zones cerebrals allunyades de l'hemisferi ipsilateral. 5. Gran part dels pacients amb una MAV presenten un patró hipòxic voltant del nidus malformatiu i / o del cervell distant. Aquests patrons hipòxics reverteixen després de la resecció de la MAV. 6. El monitoratge intraoperatòria de la PtiO2 és un mètode fiable i segur per avaluar l'estat de l'oxigenació i permeabilitat del bypass en pacients sotmesos a cirurgia de revascularització cerebral. La hipòxia tissular és gairebé constant en pacients tributaris de cirurgia de revascularització amb malaltia de Moyamoya i reducció de la reserva de perfusió cerebral. 7. La revascularització directa mitjançant la realització d'un bypass entre l'artèria temporal superficial i l'artèria cerebral mitjana produeix un augment ràpid i sostingut de la PtiO2 que reverteixen a valors de normòxia. / La presente Tesis Doctoral está compuesta por cuatro artículos dirigidos a profundizar en el conocimiento de las enfermedades cerebrovasculares a partir de la monitorización intraoperatoria de la presión tisular de oxígeno (PtiO2) mediante sondas polarográficas del tipo Clark. Los estudios que la componen son: • [Detection of episodes of ischemic tissue hypoxia by means of the combined intraoperative neurophysiologic monitoring with the tissue oxygenation monitoring in aneurysm surgery]. Arikan F, Vilalta J, Minoves T, Moncho D, Vilalta A, Noguer M, Ibarra B, Sahuquillo J. Neurosurgery (Astur). 2008 Apr; 19 (2): 113-20. Spanish. ISSN: 1130-1473PMID: 18500409. • Intraoperative monitoring of brain tissue oxygenation during arteriovenous malformation resection. Arikan F, Vilalta J, Noguer M, Olive M, Vidal-Jorge M, J. J Neurosurg Sahuquillo Anesthesiol. 2014 Oct; 26 (4): 328-41. DOI: 10.1097 / ANA. 0000000000000033. PMID: 24492516 • [Intraoperative monitoring of oxygen tissue pressure: Applications in vascular neurosurgery]. Arikan F, Vilalta J, Torne R, Chocron I, Rodriguez-Tesouro A, Sahuquillo J. Neurosurgery (Astur). 2014 Nov-Dec; 25 (6): 275-85. DOI: 10.1016 / j.neucir.2014.03.003. Epub 2014 June 14. Spanish. PMID: 24934513 • Rapid resolution of brain ischemic hypoxia after cerebral revascularization in moyamoya disease. Arikan F, Vilalta J, Torne R, Noguer M, Lorenzo-Bosquet C, Sahuquillo J. Neurosurgery. In press. Accepted on October 27, 2014. DOI: 10.1227 / NEU.0000000000000609 PMID: 25584958. Estos estudios proporcionan la siguiente información clínicamente relevante: 1. La monitorización de la PtiO2 permite detectar de una forma rápida y fiable las situaciones de hipoxia cerebral isquémica intraoperatoria, permitiendo establecer estrategias terapéuticas para la resolución de la misma. La monitorización intraoperatoria continua de la PtiO2 es una herramienta útil para reducir las complicaciones isquémicas. 2. La relación PtiO2/PaO2 es un índice superior a los valores absolutos de PtiO2 porque permiten el diagnóstico de la hipoxia tisular cuando los valores de PtiO2 son artificialmente altos debido al aumento de la PaO2 (por ejemplo, en pacientes con ventilación mecánica). El umbral de referencia indicativo de hipoxia tisular para la relación PtiO2/PaO2 es de 0,10 y el umbral indicativo de hiperoxia tisular de 0,35. 3. La relación PtiO2/PaO2 obtenida en sujetos sanos nos demuestra que el oxígeno en el cerebro está fuertemente regulado y que la relación entre la PaO2 y la PtiO2 en el cerebro normal acaba alcanzando una meseta. 4. Confirmamos los hallazgos de otros autores en que muchos pacientes con una malformación arteriovenosa (MAV) presentan una hipoxia cerebral clínicamente bien tolerada en el cerebro de alrededor del nidus malformativo. Nuestros estudios también demuestran que las MAVs pueden provocar cambios en la oxigenación y el metabolismo en zonas cerebrales alejadas del hemisferio ipsilateral. 5. Gran parte de los pacientes con una MAV presentan un patrón hipóxico alrededor del nidus malformativo y/o del cerebro distante. Estos patrones hipóxicos revierten tras la resección de la MAV. 6. La monitorización intraoperatoria de la PtiO2 es un método fiable y seguro para evaluar el estado de la oxigenación y permeabilidad del bypass en pacientes sometidos a cirugía de revascularización cerebral. La hipoxia tisular es casi constante en pacientes tributarios de cirugía de revascularización con enfermedad de Moyamoya y reducción de la reserva de perfusión cerebral. 7. La revascularización directa mediante la realización de un bypass entre la arteria temporal superficial y la arteria cerebral media produce un aumento rápido y sostenido de la PtiO2 que revierten a valores de normoxia. / This doctoral thesis consists of four articles that provide new and relevant information about cerebrovascular diseases obtained from intraoperative monitoring of tissue oxygen pressure (PtiO2) using Clark-type polarographic probes. The studies that comprise this thesis are listed below. • [Detection of episodes of ischemic tissue hypoxia by means of the combined intraoperative neurophysiologic monitoring with the tissue oxygenation monitoring in aneurysm surgery]. Arikan F, Vilalta J, Minoves T, Moncho D, Vilalta A, Noguer M, Ibarra B, Sahuquillo J. Neurosurgery (Astur). 2008 Apr; 19 (2): 113-20. Spanish. ISSN: 1130-1473PMID: 18500409. • Intraoperative monitoring of brain tissue oxygenation during arteriovenous malformation resection. Arikan F, Vilalta J, Noguer M, Olive M, Vidal-Jorge M, J. J Neurosurg Sahuquillo Anesthesiol. 2014 Oct; 26 (4): 328-41. DOI: 10.1097 / ANA. 0000000000000033. PMID: 24492516 • [Intraoperative monitoring of oxygen tissue pressure: Applications in vascular neurosurgery]. Arikan F, Vilalta J, Torne R, Chocron I, Rodriguez-Tesouro A, Sahuquillo J. Neurosurgery (Astur). 2014 Nov-Dec; 25 (6): 275-85. DOI: 10.1016 / j.neucir.2014.03.003. Epub 2014 June 14. Spanish. PMID: 24934513 • Rapid resolution of brain ischemic hypoxia after cerebral revascularization in moyamoya disease. Arikan F, Vilalta J, Torne R, Noguer M, Lorenzo-Bosquet C, Sahuquillo J. Neurosurgery. In press. Accepted on October 27, 2014. DOI: 10.1227 / NEU.0000000000000609 PMID: 25584958. These studies provide the clinically relevant information outlined below. 