Made available in DSpace on 2019-03-30T00:21:04Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2017-10-20 / The purpose of this phenomenological study is to understand the experience of consumption of cocaine from a user perspective. The phenomenological method allows for the understanding of the phenomenon from the description of personal experience and requires a unique interpretation beyond any generalizations. A case study was conducted using the information collected during the psychotherapy sessions between the patient/participant and the psychotherapist/researcher. The data for this case study were obtained by means of an open interview, prompted by the trigger question "What is the meaning of cocaine use for you?¿ For discussion of data, the theoretical-methodological concepts of freedom, anxiety and bad faith of the existential philosopher Jean-Paul Sartre were used. The study discusses the pharmacological properties of cocaine, the categories of its use and the historical ties of man with this drug. It also includes the discussion of one of the traits of contemporary culture: the consumption of cocaine. Based on the analysis of the data, it was found that the consumption of cocaine in contemporary society stems from the compulsive need to be happy and to escape anxiety. Keywords: Case study, Sartre¿s existential phenomenology, cocaine consumption, contemporary society. / O presente estudo fenomenológico tem como objetivo compreender a experiência do consumo da cocaína a partir da vivência de uma usuária sob a lente da fenomenologia existencial de Jean-Paul Sartre. O método fenomenológico permite a compreensão do fenômeno a partir da descrição da experiência do vivido, exigindo uma leitura singular e longe de qualquer generalização. Foi realizado um estudo de caso a partir do material obtido durante o acompanhamento psicoterápico da paciente/participante com a psicoterapeuta/pesquisadora. As falas transcritas no estudo de caso foram obtidos por meio de entrevista aberta, a partir da pergunta disparadora ¿como você compreende a experiência do seu consumo de cocaína?¿ Para a discussão do estudo de caso, foi utilizado o aporte teórico-metodológico das contribuições do filósofo existencialista Jean-Paul Sartre, principalmente os conceitos de liberdade, angústia e má-fé. A pesquisa elenca as propriedades farmacológicas da cocaína, as categorias do seu consumo e as vinculações históricas do homem com essa substância e discute uma das marcas da cultura contemporânea: o consumo. Como resultado, constatou-se que o consumo de cocaína na contemporaneidade decorre da urgência de ser feliz e de fugir da angústia. Palavras-chave: estudo de caso, fenomenologia existencial, Jean-Paul Sartre, consumo de cocaína, contemporaneidade.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2018. / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) e Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP). / Neste trabalho, um método de referência externa de RMNq-1H foi desenvolvido e validado para determinação de alcaloides (benzoilmetilecgonina, benzoilecgonina, cis-cinamoilcocaína e trans-cinamoilcocaína) presentes em amostras de cocaína nas formas de base livre e de cloridrato de cocaína. O método foi aplicado a um conjunto de 26 amostras apreendidas pela Polícia Federal, permitindo a determinação destes alcaloides com um tempo de análise de aproximadamente 15 minutos. Os teores de cocaína e de cinamoilcocaínas nas amostras variaram de aproximadamente 63% a 94% (m/m) e de 0,33% a 5,82% (m/m), respectivamente. O método permitiu a determinação destes alcaloides com excelente exatidão (erro relativo < 5% comparado ao material de referência certificado) e precisão (CV < 3%). Algumas figuras de mérito são apresentadas: exatidão, recuperação, repetitividade, precisão intermediária, estabilidade, robustez, incerteza e limites de detecção e quantificação. O grau de oxidação das amostras também foi determinado. Os resultados mostraram uma excelente correlação quando comparados ao método de referência (CG-DIC) e o