Magister Public Health - MPH / Background: The goal of ART therapy is sustained viral load suppression with good immunological and clinical response. This optimal response to therapy results in the prevention of emergent ART drug-resistant mutations, decrease morbidity, and AIDS-related mortality and sustained retention on ART. Kenya, like most countries in Sub-Saharan Africa, has scaled-up the use of ART and is currently implementing a “Test and Treat” strategy in which any client identified and confirmed with an HIV diagnosis is initiated ART. Few studies have been carried out to ascertain the response of HIV patients initiating treatment in resource-limited settings. Moreover, it has been demonstrated that a certain proportion of patients fail to adequately respond to therapy and therefore require therapy modification. Aim: To assess treatment outcomes and calculate retention of HIV infected adult patients’ (15 years and above) initiating ART at Kakamega County General Hospital. The primary study outcome was the treatment outcome of patients-initiated ART two to three years prior to the study; while, the role of WHO criteria for screening treatment failure was assessed as a secondary outcome. Methods: This was a retrospective cohort study in which patients initiating ART between June 2014 and March 2015 were followed up until they were censored or study closed in August 2017. 284 patients were enrolled in the study after accurately matching information in their clinic files and the electronic medical record. Data were collected from patient records using a chart abstraction tool and transferred to an Access database from where the cleaning and validation of entries were done. Data from Access was transferred to STATA 15.1 for analysis. Descriptive statistics and inferential statistics were then performed to answer the research questions.

La dérégulation du compartiment B est une conséquence importante de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), qui peut mener à des manifestations autoimmunes et ultimement à des lymphomes B. Parmi les premières anomalies détectées, on dénote l’activation polyclonale, reflétée par la présence d’hyperglobulinémie (hyper-Ig) et des titres élevés d’autoanticorps chez les patients. On observe également une altération des dynamiques des populations, notamment une expansion de la population des cellules matures activées. De plus, les patients évoluent vers l’incapacité de générer une réponse humorale efficace, et sont sujets à une perte de la mémoire immunologique en phase chronique, caractérisée par une diminution de la population des cellules mémoires et par l’épuisement cellulaire. Toutefois, on connaît très peu les mécanismes impliqués dans de telles altérations. Les cellules dendritiques (DC) sont parmi les premières populations cellulaires à rencontrer et à propager le VIH lors d’une infection, et s’en trouvent affectées directement et indirectement, par le virus et ses composantes. On retrouve en effet une diminution des fréquences de DC dans le sang, les muqueuses et les organes lymphoïdes de patients infectés par le VIH, ainsi qu’un blocage au niveau de la maturation cellulaire. Toutefois, un débat perdure quant à l’apparition de ces altérations durant la phase aigüe de l’infection, et à la restauration des fréquences et des fonctions des DC chez les patients sous traitement. Cette controverse est due à la rareté des études longitudinales incluant des suivis qui s’échelonnent de la phase aigüe à la phase chronique de l’infection. Les DC jouent un rôle important dans le développement, la survie et l’activation des lymphocytes B, de façon T-dépendante et T-indépendante, notamment via des facteurs de croissance tel que BLyS (B lymphocyte stimulator). Par conséquent, nous formulons l’hypothèse que dans le cadre d’une infection VIH, les altérations observées au niveau des cellules B sont modulées par les DC. L’objectif majeur de cette étude est donc d’évaluer l’implication potentielle des DC dans les altérations des cellules B au cours de l’infection par le VIH. Pour ce faire, nous avons d’abord caractérisé de façon longitudinale le statut des populations de DC du sang périphérique de patients infectés au VIH et présentant différents types de progression de la maladie. Cela nous a permis d’évaluer la présence d’une corrélation entre les dynamiques de DC et le type de progression. Par la suite, nous avons évalué la capacité des DC à exprimer BLyS, puis mesuré sa concentration ainsi que celles d’autres facteurs de croissance des cellules B dans le plasma des patients. Enfin, nous avons caractérisé le statut des lymphocytes B, en fonction du stade de l’infection et du taux de progression clinique des patients. Cette étude démontre une diminution de la fréquence des populations de DC