1. Monitoring PtiO2 allows for immediate and reliable detection of ischemic cerebral hypoxia caused by surgical technique and may be used to develop strategies to manage this condition. 2. Continuous monitoring of PtiO2 can be used to quickly and reliably detect situations of intraoperative cerebral ischemic hypoxia and establish therapeutic strategies to resolve it. Continuous intraoperative monitoring of PtiO2 is a useful tool for reducing ischemic complications. 3. The PtiO2/PaO2 ratio is a better index than absolute PtiO2 because it detects hypoxia when absolute values are artifactually high due to increased PaO2 (e.g. patients under mechanical ventilation). The lower reference threshold indicative of tissue hypoxia for the PtiO2/PaO2 ratio is 0.10. The upper reference threshold indicative of tissue hyperoxia for PtiO2/PaO2 is 0.35. 4. PtiO2 / PaO2 ratios obtained in healthy subjects show that oxygen in the brain is heavily regulated and that the relationship between PaO2 and PtiO2 in the normal brain reaches a plateau. 5. The findings of other authors are confirmed by the finding that many patients with AVM present clinically well-tolerated hypoxia in the brain around the nidus. AVMs can cause changes in oxygenation and metabolism in remote areas of the ipsilateral cerebral hemisphere. 6. Many patients with AVM have a hypoxic pattern around the malformation nidus and/or the distant brain. These hypoxic patterns reverse after resection of the AVM. 7. Intraoperative monitoring of PtiO2 is a safe and reliable method to determine brain oxygenation status and patency of bypass in patients undergoing surgery for cerebral revascularization. Tissue hypoxia is almost constant in patients with moyamoya disease and those with a reduction of cerebral perfusion reserve. 8. Direct superficial temporal artery to middle cerebral artery bypass revascularization produces a rapid and sustained increase in PtiO2 and achieves values consistent with normoxia.

Introducción: La obesidad ha alcanzado proporciones de epidemia en los países desarrollados. En estos mismos países, el segundo cáncer más frecuente es el cáncer colorrectal, y no existen datos concluyentes en la literatura científica, respecto a como puede influir el exceso de peso, en los resultados del tratamiento de dicho cáncer. Objetivos: Evaluar la influencia de la obesidad y el sobrepeso en la morbimortalidad intra y postoperatoria y en la supervivencia a largo plazo de los pacientes intervenidos electivamente por cáncer colorrectal, así como en otros parámetros clínicos y tumorales. Valorando también otros factores pronósticos de supervivencia. Pacientes y métodos: Pacientes intervenidos por cáncer colorrectal en el Hospital Universitario de Gerona durante los años 1990 a 2001. Cirugías realizadas de manera electiva con intención curativa excluyendo estadios Dukes D. Los pacientes se agrupan en función de su índice de masa corporal (Kg/m2) en peso insuficiente (<18.5), normopeso (18.5-24.9), sobrepeso (25.0-29.9) y obesos (>30.0). Además se han evaluado 38 parámetros diferentes (epidemiológicos, nutricionales, de laboratorio, anatomopatológicos, quirúrgicos, morbilidad, comorbilidades, mortalidad a corto y largo plazo). Se ha realizado el análisis univariable, un análisis bivariable para el IMC y otro para la supervivencia a largo plazo, y finalmente un estudio multivariable de supervivencia a largo plazo. Resultados: 369 pacientes, 213 (57.8 %) con cáncer de colon y 156 (42.3%) con cáncer de recto han sido incluidos en el estudio. 224 (60.7%) varones y 145 (39.3%) mujeres, edad media 66.3 años. 7 (1.9%) tienen peso insuficiente, 182 (49.5%) son normopeso, 118 (32.1%) tienen sobrepeso y 61 (16.6%) son obesos. 121 (32.8%) pacientes tuvieron complicaciones postoperatorias, siendo la mortalidad del primer mes de 6 (1.6%) pacientes. Entre los distintos grupos de IMC no se han apreciado diferencias significativas en morbimortalidad durante el primer mes. Tampoco en la supervivencia a largo plazo con un seguimiento de 13.2 años. Los pacientes con sobrepeso y obesidad han tenido significativamente (p=0.002) un mayor número de comorbilidades, y unos niveles más altos de proteínas plasmáticas (p=0.002), albúmina (p=0.032)y de fracción 3 del complemento (p=0.034), mientras los niveles de alfa 1 antitripsina son más bajos que en los pacientes normopeso (p=0.046). Por lo que respecta a la afectación ganglionar por tumor, los pacientes con mayor IMC, tienen más ganglios afectados por tumor (p=0.041), siendo en el caso del cáncer de colon además tumores más indiferenciados ((p=0.011), y en el caso del cáncer de recto tumores en estadios más avanzados (p=0.023). Se han mostrado factores pronósticos independientes de supervivencia a largo plazo, en el análisis multivariable, la puntuación ASA, el estadio Dukes, la edad en la intervención y la técnica quirúrgica empleada. Conclusiones: El sobrepeso y la obesidad no influyen en la morbimortalidad perioperatoria y supervivencia a largo plazo, de los pacientes intervenidos electivamente por cáncer colorrectal, pero sí en otros parámetros como las comorbilidades, el estado nutricional y las características del tumor. / Introduction: Obesity has reached epidemic proportions in developed countries. Colorectal cancers is also in those countries, the second most frequent diagnosed cancer. There are no definitive data in medical literature, regarding the impact that overweight have in the outcomes, of colorectal cancer treatment. Goals: To asses the influence of obesity and preobesity in postoperative and intraoperative morbidity and mortality, long term survival, tumour characteristics and clinical parameters, as well as identify prognostic factors for patients submitted to elective colorectal cancer surgery. Patients and methods: Inclusion criteria were patients submitted to surgery for colorectal cancer at the “Hospital Universitari de Girona“ during the period 1999-2001. All surgeries were elective with intention to cure, Dukes D patients were excluded. Patients were grouped by Body Mass Index (BMI) into underweight (<18.5), normalweight (18.5-24.9), preobese (25.0-29.9) and obese (>30.0). 