método pode ser facilmente adaptado para aplicação a outros analitos. Posteriormente, o potencial da técnica de RMN de 1H aliada a ferramentas de análise multivariada para a análise exploratória das amostras de cocaína apreendidas foi avaliado. Analisaram-se 77 amostras de cloridrato de cocaína apreendidas pela Polícia Federal. Os espectros de 1H das amostras foram processados e submetidos a Análise de Componentes Principais e a Análise Hierárquica de Agrupamentos, numa tentativa de estabelecer correlações entre conjuntos de amostras. O método apontou algumas possíveis correlações entre amostras, no entanto, a confirmação destas correlações por outras técnicas seria necessária para uma conclusão definitiva. Alguns dos sinais que apresentaram os maiores pesos foram identificados, dentre eles sinais relativos as moléculas de cis e trans-cinamoilcocaína, bezoilecgonina e acetato de etila. No entanto, uma investigação mais aprofundada tanto acerca de quais sinais podem ser relevantes para classificação, bem como suas identidades, são necessários para aprimoramento do método. / In this work, an external reference 1H qNMR method is developed and validated for the determination of alkaloids (benzoylmethylecgonine, benzoylecgonine, cis-cinnamoylcocaine and trans-cinnamoylcocaine) in free base cocaine and cocaine hydrochloride samples. The method was applied to a set of 26 cocaine samples seized by Brazilian Federal Police, enabling the determination of these alkaloids with an analysis time of approximately 15 minutes. Cocaine and cinnamoylcocaine content in samples ranged from approximately 63% to 94% (w/w) and from 0,33% to 5,82% (w/w), respectively. The method allowed determination of these alkaloids with excellent accuracy (relative error < 5% compared to the reference material certificate) and precision (RSD < 3%). Some figures of merit are presented, including accuracy, recovery, repeatability, intermediate precision, stability, robustness, uncertainty and limits of detection and quantification. Degree of oxidation of the samples was also determined. The results showed excellent correlation compared to the reference GC-FID methodology. The method can be readily adapted to other analytes. Secondly, the potential of 1H NMR combined with multivariate analysis to exploratory data analysis of cocaine seizures was assessed. Seventy-seven samples of cocaine hydrochloride samples apprehended by Brazilian Federal Police were analyzed. The 1H NMR spectra of samples were processed and submitted to Principal Component Analysis and Hierarchical Cluster Analysis, in an attempt to establish correlations between groups of samples. Method pointed to possible correlations between some samples, however, confirmation of these correlations by other techniques would be necessary to achieve a definitive conclusion. Some of the signals that presented higher loading values were identified, namely signals related to cis and trans-cinnamoylcocaine, benzoylecgonine and ethyl acetate. However, more investigation towards signals that might be relevant to establish these correlations, as well as their identities, are necessary to a reliable application.

A presente tese abordou o tema de potenciais biomarcadores em uma população altamente vulnerável – díades mães/bebês com história de exposição ao crack na gestação. Foram avaliados 57 bebês expostos e 99 não expostos, e as suas mães. No primeiro artigo, a ênfase foi à ativação inflamatória, onde se detectou um aumento da IL-6 (perfil pró-inflamatório) nos expostos, mesmo mediante ajuste para confundidores (10.208,54 IC95% 1.328,54–19.088,55 vs. 2.323,03 IC95% 1.484,64–3.161,21; p= 0.007). A IL-10 (perfil antiinflamatório) também se mostrou elevada nos bebês expostos (432,22 IC95% 51,44–812,88 vs. 75,52 IC95% 5,64– 145,39, p = 0.014). A IL-6 esteve aumentada nas mães expostas ao crack (25.160,05, IC95% 10.958,15–39.361,99 vs. 8.902,14 IC95% 5.774,97–12.029,32; p = 0.007), sem alterações de IL-10 entre as puérperas. Não houve correlação entre os níveis de citocina materna e do bebê (Spearman test; p ≥ 0.28). Neste estudo, concluiu-se que IL-6 e IL-10 podem ser marcadores da ativação inflamatória precoce em bebês com exposição intrauterina ao crack. Nossos resultados corroboram com os achados da literatura indicando que as citocinas possam ser mediadores potenciais para explicar os efeitos comportamentais e cognitivos do estresse prénatal sobre o feto, integrando imunologia e a hipótese da neuroinflamação a saúde mental da criança. No segundo artigo, avaliou-se uma medida de estresse oxidativo (EO), o TBARS, e de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF), nas referidas díades. Os resultados encontrados na análise multivariada do TBARS no sangue de cordão umbilical (SCU) apontam para um menor EO nos bebês expostos (63,97 IC95% 39,43 – 88,50 em expostos vs 177,04 IC95% 140,93 – 213,14 em não expostos, p < 0.001). Trata-se de um achado inovador, apontando na direção de uma ativação do sistema antioxidante endógeno nos recém-nascidos expostos, em função da ruptura da homeostase causada pela toxicidade do crack durante a gestação. O feto mobilizaria rotas de antioxidantes endógenos desde muito precocemente no seu desenvolvimento, como a promovida pela Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript (CART). Ainda neste estudo, pode-se ver um aumento de BDNF nos bebês expostos (3,86 IC95% 2,29 – 5,43 vs 0,85 IC95% 0,47- 1,23; p < 0.001), mas uma diminuição nas gestantes expostas em relação às não expostas (4,03 IC95% 2.87 – 5.18 vs 6,67 IC95% 5,60 – 7,74; p = 0.006). Os dados de BDNF em bebês expostos ao crack são bastante inovadores, mas coerentes com a literatura, no sentido de uma reação de neuroplasticidade. Em gestantes, o dado surpreende, tendo em vista que a literatura de adultos indica aumento de BDNF em usuários de crack em relação a controles. Uma possibilidade para explicar este achado é uma possível variação na cronicidade e intensidade no consumo de crack do grupo teste. Alternativamente, a maior prevalência de estresse pós-traumático (TEPT) nas gestantes usuárias de crack poderia justificar este achado. Pacientes com TEPT tendem a apresenta níveis de BDNF menores que os controles normais. Em suma, apontam-se quatro possíveis biomarcadores, em uma população de difícil acesso e de alta relevância em saúde pública. Percebe-se que pode haver diferentes respostas de acordo com a etapa do desenvolvimento e que gestantes podem ter um perfil de recrutamento de neurotrofinas, e talvez outros biomarcadores, diferentes do que não gestantes. Portanto, observa-se que as mudanças estruturais, fisiológicas e moleculares promovidas pela cocaína resultam do envolvimento de uma vasta rede de neurotransmissores, interligados, e atuantes em diferentes áreas do cérebro e em diferentes momentos de maturação. / The present thesis addressed the theme on potential biomarkers in a highly vulnerable population – dyads mothers/babies with a history of exposure to crack/cocaine during the pregnancy 57 exposed babies and 99 not exposed babies and their mothers were assessed. In the first article, the emphasis was the inflammatory activation, were detected an increase of IL-6 (pro-inflammatory profile) in exposed, even within adjustments for confounders (10,208.54, 95%CI 1,328.54–19,088.55 vs. 2,323.03, 95%CI 1,484.64–3,161.21; p= 0.007). The IL-10 (anti-inflammatory profile) was also shown elevated on exposed babies (432.22, 95%CI 51.44–812.88 vs. 75.52, 95%CI 5.64–145.39, p = 0.014). The IL-6 was increased in the mothers exposed to crack (25,160.05, 95%CI 10,958.15–39,361.99 vs. 8,902.14, 95%CI 5,774.97–12,029.32; p = 0.007), without alterations of IL-10 amongst the mothers. There were no correlation amongst the levels of maternal cytosine and the babies (Spearman test; p>0.28). In this study, it was concluded that IL-6 and IL-10 could be markers of early inflammatory activation on babies exposed to crack/cocaine. Our results support the findings of the literature indicating that the cytosine could be potential mediators to explain the behavior and cognitive effects of prenatal