myéloïdes (mDC) dans le sang de patients infectés par le VIH sujets à une progression clinique. Cette diminution est observée dès le stade aigu de l’infection et au-delà du traitement antirétroviral (ART). Des concentrations élevées de MCP-1 (monocyte chemotactic protein), MIP (macrophage inflammatory protein) -3α et MIP-3β suggèrent la possibilité d’un drainage vers des sites périphériques. Nous observons également des niveaux supérieurs à la normale de précurseurs CD11c+CD14+CD16- en phase chronique, possiblement liés à une tendence de régénération des DC. Les patients en phase chronique présentent de hautes concentrations plasmatiques de BLyS, reflétée par un haut taux d’expression de cette cytokine par les mDC et leurs précurseurs. Parallèlement, nous observons une expansion des cellules B matures activées ainsi que des taux élevés d’IgG et IgA dans le sang de ces patients. De plus, nous constatons l’expansion d’une population de cellules B qui présente à la fois des caractéristiques de cellules B immatures transitionnelles (TI, transitional immature), et de cellules B recirculantes activées de la zone marginale (MZ, marginal zone), considérées ici comme des «précurseurs/activées de la MZ». Cette étude démontre aussi, chez les progresseurs lents, une meilleure préservation du compartiment des DC du sang périphérique, accompagnée d’une augmentation de précurseurs des DC de phénotype CD11c+CD14+CD16+, ainsi que des concentrations plasmatiques et niveaux d’expression normaux de BLyS. Conséquemment, nous n’avons pas observé d’augmentation des cellules B matures activées et des cellules B précurseurs/activées de la MZ. Toutefois, la fréquence des cellules B matures de la MZ est diminuée, reflétant possiblement leur recrutement vers des sites périphériques et leur contribution à un mécanisme actif de contrôle de la progression de la maladie. L’ensemble de ce travail suggère que dans le cadre d’une infection au VIH, les altérations observées au niveau des DC modulent les anomalies des cellules B. Par conséquent, le maintien de l’équilibre des fonctions DC, notamment les fonctions noninflammatoires, pourrait avoir un impact important dans la prévention de la progression de maladies associées aux altérations du compartiment des cellules B. / Dysregulations of the B cell compartment are an important consequence of human immunodeficiency (HIV) infection, which can lead to auto-immune manifestations and ultimately to B cell lymphomas. One of the first alterations is polyclonal activation, reflected by hyperglobulinemia (hyper-Ig) and elevated autoantibody titers. We can also observe alterations in population dynamics, namely an expansion of the pool of activated B cells. Furthermore, HIV infected patients evolve towards the incapacity to generate effective humoral responses, and experience a loss of immunological memory in the chronic phase, characterized by a decrease in the memory B cell pool and cell exhaustion. The mechanisms involved in this phenomenon are poorly understood and thus remain to be elucidated. Mucosal dendritic cells (DC) are among the first cell populations to encounter HIV during an infection and are directly and indirectly affected by the virus and viral components. Indeed, HIV infected individuals present decreased DC frequencies in their blood, mucosaeand lymphoid organs, as well as a block in DC maturation process. However, whether these defects appear as soon as the acute phase and persist beyond ART, remains controversial. This is mainly due to the scarcity of longitudinal studies including patients’ visits from the earliest phases of infection and following ART. DC play an important role in T-dependent and T-independent B cell development, survival and activation, namely through the production of growth factors such as B Lymphocyte Stimulator (BLyS). Therefore, we hypothesize that B cell abnormalities in HIVinfected individuals may be modulated by altered DC populations. The main objective of this study is to evaluate DC involvement in the establishment of B cell alterations related to HIV infection. We have thus first characterized the DC status by longitudinally assessing the dynamics of peripheral blood DC populations of HIV infected individuals with different rates of disease progression. This allowed us to evaluate the potential correlation between DC population dynamics and rate of disease progression. We have then evaluated BLyS expression by mDC and their precursors, and measured plasma concentrations of BlyS and other cytokines with B cell growth factor properties. Finally, we have characterized the dynamics of blood B cell populations, with regard to the phase of HIV infection and the rate of clinical progression. We demonstrate a decrease in the frequencies of blood myeloid DC (mDC) in HIV