38 different parameters (epidemiological, nutritional, laboratory, histological, surgical, morbidity, comorbidity, short and long term mortality) were studied. We performed an univariate analysis for all patients. One bivariate analysis for BMI and other for long term survival were also performed, and finally a multivariate analysis to asses independent prognostic factors of long term survival. Results: 369 patients, 213 (57.8 %) with colon cancer (CC) and 156 (42.3%) with rectal cancer (RC) were included into the study. 224 (60.7%) male and 145 (39.3%) female, average age were 66.3 years. 7 (1.9%) were underweight, 182 (49.5%) normalweight, 118 (32.1%) preobese and 61 (16.6%) obese. 121 (32.8%) patients had postoperative morbidity, 6 (1.6%) was the first month mortality. There were no statistically significant differences between BMI groups regarding morbidity and mortality, in the first postoperative month, neither in long term survival with a follow up of 13.2 years. Preobese and obese patients have had more preoperative comorbidities (p=0.002), and also higher levels of preoperative serum proteins (p=0.002), albumine (p=0.032) and complement system C3 (p=0.034), meanwhile alpha 1 antitripsine were lower than in normalweight patients (p=0.046). With regard to lymph nodes, patients with higher BMI, had more lymph nodes affected (p=0.041), and more undifferentiated tumours (p=0.011), when the cancer was in the colon, and more lymph nodes affected and higher tumour stage (p=0.023), if the neoplasm was rectal cancer. In multivariate analysis, independent prognostic factors for long term survival were, ASA score, tumour stage, age and surgical technique. Conclusions: Preobesity and obesity, does not have influence in postoperative morbidity or mortality, neither long term survival, of the patients submitted to elective colorectal cancer surgery, although there has been identified influence in other parameters like comorbidities, nutritional status or tumour characteristics.

Finalidad: La prostaglandina (PG) I2 es un agente anti-cancerígeno notable producida principalmente por células endoteliales vasculares (CE). Puesto que ningún estudio aún ha analizado la ruta biosintética de PGI2in CECC, estudiamos esta vía en una gran cohorte de pacientes. Diseño experimental y resultados: Se analizaron muestras de CECC y mucosa no tumoral contralateral de 75 pacientes para medir los niveles de mRNA de la ciclooxigenasa-isoenzimas, tromboxano-sintasa y PGI-sintasa por-PCR en tiempo real. Como era de esperar, la expresión de ciclooxigenasa-2 se incrementó en las muestras de CECC. En contraste, los niveles de mRNA PGI-sintasa fueron menores en las muestras tumorales. Los niveles de mRNA de la ciclooxigenasa-1 y de tromboxano A-sintasa eran similares en muestras de mucosa sana y CECC. Consistentemente, la expresión de PGI-proteína sintasa (determinada por inmunotransferencia) y la biosíntesis de PGI2 se vieron disminuidos en CECC. Los experimentos in vitro mostraron que el medio acondicionado de la línea celular de Carcinoma escamoso de Cabeza y cuello (FaDu) modula la expresión COX-2 en la CE, pero no el de PGI-sintasa. Por otro lado, los estudios de correlación estadística mostraron que los niveles de ARNm de PGI-sintasa correlacionados con los de Factor de von Willebrand, también fueron menores en CECC. Conclusiones: Estos resultados muestran que a pesar de la COX-2 se sobreexpresó en los CECC se produjo menos de PGI2 que en la mucosa no tumoral. Esto se asoció con una reducción de Expresión PGI-sintasa causado probablemente por una disminución en la proporción de la CE en CECC, en lugar de a la baja regulación de PGI-sintasa en el sentido estricto. Estos hallazgos sugieren que los agentes modificadores de expresión PGI-sintasa, tales como los retinoides, podría tener valor terapéutico para el tratamiento de CECC. Nuestros resultados indican que Expresión SIGP se asoció con la eficiencia de la radioterapia, nuestros resultados sugieren que el efecto de PGI2 está relacionado con su capacidad para promover la vascularización. / Purpose: prostaglandin (PG)I2 is a remarkable anti-carcinogenic agent mainly produced by vascular endothelial cells (EC). Since no studies have yet analyzed the biosynthetic pathway of PGI2in HNSCC, we studied this pathway in a large cohort of patients. Experimental Design and results: We analysed samples of paired HNSCC and contralateral non-tumoral mucosa from 75 patients for mRNA levels of cyclooxygenase-isoenzymes, thromboxane A-synthase and PGI-synthase by real-time-PCR. As expected, cyclooxygenase-2 expression was increased in HNSCC samples. In contrast, levels of PGI-synthase mRNA were lower in the tumor samples. mRNA levels of cyclooxygenase-1 and thromboxane A-synthase were similar in mucosa and HNSCC samples. Consistently, expression of PGI-synthase protein (determined by immunoblotting) and PGI2 biosynthesis were diminished in HNSCC. In vitro experiments showed that the conditioning medium of HNSCC cell line (FaDu) modulated COX-2 expression in EC but not that of PGI-synthase. On the other hand, statistical correlation studies showed that PGI-synthase mRNA levels correlated with those of von Willebrand factor which were also lower in HNSCC. Conclusions: These findings show that although COX-2 was over-expressed, HNSCC produced less PGI2 than paired non-tumoral mucosa. This was associated with a reduction of PGI-synthase expression that was probably caused by a decrease in the EC proportion in HNSCC, rather than to down-regulation of PGI-synthase in the strict sense. These findings suggest that modifier agents of PGI-synthase expression, such as retinoids, could have therapeutic value for HNSCC treatment. Our results indicates that PGIS expresión was asociated with radiotherapy efficiency, our results suggest that the effect of PGI2 is related to its ability to promote vascularization.