stress on the fetus, integrating immunology and the hypothesis of the neuroinflammation to the child’s mental health. In the second article, we assessed a measurement of oxidative stress, the TBARS and the BDNF in the referred dyads. The results found in the multivariate analysis of the TBARS in the umbilical chord’s blood (UCB) point to a less oxidative stress in the babies exposed to (63.97, 95%CI 39.43 – 88.50 in exposed vs. 177.04, 95%CI 140.93 – 213.14 non exposed, p < 0.001). This is an innovative finding, pointing in the direction of an endogenous antioxidant activation system on the newly born exposed, on the basis of the homeostasis rupture caused by the crack toxicity during the pregnancy. The fetus would mobilize endogenous antioxidant routes since very early in its development, as promoted by Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript (CART). Still in this study, we can see the increase of the BDNF in the exposed babies (3.86, 95%CI 2.29 – 5.43 vs 0.85, 95%CI 0.47- 1.23; p < 0.001), but a decrease in the exposed pregnant women in relation to the non-exposed (4.03, 95%CI 2.87 – 5.18 vs. 6.67, 95%CI 5.60 – 7.74; p = 0.006). The data of BDNF in babies exposed to crack are highly innovative, but consistent to the literature in the sense of a reaction of neuroplasticity. In pregnant women the data is surprising, having in mind that the adult literature indicates an increase of BDNF in crack/cocaine users in relation to controllers. A possibility to explain this finding is a possible variation in the practicality and intensity of usage of crack/cocaine from the test group. Alternatively the most prevalence post-traumatic stress (PTSD) in the crack pregnant users could justify this finding. Patients with PTSD tend to present levels of BDNF less than the normal controllers. This leads us to four possible biomarkers, in a population difficult to access and in a highly relevance to public health. We can tell that there are different answers according to the development stage and that the pregnant women could have a neurotrophins recruitment profile and perhaps other biomarkers, different to non pregnant. Therefore, we can observe that structural, physiological, molecular changes promoted by cocaine result from an involvement from a vast network of neurotransmitters integrated and active in different areas of the brain and in different moments of maturation.

A dependência de cocaína ou crack (DCC) é atualmente um grande problema de saúde pública, estando associada à violência urbana e marginalização social. A DCC é um transtorno psiquiátrico altamente influenciado pela genética, com uma herdabilidade estimada em 70%. Dessa forma, a identificação de fatores possivelmente envolvidos no curso desse transtorno é uma demanda de saúde pública emergente. Dentre os fatores biológicos, um grande número de evidências sugere o estresse, a partir da ação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), como um mecanismo biológico envolvido na DCC. Mudanças na liberação de cortisol geradas por alterações do eixo HPA parecem ter um papel tanto na iniciação, quanto na manutenção e recaída ao uso de cocaína e crack. Além disso, o funcionamento do eixo HPA é individualmente heterogêneo e influenciado pelo alto grau de variabilidade nos genes que codificam as proteínas desse sistema. Dessa forma, a presente Tese de Doutorado teve como objetivo principal avaliar os efeitos de variações em genes que codificam proteínas do eixo HPA, marcas moleculares do estresse, eventos traumáticos sofridos na infância e suas potenciais interações e correlações na dependência de crack. A partir de duas amostras, uma de mulheres (n = 288) e outra de homens (n = 280) dependentes de crack, essa Tese pôde mostrar que variantes nos genes que codificam os receptores de mineralocorticoide (NR3C2), de glicocorticoide (NR3C1) e do hormônio liberador de corticotrofina (CRHR1) estão envolvidas em diversos aspectos da DCC, incluindo susceptibilidade, resposta ao tratamento de desintoxicação e gravidade dos sintomas de