progressors. This drop was observed as early as in the acute phase and following the initiation of ART. Elevated blood concentrations of monocyte chemotactic protein (MCP) -1, macrophage inflammatory protein (MIP) -3α and MIP-3β suggest that the observed decrease is due to recruitment to peripheral sites. However, this hypothesis will be tested in a subsequent projet. We have also observed an increase of monocytic CD11c+CD14+CD16- DC precursors in chronic phases, possibly reflecting the high DC turnover. Furthermore, chronically infected HIV progressors present elevated blood BLyS concentrations, and high BLyS expression by DC and DC precursors. In parallel, these patients present increased frequencies of blood mature activated B cells as well as hyper IgG and IgA. Interestingly, we also observe expansion of a B cell population with features of precursors/activated marginal zone (MZ) B cells. On the other hand, slow progressors show a better preservation of their mDC compartment, accompanied by an increase in DC precursors with a CD11c+CD14+CD16+ phenotype. These patients present normal BLyS plasma concentrations and membrane expression on DC and precursors. In parallel, they have normal frequencies of blood mature activated B cells and precursors/activated MZ B cells. However, we found decreased frequencies of mature MZ B cells, suggesting recruitment to peripheral sites and involvement in active control of disease progression. Our results suggest that, in an HIV infection, alterations observed in the DC compartment contribute to B cell abnormalities. Therefore, it is crucial to maintain the equilibrium of DC fonctions, namely non-inflammatory functions, in order to prevent progression of disease attributable to dysregulation of the B cell compartment.

Les cellules dendritiques (DC) sont parmi les premières cellules à rencontrer le virus d’immunodéficience humaine (VIH) au niveau des muqueuses. De plus, le fait que les DC sont, de manière directe ou indirecte par le virus et ses composantes, altérées tant par leur nombre, leur phénotype et leur fonction suggère leur implication dans les dérégulations des cellules B. Selon cette hypothèse, des études longitudinales impliquant des individus infectés au VIH-1 présentant différents profils de progression clinique menées dans notre laboratoire ont démontré que les altérations des cellules B sont concomitantes à une augmentation de l’expression de BLyS/BAFF dans le sang ainsi que par les DC myéloïdes (mDC) sanguines. De plus, lors de travaux antérieurs utilisant le modèle murin VIH-transgénique, les altérations des cellules B ont démontré une implication des DC et d’un excès de BLyS/BAFF, et ce, dépendamment du facteur négatif du VIH (Nef). Dans cette optique, nous investiguons dans cette présente étude l’implication de Nef dans la modulation du phénotype des DC ainsi que dans les dérégulations des cellules B. Chez tous les patients virémiques infectés au VIH-1, nous avons détecté la présence de Nef dans le plasma ainsi qu’au niveau des mDC et de leurs précurseurs d’origine monocytaire, tout au long du suivi de la progression clinique et au-delà de la thérapie antirétrovirale (ART). La surexpression de BLyS/BAFF est associée à la présence de Nef au niveau des mDC et de leur précurseur.. Des essais in vitro ont permis de démontrer l’induction d’un phénotype proinflammatoire par des mDC dérivés de monocytes lorsqu’en présence de Nef soluble, via l’augmentation de l’expression de BLyS/BAFF et de TNF-α, et où cet effet est bloqué par l’ajout de l’acide rétinoïque. Nos résultats suggèrent donc que Nef est impliquée dans le déclenchement et la persistance des dérégulations des cellules B retrouvées chez les individus infectés au VIH-1. Basé sur nos observations, une thérapie adjointe impliquant le blocage de BLyS/BAFF et/ou Nef pourrait contribuer au contrôle de l’inflammation et des altérations des cellules B. De plus, la quantification de Nef post-ART pourrait s’avérer utile dans l’évaluation du statut des réservoirs. Précédemment, nous avons démontré que les dérégulations des cellules B sanguines de ces mêmes individus présentant un profil de progression rapide et classique sont accompagnées par l’augmentation de la fréquence d’une population partageant des caractéristiques des cellules B transitionnelles immatures (TI) et des cellules B de la zone marginale (ZM), que nous avons nommé les cellules B précurseur de la ZM. Toutefois, cette population est préservée chez les contrôleurs élites, chez qui nous avons trouvé une diminution significative de la fréquence des cellules B de la ZM présentant des marqueurs phénotypiques plus matures. Récemment, ces cellules ont été associées à un potentiel de fonction régulatrice (Breg), motivant ainsi notre poursuite, dans cette étude, de la caractérisation