INTRODUCCIÓ: El carcinoma colorectal representa una de les neoplàsies més prevalents i la segona causa de mort per càncer en el món occidental. En el moment del diagnòstic, aproximadament el 25-30% dels pacients presentaran metàstasis hepàtiques sincròniques (estadi IV) i el 25% desenvoluparan metàstasis hepàtiques durant l’evolució de la malaltia, la majoria durant els 3 anys del diagnòstic del tumor primari. Tot i que la cirurgia de resecció hepàtica és considerada l’únic tractament capaç d’oferir una supervivència a llarg termini en els pacients amb metàstasis hepàtiques, essent aquesta als 5 anys del 25 al 40% en diferents sèries i, de fins al 58% amb l’ús de quimioteràpia perioperatòria, entre el 60 i el 85% dels casos presentaran recurrència de la malaltia durant els 2 següents anys de la resecció hepàtica. A part dels factors clínic-patològics associats a mal pronòstic pel que fa a supervivència global i lliure de malaltia, és necessari l’estudi de factors moleculars que ens ajudin a comprendre les diferències evolutives entre pacients amb un estadiatge similar de la malaltia. Segons resultats previs, es proposa que la proteïna epitelial transmembrana E-caderina pot tenir una funció oncogènica associada al seu grau de proteòlisis i translocació al citosol i/o nucli cel·lular. HIPÒTESI: La prevalença d’E-caderina proteolitzada localitzada en el citosol i/o nucli de la cèl·lula tumoral comportaria major agressivitat i capacitat d’invasió tumoral i permetria explicar les diferències en l’evolució clínica dels pacients. MATERIAL I MÈTODES: A partir d’una mostra de 242 pacients intervinguts de metàstasis hepàtiques d’origen colorectal entre els anys 1998 i 2009, es procedeix a l’estudi de les supervivències global, lliure de malaltia i supervivències segons el patró de recurrència. Es realitza un anàlisis bi i multivariant dels factors clínic-patològics dels pacients associats a mal pronòstic. Finalment, es procedeix a l’anàlisi de l’expressió nuclear d’E-caderina, mitjançant tècniques d’immunohistoquímica, en les mostres quirúrgiques de les metàstasis hepàtiques resecades. RESULTATS: La mediana de supervivència dels 242 pacients des de la cirurgia de resecció hepàtica fou de 51 mesos. El 71% dels pacients presentaren recurrència, amb un interval lliure de malaltia de 22 mesos de mediana. Pel que fa al patró de recurrència dels pacients intervinguts d’una primera cirurgia de metàstasis hepàtiques d’origen colorectal, la localització única hepàtica (47%), constitueix per una banda, el lloc de major recurrència de la malaltia i per altra, la localització amb un menor interval lliure de malaltia, amb una mediana de 13 mesos. Els pacients de millor pronòstic són els que presenten recurrència pulmonar única, tant una millor supervivència lliure de malaltia, de 18 mesos, com una millor supervivència global des de l’hepatectomia inicial (52 mesos). La mediana de supervivència global dels pacients amb E-caderina nuclear negativa en les mostres de MHCCR és de 82 mesos, mentre que la mediana pels pacients amb positivitat per a E-caderina nuclear és de 30 mesos. CONCLUSIONS: D’entre el total de pacients que presenten recurrència després d’una cirurgia de metàstasis hepàtiques, la localització pulmonar és la de millor pronòstic, pel que cal considerar el tractament quirúrgic d’aquests pacients sempre que sigui possible (cirurgia curativa R0 i pacient operable). L’edat, l’afectació ganglionar (N1 i 2), la presència d’invasió perineural, el nombre de metàstasis ≥ 3 i la presència d’E-caderina nuclear, són factors de risc independents de pitjor supervivència global. Igualment, les quatre darreres variables coincideixen com a factors de risc independents predictius de recurrència de la malaltia. La presència d’E-caderina nuclear en les mostres de metàstasis hepàtiques, s’associa a pitjor pronòstic en quant a supervivència global, supervivència lliure de malaltia i major risc de recurrència després d’una primera intervenció curativa de resecció per metàstasis hepàtiques d’origen colorectal (p<0.001). / INTRODUCTION: Colorectal carcinoma (CRC) is one of the most prevalent cancer and the second leading cause of cancer-related mortality in Western countries. Approximately 25-30% of CRC patients present synchronous liver metastases at time of diagnosis and an expected 25% will develop liver metastases during the course of the disease, mostly within the first 3 years. Liver resection surgery is considered the only treatment capable of providing long-term survival in patients with liver metastases. Results from different series show a five-year survival rate of 25-40% and up to 58% with the use of per-operative chemotherapy. Nonetheless, an estimated 60 to 85% of patients will present recurrent disease during the 2 year-period following liver resection. In addition to the clinicopathologic features associated with poor prognosis in terms of disease-free and overall survival, it is esssential to study the molecular factors that might help us understand the differences in clinical behavior among patients with similar stage of disease. According to previous results, it has been proposed that the epithelial protein called E-cadherin could have an oncogenic role associated with the degree of proteolysis and its translocation to the cytosol and/or cell nucleus. HYPOTHESIS: The prevalence of proteolysed E-cadherin in the cytosol and/or nucleus of tumor cells is associated to an increased grade of tumor aggressiveness. MATERIAL AND METHODS: A total of 242 patients operated on for colorectal liver metastases between 1998 and 2009 were retrospectively assessed for overall and disease-free survival as well as for specific survival related to recurrence location. Univariate and multivariate analyses were used to assess the predictive value of clinicopathological variables for both disease-free and overall survival. Furthermore, immunohistochemical analysis of E-cadherin nuclear expression in surgical samples of liver metastases was performed. RESULTS: The median survival of the 242 patients was 51 months. Seventy-one percent of these patients developed recurrent disease, with a median disease-free survival of 22 months. Liver only (47%) was the most frequent site of recurrent disease after surgery for CRC liver metastases and accounted for the lowest disease-free interval (median 13 months). On the other hand, patients with lung only recurrence had the best disease free survival (median 18 months) and overall survival rates (median 52 months). Patients with negative E-cadherin nuclear expression had a better median overall survival when compared to those with positive expression (82 vs 30 months, p<0.001). CONCLUSIONS: In patients presenting recurrent disease after surgery for CRC liver metastases, those with lung metastatic disease have shown the best outcome. Surgical treatment should be considered and attempted in this group of patients whenever possible (R0 surgery in a fit patient). Age, lymph node involvement (N1 –N2), perineural invasion, number of liver metastasis (≥ 3) and the presence of nuclear E-cadherin are all independent risk factors associated with a worse overall survival, and are also independent predictive factors of recurrent disease. After primary curative resection of CRC liver metastases, the presence of nuclear E-cadherin in liver metastasis samples has been associated with a greater risk of recurrence and worse prognosis when considering overall survival and disease-free survival (p<0.001).