depressão. Variantes nesses genes também foram associadas com o histórico de adversidades sofridas na infância, incluindo relatos de abuso e negligência. Além disso, os efeitos de variantes genéticas do sistema de estresse nos níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) não foram detectados nos dependentes de crack, possivelmente devido à grande influência da DCC nos níveis dessa neurotrofina. No caso de marcas moleculares, como o encurtamento dos telômeros, nossos dados também sugerem que a DCC torna indetectável a bem conhecida associação entre envelhecimento celular precoce e transtorno depressivo maior, e isso pode estar relacionado ao grande tamanho de efeito que a DCC apresenta sobre essa marca molecular do estresse. Assim, os dados da presente Tese de Doutorado corroboram a hipótese inicial de que a variabilidade genética do sistema de estresse está associada à DCC. A partir de esforços gerados durante o desenvolvimento desse trabalho, uma nova perspectiva envolvendo análises de varredura genômica e epigenômica resultará, no futuro próximo, em uma maior compreensão dos mecanismos biológicos envolvidos no desenvolvimento e curso clínico da DCC. / Cocaine or crack addiction is currently a major public health problem, associated with urban violence, social marginalization, and early death. It is a psychiatric disorder highly influenced by genetics, presenting a heritability estimated at 70%. Thus, the identification of sociodemographic and biological factors possibly involved in the course of this disorder is an emerging public health demand, mainly in Brazil, the # 1 consumer of crack. Among the possible factors, a bulk of evidence suggests that stress, related to the action of the hypothalamicpituitary- adrenal (HPA) axis, is a biological mechanism involved in cocaine or crack addiction. Dysregulations in cortisol release generated by altered response of the HPA axis appear to play an important role on several aspects of this addiction, including initiation, maintenance, and relapse. Furthermore, the functioning of the HPA axis is individually heterogeneous and influenced by the high degree of variability in the genes coding the proteins of that system. Therefore, this Doctoral thesis aimed to evaluate the role of stress-related polymorphisms, childhood adversities, molecular signatures of stress, and their potential interactions and correlations on crack addiction. Using two clinical samples, one composed by crack addicted women (n = 288) and another by crack addicted men (n = 280), this thesis suggested that variants in genes coding the mineralocorticoid receptor (NR3C2), the glucocorticoid receptor (NR3C1) and the corticotropin releasing hormone receptor 1 (CRHR1) are involved in many aspects of crack addiction, including susceptibility, response to detoxification treatment, and severity of depression symptoms. Variants in these genes were also associated with a history of childhood adversities, including reports of abuse and neglect. Additionally, the effects of stress-related genetic variants on brain-derived neurotrophic factor (BDNF) serum levels were not detected in crack addicted patients, possibly due to the large influence of crack addiction on this neurotrophin levels. Regarding molecular signatures of stress, such as accelerated shortening of telomeres, our findings also suggest that crack addiction renders undetectable the well-known association between accelerated cellular aging and major depressive disorder, and this may be related to the large effect size that crack addition has on this molecular signature. Therefore, data from the present Doctoral thesis corroborates the initial hypothesis that the genetic variability in stress system-related genes is associated with crack addiction. The efforts employed in the development of this work also led to a new perspective involving genome and epigenome wide analyses, which will soon contribute to a better comprehension of the biological underpinnings involved in the development and clinical course of cocaine or crack addiction.