de ces cellules B. Comme pour les individus non infectés au VIH-1, nous avons démontré que les cellules B matures de la ZM contrôlent leur capacité de production d’IL-10 chez les contrôleurs élites, contrairement à une augmentation chez les progresseurs rapides et classiques. Aussi, les cellules B précurseur de la ZM des contrôleurs élites fournissent une expression importante de LT-α lorsque comparés aux individus non infectés au VIH-1, alors que cet apport de LT-α est attribué aux cellules B TI chez les progresseurs. Le contrôle de la progression clinique semble associé à un ratio en faveur de LT-α vs IL-10 au niveau des cellules B précurseur de la ZM. Nos résultats suggèrent qu’un maintien de l’intégrité du potentiel régulateur ainsi qu’une expression augmentée de LT-α par les cellules B de première ligne, telles les populations de la ZM, sont impliqués dans le contrôle de la progression clinique du VIH-1, possiblement par leur contribution à la modulation et l’homéostasie immunitaire. De telles populations doivent être considérées lors de l’élaboration de vaccins, ces derniers cherchant à générer une réponse protectrice de première ligne et adaptative. / In the context of HIV-1 infection, DC are amongst the first cells to encounter the virus at the mucosal surfaces, and are directly and indirectly affected by the virus or its components. The fact that DC are altered in number, phenotype and function in the context of HIV, suggest they may be involved in driving B cell dysregulations, which occur as early as in the acute phase of HIV-infection and are not fully restored by therapy. As such, in recent longitudinal studies involving HIV-infected individuals with different rates of disease progression, we have shown that B cell dysregulations were associated with increased BLyS/BAFF expression in plasma and by blood myeloid DC (mDC). In previous work with HIV-transgenic mice, B cell dysregulations involved DC, excess BLyS/BAFF and were dependant on the HIV negative factor (Nef). We therefore aim to investigate the impact of HIV-Nef in modulating DC phenotype and B cell dysregulations. Blood samples from the same HIV-infected individuals as mentioned above were studied, following the identical longitudinal scheme. HIV-Nef was detected in plasma and beared by blood mDC and mDC precursors of all viremic HIV-infected patients, throughout follow-up and beyond therapy. Detection of HIV-Nef in mDC and their precursors was associated with BLyS/BAFF over-expression. In vitro, soluble HIV-Nef drove monocyte-derived mDC towards a pro-inflammatory phenotype by increasing the expression of BLyS/BAFF and TNF-α. Futhermore, this effect was blocked by the addition of retinoic acid. These data suggest that HIV-Nef is involved in the driving and persistence of B cell dysregulations in HIV-infected individuals. Based on our observations, therapeutic blocking of BLyS/BAFF and/or Nef could help control inflammation and B cell disorders. Moreover, measurement of HIV-Nef post-therapy may be useful in assessing reservoir status. We have previously shown that B cell dysregulations in the blood of HIV-infected rapid and classic progressors were accompanied by the increased frequency of a population presenting characteristics of both transitional immature (TI) and marginal zone (MZ) B cells, which we have termed “MZ-like precursors”. However, this population was unaltered in ELITE controllers (EC), even though we found significantly lower frequencies of more mature MZ-like B cells. These results suggest that such first line B cell populations may be involved in the battle against HIV-1. Interestingly, MZ-like B cell populations have recently been associated with Breg potential. As such, we found that as for HIV negative individuals, mature MZ-like B cells control their capacity of IL-10 production in EC. In contrast, HIV-1-infected rapid and classic progressors presented increased relative frequencies of MZ-like B cells expressing IL-10. Interestingly, in EC, blood MZ-like precursors provided substantial LT-α expression when compared to HIV negative individuals, and in contrast to that found in rapid and classic progressors, where significant LT-α expression was provided by TI B cells. In fact, the degree of control of disease progression seems associated with greater LT-α to IL-10 ratio within the MZ-like precursors population. Our results therefore suggest that maintenance of Breg integrity and increased LT-α expression by first line B cells, such as MZ-like populations, is involved in the control of HIV-1 disease progression, possibly trough contribution to immune modulation and homeostasis. Soliciting such populations should be beared in mind in the design of vaccine strategies aiming at generating both first line and adaptive protective responses.