Tesi realitzada l'Institut Clínic d'Oftalmologia - Institut Clínic de Neurociències / Hospital Clínic / ANTECEDENTES La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa inmuno-mediada del sistema nervioso central, que produce daño neuro axonal responsable de discapacidad. La vía visual es uno de los sistemas más frecuentemente afectados en la EM, dicho daño puede ser evaluado y monitorizado mediante la exploración neuro-oftalmológica. HIPÓTESIS El daño en la vía visual es frecuente en la EM y es representativo de su grado de actividad y gravedad. El examen de la vía visual aferente permite monitorizar el daño axonal de la vía visual en estos pacientes. La detección y cuantificación de este daño es un marcador clínico de la actividad y gravedad en la EM y por lo tanto de su pronóstico. OBJETIVOS Describir las alteraciones oftalmológicas en pacientes con EM. Evaluar la utilidad de ciertas pruebas oftalmológicas como biomarcadores de actividad, gravedad y pronóstico en EM. MÉTODOS Estudio observacional prospectivo de cohorte abierta, que incluye pacientes con EM que realizan una evaluación neurológica, oftalmológica y de neuroimagen al inicio del seguimiento y posteriormente cada año durante 5. Los datos obtenidos se incluyen en una base de datos para su análisis estadístico posterior. RESULTADOS - Análisis de 100 pacientes de la cohorte. Los pacientes con periflebitis retiniana (PR) presentan mayor discapacidad basal en comparación con los pacientes sin periflebitis, así como una mayor progresión clínica de su enfermedad en un año. - Análisis de 108 pacientes de la cohorte. Los pacientes con afectación de la visión cromática presentan mayor discapacidad basal y progresión de la misma en un año. Esta asociación es independiente de la presencia de neuritis óptica ya que para el análisis se incluyeron únicamente los ojos sin antecedentes clínicos de neuritis óptica. - Análisis de 107 pacientes de la cohorte. Los pacientes con afectación del campo visual (CV), independientemente de los antecedentes de neuritis óptica, presentan un mayor grado de afectación neuro-psicológica, así como un mayor grado de daño axonal medido por RM y OCT, que aquellos pacientes con CV normal. CONCLUSIONES La presencia de PR en pacientes con EM se asocia con la severidad de la enfermedad. Proponemos que la presencia de PR es un marcador de la actividad inflamatoria de la EM. La afectación de la visión cromática no relacionada con episodios de NOA en pacientes con EM se asocia con la severidad de la enfermedad. Además, la aparición de discromatopsia incidente se asocia con una peor evolución de la EM al año de seguimiento. Por tanto, las alteraciones de la visión del color en pacientes con EM son marcador de la neuro-degeneración difusa a corto plazo en la EM. La afectación del CV no relacionado con episodios de NOA en pacientes con EM se asocia con la severidad de la enfermedad. El grado de afectación campimétrica en estos pacientes podría ser otro marcador de la neuro-degeneración asociada a la enfermedad. La vía visual es un excelente modelo para estudiar los mecanismos patogénicos subyacentes a la inflamación y neuro-degeneración presentes en el SNC de pacientes con EM. El estudio de la vía visual debe formar parte de la evaluación de los pacientes con EM, tanto en la actividad clínica diaria, como en los ensayos clínicos para evaluar nuevas terapias de neuro-protección y neuro-regeneración. / BACKGROUND Multiple Sclerosis (MS) is an immune-mediated disease of the Central Nervous System with two major underlying etiopathogenic processes: inflammation and neurodegeneration. The latter determines the prognosis of this disease. MS is the main cause of non-traumatic disability in middle-aged populations. The visual system is highly susceptible to damage from MS. METHODS The MS-VisualPath Cohort was set up to study the neurodegenerative component of MS using advanced imaging techniques by focusing on analysis of the visual pathway in a middle-aged MS population in Barcelona, Spain. We started the recruitment of patients in the early phase of MS in 2010 and it remains permanently open. All patients undergo a complete neurological and ophthalmological examination including measurements of physical and disability, disease activity (relapses) and visual function testing (visual acuity, color vision and visual field). In addition, the imaging protocol includes both retinal (Optical Coherence Tomography and Wide-Field Fundus Imaging) and brain imaging (Magnetic Resonance Imaging). In this sub-study of the MS-VisualPath we focused on the presence of retinal inflammation, color vision and visual fields assessment in this cohort of patients. RESULTS The presence of retinal periphlebitis, and color vision and visual fields impairment (despite prior history of acute optic neuritis) are associated with the severity of MS. Moreover, patients who developed incident dyschromatopsia after 1- year follow-up displayed more disability progression and axonal damage than those without dyschromatopsia. DISCUSSION The analysis of the visual pathway will provide significant and new knowledge regarding neurodegeneration in MS and provide new clinical and imaging biomarkers to help monitor disease progression in these patients. We have provided three easily assessed clinical biomarkers, retinal periphlebitis, dyschromatopsia, and visual fields, related to neurodegeneration. Future analyses and results will further extend these objectives. However, we acknowledge that our results should be externally validated in other cohorts.