Introdução: Desde que surgiu no Brasil, no final da década de 1980, o crack vem se popularizando entre homens e mulheres de diferentes faixas etárias e atualmente constui-se em um grave problema de saúde pública. Este é um estudo pioneiro sobre a trajetória de usuários de crack com desfechos de recaída, reinternação e tratamento após a alta hospitalar. Objetivos: Seguir uma coorte de adolescentes usuários de crack, 30 e 90 dias após a alta hospitalar, para avaliar a recaída ao uso de crack aferida pela Crack Users Relapse Scale (CURS) e seguir uma coorte retrospectiva e prospectiva de usuários de crack - entre 2010 e 2012 - utilizando a pesquisa na base de dados nacionais do Mistério da Saúde. Método: Primeiro artigo: Estudo qualitativo com 14 entrevistas de usuários de crack internados, 9 homens e 5 mulheres. Os relatos foram a base para a construção da CURS. Segundo artigo: Estudo piloto com 30 usuários de crack os quais referiram 35 frases relacionadas à recaída e ao uso de crack. A validação psicométrica utilizou a Análise Fatorial Exploratória (AFE) em um estudo transversal com 333 usuários de crack internados. No terceiro artigo, utilizou-se a Análise Fatorial Confirmatória (AFC) para verificar os índices de adequação da CURS. O quarto artigo apresentou uma coorte de 88 adolescentes usuários de crack (30 e 90 dias após a alta da internação no Hospital Psiquiátrico São Pedro (HPSP) e na Clínica São José (CSJ) em Porto Alegre. Instrumentos: Entrevista semi-estruturada para avaliar os dados sociodemográficos e também os padrões de uso de substâncias psicoativas; CURS; Questionário de Seguimento para Usuários de Crack; K-SADS-PL. As análises complementares apresentaram uma coorte retrospectiva e prospectiva – entre 2010 e 2012, na qual se utilizou o método de linkagem de arquivos para analisar três bases de dados: usuários de crack internados no HPSP e CJS em Porto Alegre/RS, dados de internação hospitalar do Estado do RS e dados de atendimento ambulatorial dos Centros de Atenção Psicossocial do Estado do RS. Resultados: No primeiro artigo os usuários de crack entrevistados referiram dificuldades de acesso à hospitalização e ocorrência de recaída após a alta, também sendo prevalente o abandono do tratamento. Homens envolveram-se com o crime, enquanto as mulheres envolveram-se com a prostituição e infeccionaram-se com o HIV. No segundo artigo, o alpha de Cronbach para a escala total foi 0,86 e a AFE com rotação oblimin conservou os 25 itens da CURS, uma escala Likert de 5 pontos, (Carga fatorial>0,40), com 6 fatores definitivos, os quais explicam 62,1% da variância total. No terceiro artigo, a AFC demonstrou que a CURS apresenta bons indices de adequação, ou seja, realmente avalia o que se propõe. No quarto artigo, o seguimento de 30 dias após a alta da internação apontou que 65,9% tinham recaído e no seguimento de 90 dias, cerca de 86,4% referiram ter recaído. A média de dias até a recaída foi de 27 dias (SD=3,78) e metade dos sujeitos recaíram em até 10 dias. Observamos que 34% reinternaram na rede pública de saúde e 36% tinham se envolvido com a criminalidade ao cabo dos 3 meses de seguimento. Nas análises complementares, a linkagem dos dados hospitalares, com base nos 293 sujeitos da amostra, 127 registros de “pares verdadeiros” apontaram 43,34% de reinternações na rede pública de saúde, considerando o período entre 2010 e 2012. Na linkagem dos dados ambulatoriais, com base nos 293 sujeitos da amostra, 40 registros de “pares verdadeiros” apontaram 13,6% de atendimentos ambulatoriais na rede pública de saúde, considerando o período entre 2010 e 2012. Conclusions: Este é um dos primeiros estudos que apontam a prevalência impactante de recaída precoce em adolescentes usuários de crack após a alta e grande taxa de reinternações em uma amostra de adultos e adolescentes, o que leva-nos a questionar o custo/benefício do tratamento hospitalar como medida isolada para esta população. Além disso, esses resultados corroboram estudos prévios os quais sugerem que usuários de psicoestimulantes necessitam tratamento ambulatorial intensivo (Intensive Outpatient Treatment) com o manejo de contingências e outras estratégias comportamentais, a fim de aumentar a adesão e reduzir a recaída no uso da droga. Porém, essa modalidade terapêutica específica ainda é escassa e deve ser desenvolvida no Brasil.