La dérégulation du compartiment B est une conséquence importante de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), qui peut mener à des manifestations autoimmunes et ultimement à des lymphomes B. Parmi les premières anomalies détectées, on dénote l’activation polyclonale, reflétée par la présence d’hyperglobulinémie (hyper-Ig) et des titres élevés d’autoanticorps chez les patients. On observe également une altération des dynamiques des populations, notamment une expansion de la population des cellules matures activées. De plus, les patients évoluent vers l’incapacité de générer une réponse humorale efficace, et sont sujets à une perte de la mémoire immunologique en phase chronique, caractérisée par une diminution de la population des cellules mémoires et par l’épuisement cellulaire. Toutefois, on connaît très peu les mécanismes impliqués dans de telles altérations. Les cellules dendritiques (DC) sont parmi les premières populations cellulaires à rencontrer et à propager le VIH lors d’une infection, et s’en trouvent affectées directement et indirectement, par le virus et ses composantes. On retrouve en effet une diminution des fréquences de DC dans le sang, les muqueuses et les organes lymphoïdes de patients infectés par le VIH, ainsi qu’un blocage au niveau de la maturation cellulaire. Toutefois, un débat perdure quant à l’apparition de ces altérations durant la phase aigüe de l’infection, et à la restauration des fréquences et des fonctions des DC chez les patients sous traitement. Cette controverse est due à la rareté des études longitudinales incluant des suivis qui s’échelonnent de la phase aigüe à la phase chronique de l’infection. Les DC jouent un rôle important dans le développement, la survie et l’activation des lymphocytes B, de façon T-dépendante et T-indépendante, notamment via des facteurs de croissance tel que BLyS (B lymphocyte stimulator). Par conséquent, nous formulons l’hypothèse que dans le cadre d’une infection VIH, les altérations observées au niveau des cellules B sont modulées par les DC. L’objectif majeur de cette étude est donc d’évaluer l’implication potentielle des DC dans les altérations des cellules B au cours de l’infection par le VIH. Pour ce faire, nous avons d’abord caractérisé de façon longitudinale le statut des populations de DC du sang périphérique de patients infectés au VIH et présentant différents types de progression de la maladie. Cela nous a permis d’évaluer la présence d’une corrélation entre les dynamiques de DC et le type de progression. Par la suite, nous avons évalué la capacité des DC à exprimer BLyS, puis mesuré sa concentration ainsi que celles d’autres facteurs de croissance des cellules B dans le plasma des patients. Enfin, nous avons caractérisé le statut des lymphocytes B, en fonction du stade de l’infection et du taux de progression clinique des patients. Cette étude démontre une diminution de la fréquence des populations de DC myéloïdes (mDC) dans le sang de patients infectés par le VIH sujets à une progression clinique. Cette diminution est observée dès le stade aigu de l’infection et au-delà du traitement antirétroviral (ART). Des concentrations élevées de MCP-1 (monocyte chemotactic protein), MIP (macrophage inflammatory protein) -3α et MIP-3β suggèrent la possibilité d’un drainage vers des sites périphériques. Nous observons également des niveaux supérieurs à la normale de précurseurs CD11c+CD14+CD16- en phase chronique, possiblement liés à une tendence de régénération des DC. Les patients en phase chronique présentent de hautes concentrations plasmatiques de BLyS, reflétée par un haut taux d’expression de cette cytokine par les mDC et leurs précurseurs. Parallèlement, nous observons une expansion des cellules B matures activées ainsi que des taux élevés d’IgG et IgA dans le sang de ces patients. De plus, nous constatons l’expansion d’une population de cellules B qui présente à la fois des caractéristiques de cellules B immatures transitionnelles (TI, transitional immature), et de cellules B recirculantes activées de la zone marginale (MZ, marginal zone), considérées ici comme des «précurseurs/activées de la MZ». Cette étude démontre aussi, chez les progresseurs lents, une meilleure préservation du compartiment des DC du sang périphérique, accompagnée d’une augmentation de précurseurs des DC de phénotype CD11c+CD14+CD16+, ainsi que des concentrations plasmatiques et niveaux d’expression normaux de BLyS. Conséquemment, nous n’avons pas observé d’augmentation des cellules B matures activées et des cellules B précurseurs/activées de la MZ. Toutefois, la fréquence des cellules B matures de la MZ est diminuée, reflétant possiblement leur recrutement vers des sites périphériques et leur contribution à un mécanisme actif