Tesi per compendi de publicacions / Medical digital imaging has become a key element of modern health care procedures. It provides a visual documentation, a permanent record for the patients, and most importantly the ability to extract information about many diseases. Ophthalmology is a field that is heavily dependent on the analysis of digital images because they can aid in establishing an early diagnosis even before the first symptoms appear. This dissertation contributes to the digital analysis of such images and the problems that arise along the imaging pipeline, a field that is commonly referred to as retinal image analysis. We have dealt with and proposed solutions to problems that arise in retinal image acquisition and longitudinal monitoring of retinal disease evolution. Specifically, non-uniform illumination, poor image quality, automated focusing, and multichannel analysis. However, there are many unavoidable situations in which images of poor quality, like blurred retinal images because of aberrations in the eye, are acquired. To address this problem we have proposed two approaches for blind deconvolution of blurred retinal images. In the first approach, we consider the blur to be space-invariant and later in the second approach we extend the work and propose a more general space-variant scheme. For the development of the algorithms we have built preprocessing solutions that have enabled the extraction of retinal features of medical relevancy, like the segmentation of the optic disc and the detection and visualization of longitudinal structural changes in the retina. Encouraging experimental results carried out on real retinal images coming from the clinical setting demonstrate the applicability of our proposed solutions.

ANTECEDENTES El dolor postoperatorio puede cronificarse dando lugar al dolor postoperatorio persistente (DPP), definido como aquel dolor que persiste más allá de los dos meses después de la intervención. Existen una serie de factores que se asocian al desarrollo de este tipo de dolor entre los que destacan el tipo de cirugía y la intensidad de dolor agudo postoperatorio así como factores constitucionales aun no claramente definidos. En el caso de toracotomía se ha comunicado la persistencia de DPP hasta en el 50% de los pacientes al cabo de un año según las series. Cuando la agresión tisular de la cirugía produce lesión nerviosa, como ocurre en la toracotomía, se puede desarrollar un dolor de características neuropáticas que puede persistir de forma prolongada, e incluso indefinida debido a cambios neuroplásticos en la recepción y transmisión de la información nociceptiva. Estos cambios perpetúan la transmisión anómala por mecanismos centrales, ya independientes de la lesión inicial. La interrupción aferente en el sistema nervioso se traduce en algunos individuos en la aparición de dolor espontáneo e hipersensibilidad (alodinia e hiperalgesia). Se ha demostrado recientemente que el dolor neuropático se produce por un desequilibrio entre sustancias excitatorias e inhibitorias a nivel periférico y central, siendo una característica constante la activación de los receptores N-metil- D-aspartato (NMDA) en el mantenimiento de la sensibilización central. La magnitud de la hiperalgesia alrededor de la incisión quirúrgica (hiperalgesia secundaria) en los primeros tiempos del postoperatorio, se relaciona con la persistencia del dolor a los 6 meses y al año, es decir, con el DPP. La ketamina, utilizada como anestésico general desde hace 50 años, es uno de los pocos antagonistas de los receptores NMDA disponibles en clínica que a dosis subanestésicas ha demostrado una reducción del área de hiperalgesia alrededor de la herida quirúrgica en determinadas cirugías. Junto con su actividad anti NMDA a nivel espinal, la ketamina presenta actividad sobre otros sistemas que podrían intervenir en la modulación del dolor. Su eficacia por vía sistémica está limitada por sus efectos indeseables. La ketamina epidural, al alcanzar los receptores NMDA espinales, podría ser más efectiva que por vía sistémica en la reducción del dolor, evitándose asimismo la toxicidad sistémica de la misma. Sin embargo, los estudios publicados hasta el momento son heterogéneos, no pueden ser traducidos en un régimen específico de administración y apenas se ha valorado su implicación en la reducción del DPP. Por otra parte la valoración del dolor neuropático no es fácil, no existe ningún test diagnóstico específico y el seguimiento de su evolución es difícil por la naturaleza subjetiva del dolor. Los test sensoriales cuantitativos (QST) permiten cuantificar el umbral de sensibilidad térmica y mecánica y el área de hiperalgesia periincisional, proporcionando una información más objetiva que las escalas de valoración del dolor. Los QST han sido ampliamente utilizados en investigación animal y en pacientes con dolor crónico. Sin embargo, su utilización en la valoración repetida del dolor agudo postoperatorio está limitada por su complejidad y el tiempo necesario para su realización, por lo que se carece de datos en una de las cirugías con más incidencia de DPP, como es la torácica. Sería necesario disponer de una batería de test que permitan valorar el dolor durante el período perioperatorio de manera sencilla y reproducible. HIPOTESIS Las hipótesis planteadas fueron en primer lugar, que los métodos cuantitativos de valoración del dolor neuropático permiten establecer la evolución del área de hiperalgesia alrededor de la incisión de toracotomía de manera reproducible. En segundo lugar, que la ketamina epidural e intravenosa reducen el área de hiperalgesia secundaria y la persistencia del dolor postoperatorio a largo plazo tras cirugía de toracotomía, siendo la vía epidural más efectiva por su farmacocinética. Estas dos hipótesis se han plasmado en dos trabajos publicados, que constituyen esta tesis. ESTUDIO 1: Tena B, Escobar B, Arguis MJ, Cantero C, Rios J, Gomar C. Reproducibility of Electronic Von Frey and Von Frey monofilaments testing. Clin J Pain. 2012; 28(4):318-23 Se realizó un estudio de reproducibilidad