El presente trabajo se centra en la descripción de la percepción de autoeficacia de acuerdo a las variables edad, estado civil, nivel de instrucción profesión, ocupación, con quiénes vive y lugar de procedencia, en un grupo de participantes dependientes de Pasta Básica de Cocaína en comparación con un grupo de participantes no consumidores de drogas. La investigación se llevó a cabo con un grupo de estudio de 24 varones dependientes de PBC, cuyas edades están comprendidas entre los 18 y los 48 años, seleccionados intencionalmente de dos comunidades terapéuticas; y un grupo de comparación de 24 varones, con edades comprendidas entre los 20 y 46 años, seleccionados intencionalmente de un centro de trabajo. La percepción de autoeficacia fue evaluada mediante la Escala General de Autoeficacia de Schwarzer. Los resultados indican que no hay diferencias estadísticamente significativas en el comportamiento promedio entre ambos grupos tanto respecto al puntaje total de la escala como en el promedio de puntajes por ítem. En cuanto a los resultados según las variables, se encontró que los dependientes de PBC registran una menor percepción de autoeficacia cuando se mide Nivel de instrucción (Superior incompleta) y Lugar de procedencia (Distritos de Lima - sectores socioeconómicos C, D y E). En las demás variables (edad, estado civil, con quiénes vive, ocupación y profesión) no se identificaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos. Con relación a los puntajes por ítem de la escala, se registraron diferencias significativas en tres de los diez reactivos, evidenciándose una menor percepción de autoeficacia en los dependientes de PBC de acuerdo a los ítems 19 y 25, y una mejor percepción de autoeficacia para este grupo según el ítem 7. / Tesis

Submitted by Programa de Pós-Graduação em Odontologia Saúde (mestrodo@ufba.br) on 2017-11-13T15:00:45Z No. of bitstreams: 1 Tese Altino FINAL.pdf: 2068616 bytes, checksum: 27b47608fca03277f32d911d7ca60c1b (MD5) / Approved for entry into archive by Delba Rosa (delba@ufba.br) on 2017-11-17T15:49:06Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tese Altino FINAL.pdf: 2068616 bytes, checksum: 27b47608fca03277f32d911d7ca60c1b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-17T15:49:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Altino FINAL.pdf: 2068616 bytes, checksum: 27b47608fca03277f32d911d7ca60c1b (MD5) / A utilização da cocaína diretamente nas mucosas, por via oral, respiratória ou intravenosa, caracteriza-se por apresentar efeitos diretos sobre as estruturas da boca, mucosa, dentes e língua. Objetivos: Descrever as condições de saúde bucal da população usuária de cocaína e/ou crack, de 4 áreas do município de Salvador/BA, em relação à presença de cárie dentária, doença periodontal, sinais e sintomas de DTM; descrever os aspectos sociodemográficos e discutir a importância da atenção à saúde bucal neste grupo específico da população. Método: Análise descritiva e exploratória em 143 usuários de cocaína e/ou crack, sendo 85,31% do sexo masculino, com idade média de 33,27 anos, segundo características sociodemográficas, biológicas gerais e de saúde bucal, consumo de drogas e hábitos dietéticos, através de questionário e exame clínico intrabucal. Resultados: Indicaram baixo nível sociodemográfico, alto consumo de açúcar, índice CPOD 12,27 (DP=7,24), a condição periodontal foi avaliada com os índices CPI e PIP, demonstrando a alta prevalência de dentes excluídos e presença de cálculo. 