de contrôle de la progression de la maladie. L’ensemble de ce travail suggère que dans le cadre d’une infection au VIH, les altérations observées au niveau des DC modulent les anomalies des cellules B. Par conséquent, le maintien de l’équilibre des fonctions DC, notamment les fonctions noninflammatoires, pourrait avoir un impact important dans la prévention de la progression de maladies associées aux altérations du compartiment des cellules B. / Dysregulations of the B cell compartment are an important consequence of human immunodeficiency (HIV) infection, which can lead to auto-immune manifestations and ultimately to B cell lymphomas. One of the first alterations is polyclonal activation, reflected by hyperglobulinemia (hyper-Ig) and elevated autoantibody titers. We can also observe alterations in population dynamics, namely an expansion of the pool of activated B cells. Furthermore, HIV infected patients evolve towards the incapacity to generate effective humoral responses, and experience a loss of immunological memory in the chronic phase, characterized by a decrease in the memory B cell pool and cell exhaustion. The mechanisms involved in this phenomenon are poorly understood and thus remain to be elucidated. Mucosal dendritic cells (DC) are among the first cell populations to encounter HIV during an infection and are directly and indirectly affected by the virus and viral components. Indeed, HIV infected individuals present decreased DC frequencies in their blood, mucosaeand lymphoid organs, as well as a block in DC maturation process. However, whether these defects appear as soon as the acute phase and persist beyond ART, remains controversial. This is mainly due to the scarcity of longitudinal studies including patients’ visits from the earliest phases of infection and following ART. DC play an important role in T-dependent and T-independent B cell development, survival and activation, namely through the production of growth factors such as B Lymphocyte Stimulator (BLyS). Therefore, we hypothesize that B cell abnormalities in HIVinfected individuals may be modulated by altered DC populations. The main objective of this study is to evaluate DC involvement in the establishment of B cell alterations related to HIV infection. We have thus first characterized the DC status by longitudinally assessing the dynamics of peripheral blood DC populations of HIV infected individuals with different rates of disease progression. This allowed us to evaluate the potential correlation between DC population dynamics and rate of disease progression. We have then evaluated BLyS expression by mDC and their precursors, and measured plasma concentrations of BlyS and other cytokines with B cell growth factor properties. Finally, we have characterized the dynamics of blood B cell populations, with regard to the phase of HIV infection and the rate of clinical progression. We demonstrate a decrease in the frequencies of blood myeloid DC (mDC) in HIV progressors. This drop was observed as early as in the acute phase and following the initiation of ART. Elevated blood concentrations of monocyte chemotactic protein (MCP) -1, macrophage inflammatory protein (MIP) -3α and MIP-3β suggest that the observed decrease is due to recruitment to peripheral sites. However, this hypothesis will be tested in a subsequent projet. We have also observed an increase of monocytic CD11c+CD14+CD16- DC precursors in chronic phases, possibly reflecting the high DC turnover. Furthermore, chronically infected HIV progressors present elevated blood BLyS concentrations, and high BLyS expression by DC and DC precursors. In parallel, these patients present increased frequencies of blood mature activated B cells as well as hyper IgG and IgA. Interestingly, we also observe expansion of a B cell population with features of precursors/activated marginal zone (MZ) B cells. On the other hand, slow progressors show a better preservation of their mDC compartment, accompanied by an increase in DC precursors with a CD11c+CD14+CD16+ phenotype. These patients present normal BLyS plasma concentrations and membrane expression on DC and precursors. In parallel, they have normal frequencies of blood mature activated B cells and precursors/activated MZ B cells. However, we found decreased frequencies of mature MZ B cells, suggesting recruitment to peripheral sites and involvement in active control of disease progression. Our results suggest that, in an HIV infection, alterations observed in the DC compartment contribute to B cell abnormalities. Therefore, it is crucial to maintain the equilibrium of DC fonctions, namely non-inflammatory functions, in order to prevent progression of disease attributable to dysregulation of the B cell compartment.