de dos QST que evalúan la sensibilidad mecánica y que se utilizan para valorar la hiperalgesia, los filamentos de von Frey (VFM) y el von Frey Electrónico. Se evaluó la reproducibilidad de los mismos por dos investigadores entrenados en dos grupos de individuos, un grupo de voluntarios sanos y un grupo de pacientes quirúrgicos. Las mediciones se repitieron a las 24 horas y se realizaron en dos áreas corporales diferentes. Se evaluó la reproducibilidad de ambos QST tanto intraobservador comointerobservador así como el tiempo empleado en realizar ambos test. La reproducibilidad intraobservador e interobservador de los filamentos de von Frey fue moderada en ambos grupos. La reproducibilidad intraobservador del von Frey Electrónico fue buena en el grupo de voluntarios y casi perfecta en el grupo de pacientes, mientras que la reproducibilidad interobservador fue casi perfecta en ambos grupos. No hubo diferencias entre las dos áreas analizadas. El tiempo empleado en ambos test fue de 6,03 minutos para los VFM y de 3,16 minutos para el von Frey Electrónico. ESTUDIO 2: Tena B, Gomar C., Rios J. Perioperative epidural or intravenous ketamine does not improve the effectiveness of thoracic epidural analgesia for acute and chronic pain after thoracotomy. Clin J Pain 2013; Nov 25 Posteriormente se realizó un estudio aleatorizado doble ciego en pacientes sometidos a toracotomía. Los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos de tratamiento: Grupo Kiv, que recibió ketamina intravenosa 0,5 mg/kg previamente a la incisión quirúrgica y 0,25 mg/kg/h durante las primeras 48 horas del postoperatorio; Grupo Kep que recibió ketamina epidural 0,5 mg/kg previamente a la incisión quirúrgica y 0,25 mg/kg/h durante las primeras 48 horas del postoperatorio; Grupo S, que recibió suero fisiológico. Todos los pacientes recibieron analgesia epidural mediante una PCA (patient controlled analgesia) de ropivacaina y fentanilo durante 48 horas. Se evaluaron escalas subjetivas de valoración del dolor: EVA y NPSI (Inventario de Síntomas de Dolor Neuropático) así como un test de catastrofismo el día previo a la intervención quirúrgica y en el postoperatorio hasta los 6 meses. Se evaluó también el área de hiperalgesia periincisional así como la presencia de hiperalgesia en un área alejada con los dos QST de valoración de la sensibilidad mecánica, los filamentos de von Frey (VFM) y el von Frey Electrónico y un QST de valoración de la sensibilidad vibratoria. Los test sensoriales cuantitativos se realizaron el día previo a la intervención quirúrgica y en el postoperatorio hasta el sexto mes. Se determinó el área de hiperalgesia alrededor de la incisión quirúrgica como el área de una elipse cuyos ejes se determinaron por los umbrales de dolor con los diferentes QST. Se registró también la aparición de efectos indeseables. Se midieron los niveles plasmáticos de ketamina y se analizó la estabilidad de las soluciones. Se incluyeron un total de 104 pacientes. La incidencia de DPP a los 6 meses de la cirugía del 30%. Los valores de EVA en movimiento fueron significativamente inferiores en los grupos que recibieron ketamina a las 24 y 72 horas, pero no hubo diferencias posteriormente. No hubo diferencias en el EVA en reposo, NPSI o test de catastrofismo entre los grupos en ninguno de los tiempos. Asimismo tampoco hubo diferencias en el área de alodinia periincisional entre los grupos en ninguno de los tiempos. No hubo diferencias significativas en cuanto a los efectos adversos entre los tres grupos, y éstos fueron leves en todos los casos. La concentración plasmática de ketamina no mostró diferencias significativas entre los grupos Kiv y Kep y las soluciones administradas se comprobaron estables. CONCLUSIONES Los QST von Frey electrónico y VFM fueron reproducibles y aplicables en pacientes quirúrgicos. El von Frey electrónico mostró una mejor reproducibilidad intra e interobservador tanto en voluntarios como en pacientes y su aplicación precisó menos tiempo. La analgesia epidural torácica eficaz con anestésico local y fentanilo en el postoperatorio de toracotomía se asoció a una incidencia de DPP más baja que la publicada. La adición de ketamina intravenosa o epidural a esta técnica analgésica no redujo la incidencia de DPP ni del área de alodinia/hiperalgesia periincisional en los primeros seis meses. La única ventaja de añadir ketamina fue la disminución del dolor al movimiento en el postoperatorio inmediato. Los efectos indeseables asociados a la ketamina a las dosis empleadas son poco frecuentes y leves. La administración de ketamina por vía epidural no es superior que por vía intravenosa produciendo niveles sistémicos semejantes, lo que indica que su acción no es selectiva epidural cuando se administra por esa vía. Las soluciones empleadas en este estudio mostraron estabilidad física. / BACKGROUND Postoperative pain may persist over time developing a persistent postsurgical pain (PPP), defined as the pain that lasts more than two months after surgery. There are some risk factors that may influence the persistence of pain, such as the type of surgery, the intensity of acute postoperative pain and some not yet well-defined constitutional factors. The incidence of PPP after thoracotomy is estimated about 50% of the patients one year after surgery and it shows neuropathic characteristics. Neuropathic pain may arise when nervous damage occurs during surgery and it may persist along time. Peripheral or central nervous damage is perpetuated by central mechanisms, becoming independent of the initial damage. Interruption of the afferent information in the nervous system leads in some individuals to spontaneous pain and hypersensitivity, such as allodynia and hyperalgesia. Neuropathic pain is established as a result of the unbalance between excitatory and inhibitory substances in the peripheral and central nervous system and the activation of NMDA receptors has been associated to the maintenance of central sensitization. The magnitude of postoperative hyperalgesia has been related to the persistence of pain 6 months and 1 