La dérégulation du compartiment de cellules B est une conséquence importante de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). On observe notamment une diminution des nombres de lymphocytes B sanguins ainsi qu’une variation des fréquences relatives des différentes populations de lymphocytes B chez les individus infectés par rapport aux contrôles sains. Notre laboratoire a précédemment démontré l’implication des cellules dendritiques dans la dérégulation des lymphocytes B via la roduction excessive de BLyS/BAFF, un stimulateur des cellules B. De plus, lors l’études menées chez la souris transgénique présentant une maladie semblable au SIDA, et chez la souris BLyS/BAFF transgénique, l’infection au VIH-1 fut associée à une expansion de la zone marginale (MZ) de la rate. De façon intéressante, nous observons chez les contrôleurs élites une diminution de la population B ‘mature’ de la MZ. Il s’agit du seul changement important chez les contrôleurs élites et reflète possiblement un recrutement de ces cellules vers la périphérie ainsi qu’une implication dans des mécanismes de contrôle de l’infection. Pour tenter d’expliquer et de mieux comprendre ces variations dans les fréquences des populations B, nous avons analysé les axes chimiotactiques CXCL13-CXCR5, CXCL12-CXCR4/CXCR7, CCL20-CCR6 et CCL25-CCR9. L’étude longitudinale de cohortes de patients avec différents types de progression clinique ou de contrôle de l’infection démontre une modulation des niveaux plasmatiques de la majorité des chimiokines analysées chez les progresseurs rapides et classiques. Au contraire, les contrôleurs élites conservent des niveaux normaux de chimiokines, démontrant leur capacité à maintenir l’homéostasie. La migration des populations de cellules B semble être modulée selon la progression ou le contrôle de l’infection. Les contrôleurs élites présentent une diminution de la population B ‘mature’ de la MZ et une augmentation de la fréquence d’expression du récepteur CXCR7 associé à la MZ chez la souris, suggérant un rôle important des cellules de la MZ dans le contrôle de l’infection au VIH-1. De façon générale, les résultats dans cette étude viennent enrichir nos connaissances du compartiment de cellules B dans le contexte de l’infection au VIH-1 et pourront contribuer à élaborer des stratégies préventives et thérapeutiques contre ce virus. / Deregulation of the B-cell compartment is an important consequence of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection. We observe a decrease in blood B lymphocyte numbers accompanied by variations in the relative frequency of B cell populations in infected individuals when compared to healthy controls. Our lab has previously exposed the implication of dendritic cells in B-cell deregulation via excessive production of B lymphocyte stimulator (BLyS/BAFF). Additionally, the study of BLYS/BAFF-transgenic mice as well as mice exhibiting an AIDS-like disease revealed an expansion of the marginal zone (MZ) of the spleen. Interestingly, we found reduced relative frequencies of mature MZ-like B cells in the blood of elite controllers while rapid and classic HIV progressors had increased ‘precursor’ MZ-like cells. This variation in elite controllers is the only one observed for all population analyzed and could be the reflection of active recruitment of these cells to the periphery to help control infection. To try and understand these variations in B-cell frequencies we have analyzed the Btropic chemotaxis axes CXCL13-CXCR5, CXCL12-CXCR4/CXCR7, CCL20-CCR6 and CCL24-CCR9. The longitudinal study of patients with varying degrees of disease progression and control shows a modulation of the levels of most chemokines in the blood of rapid and classic progessors. Meanwhile, elite controllers maintain normal levels of these chemokines, demonstrating their ability to preserve homeostasis. Our results suggest that the type of disease progression impacts B-cell migration, resulting in modified B-cell population frequencies. The decrease in mature MZ-like B-cells and the increased frequency of cells expressing CXCR7, a receptor associated to the MZ in mice, in elite controllers suggest an important role for the MZ in controlling HIV-1 infection. Overall, our results provide more information about the B-cell compartment in the context of HIV-1 infection and can contribute to the elaboration of preventive and therapeutic strategies for HIV-1.