year after surgery. Ketamine, used as an anesthetic agent since 50 years ago, is one of the few NMDA agonists clinically available. It has been demonstrated to reduce the hyperalgesia area around surgical wound when administered at subanesthetic doses in some types of surgeries. Besides its NMDA action at spinal level, ketamine has an activity in other systems which can modulate pain processing. Epidural ketamine could be more effective than intravenous ketamine because of the proximity of its site of action, avoiding systemic adverse effects. However, published studies are heterogeneous and cannot be traduced in a specific administration regimen. Additionally, PPP reduction has not been deeply investigated. On the other hand, the assessment of neuropathic pain is not an easy task. There is no specific diagnosis test and the monitoring of pain evolution is difficult because of the subjective nature of pain. Quantitative sensory testing (QST) can quantify thermal and mechanical sensory thresholds providing more objective information of pain processing than usual pain scales. QST have been extensively used in animal investigation and chronic pain. However, its application in the postoperative period is limited because of its complexity and being time consuming. There is no data of QST evaluation in thoracic surgery, one of the surgeries with a high incidence of PPP. A battery of simple and reproducible tests for the evaluation of postoperative pain would be necessary to obtain clear results in the research of prevention and treatment strategies. HYPOTHESIS The first hypothesis of our investigation was that mechanical QST allow the measurement of the hyperalgesia area around thoracotomy scar in a reproducible way. The second one was that epidural and intravenous ketamine could reduce the secondary hyperalgesia area and the incidence of PPP after thoracotomy, being the epidural route more effective. These two hypothesis have been expressed in the two articles of this thesis. ARTICLE 1: Tena B, Escobar B, Arguis MJ, Cantero C, Rios J, Gomar C. Reproducibility of Electronic Von Frey and Von Frey monofilaments testing. Clin J Pain. 2012; 28(4):318-23 We carried out a study evaluating the reproducibility of two QST which assess mechanical sensibility, the von Frey monofilaments (VMF) and the Electronic von Frey. Reproducibility of both tests was assessed in two groups of individuals: volunteers and surgical patients. Both tests were performed consecutively by two trained investigators. Measurements were made in two different corporal areas and repeated in 24 hours. Intraobserver and interobserver reproducibility and time employed were evaluated. Intraobserver and interobserver reproducibility was moderate for VFM in both groups. Intraobserver reproducibility for Electronic von Frey was good in the volunteers group and almost perfect in the patients group while interobserver reproducibility was almost perfect in both groups. There was no difference between the two areas explored. Time employed was 6,03 and 3,16 minutes for VFM and Electronic von Frey, respectively. ARTICLE 2: Tena B, Gomar C., Rios J. Perioperative epidural or intravenous ketamine does not improve the effectiveness of thoracic epidural analgesia for acute and chronic pain after thoracotomy. Clin J Pain 2013; Nov 25 A randomized double blind study in patients undergoing thoracotomy was carried out. Patients were randomized in three groups of treatment: Group Kiv, receiving 0,5 mg/kg intravenous ketamine previous to surgical incision and 0,25 mg/kg/h intravenous ketamine for 48 hours after surgery; Group Kep, receiving 0,5mg/kg epidural ketamine previous to surgical incision and 0,25mg/kg/h epidural ketamine for 48 hours after surgery and Group S receiving saline serum. All the patients received epidural analgesia by means of a PCA (patient controlled analgesia) of ropivacaine and fentanyl for 48 hours after surgery. We assessed subjective pain scales of VAS and NPSI (Neuropathic Pain Symptoms Inventory) and catastrophizing scale from the day before until 6 months after surgery. The area of hyperalgesia around surgical incision was evaluated with VFM, Electronic von Frey and a vibratory test. Hyperalgesia in a distant area was also explored. These QST were performed the day before surgery and in the postoperative period until the 6th month. The area of hyperalgesia was calculated as an ellipse whose axis was determined by the pain thresholds obtained with QST. The occurrence of adverse effects was also registered. Ketamine plasma concentrations were determined and the stability of the different analgesic preparations was also analyzed. 104 patients were included in the study. The incidence of PPP at 6 months was 30%. VAS values in movement were significantly lower in ketamine groups than in saline group at 24 and 72 h but there were no differences afterwards. There were no differences in VAS at rest, NPSI, catastrophizing scale between groups. The area of hyperalgesia did not show differences between groups at any time. The adverse effects were mild and without differences between groups. Ketamine concentrations were similar by both routes and the analgesic solutions were stable. CONCLUSIONS The QST VFM and Electronic von Frey were reproducible and applicable in surgical patients. The Electronic von Frey showed a better intraobserver and interobserver reproducibility and required less time than VFM. Epidural analgesia with ropivacaine and fentanyl after thoracotomy resulted in a lower incidence of PPP than previously reported. Addition of intravenous or epidural ketamine did not reduce the incidence of PPP or the area of secondary hyperalgesia in the first 6 months. The only advantage of ketamine was the reduction of immediate postoperative pain at movement. The few adverse events associated were mild. Epidural ketamine did not provide better results than intravenous ketamine, with similar plasmatic concentrations indicating a systemic effect of epidural ketamine. The solutions employed in this study demonstrated physical stability.