74,13% apresentaram cinco ou mais sinais e sintomas de DTM. A análise multivariada relativa à ocorrência de DTM demonstrou que homens com mais de 35 anos e frequência de uso de tabaco e álcool, 2 ou mais vezes por semana, apresentaram significância para maior severidade de DTM (p <0,05). Conclusões: Os usuários apresentaram baixo nível socioeconômico e educacional, inadequada saúde bucal, altos índices de cárie, doença periodontal e sinais e sintomas de DTM. O Cirurgião-Dentista assume uma importante função na reabilitação destes pacientes, não apenas no tratamento em si, eliminando a dor e o desconforto, como também, contribuindo para aumentar a autoestima e favorecendo a inclusão social. / The use of cocaine directly in the mucosa, orally, respiratory or intravenous, is characterized by having direct effects on the structures of the mouth, mucosa, teeth and tongue. Objectives: To describe the oral health conditions of cocaine and / or crack users in 4 areas of the city of Salvador / BA, in relation to the presence of dental caries, periodontal disease, TMD signs and symptoms; Describe sociodemographic aspects and discuss the importance of oral health care in this specific group of the population. Method: Descriptive and exploratory analysis of 143 cocaine and / or crack users, 85.31% male, with a mean age of 33.27 years, according to sociodemographic, general biological and oral health characteristics, drug use and habits diet, through a questionnaire and intrabuccal clinical examination. Results: They indicated low sociodemographic level, high sugar consumption, the CPOD index was 12.27 (SD = 7.24), periodontal condition was evaluated with CPI and PIP indexes, demonstrating the high prevalence of excluded teeth and presence of calculus. 74.13% had five or more TMD signs and symptoms. The multivariate analysis of the occurrence of TMD showed that men over 35 years of age and alcohol and tobacco use frequency 2 or more times per week presented significance for greater TMD severity (p <0.05). CONCLUSIONS: Users presented low socioeconomic and educational level, inadequate oral health, high caries levels, periodontal disease and signs and symptoms of TMD. The Dentist plays an important role in the rehabilitation of these patients, not only in the treatment itself, eliminating pain and discomfort, but also contributing to increase selfesteem and favoring social inclusion

A presente tese abordou o tema de potenciais biomarcadores em uma população altamente vulnerável – díades mães/bebês com história de exposição ao crack na gestação. Foram avaliados 57 bebês expostos e 99 não expostos, e as suas mães. No primeiro artigo, a ênfase foi à ativação inflamatória, onde se detectou um aumento da IL-6 (perfil pró-inflamatório) nos expostos, mesmo mediante ajuste para confundidores (10.208,54 IC95% 1.328,54–19.088,55 vs. 2.323,03 IC95% 1.484,64–3.161,21; p= 0.007). A IL-10 (perfil antiinflamatório) também se mostrou elevada nos bebês expostos (432,22 IC95% 51,44–812,88 vs. 75,52 IC95% 5,64– 145,39, p = 0.014). A IL-6 esteve aumentada nas mães expostas ao crack (25.160,05, IC95% 10.958,15–39.361,99 vs. 8.902,14 IC95% 5.774,97–12.029,32; p = 0.007), sem alterações de IL-10 entre as puérperas. Não houve correlação entre os níveis de citocina materna e do bebê (Spearman test; p ≥ 0.28). Neste estudo, concluiu-se que IL-6 e IL-10 podem ser marcadores da ativação inflamatória precoce em bebês com exposição intrauterina ao crack. Nossos resultados corroboram com os achados da literatura indicando que as citocinas possam ser mediadores potenciais para explicar os efeitos comportamentais e cognitivos do estresse prénatal sobre o feto, integrando imunologia e a hipótese da neuroinflamação a saúde mental da criança. No segundo artigo, avaliou-se uma medida de estresse oxidativo (EO), o TBARS, e de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF), nas referidas díades. Os resultados encontrados na análise multivariada do TBARS no sangue de cordão umbilical (SCU) apontam para um menor EO nos bebês expostos (63,97 IC95% 39,43 – 88,50 em expostos vs 177,04 IC95% 140,93 – 213,14 em não expostos, p < 0.001). Trata-se de um achado inovador, apontando na direção de uma ativação do sistema antioxidante endógeno nos recém-nascidos expostos, em função da ruptura da homeostase causada pela toxicidade do crack durante a gestação. O feto mobilizaria rotas de antioxidantes endógenos desde muito precocemente no seu desenvolvimento, como a promovida pela Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript (CART). Ainda neste estudo, pode-se ver um aumento de BDNF nos bebês expostos (3,86 IC95% 2,29 – 5,43 vs 0,85 IC95% 0,47- 1,23; p < 0.001), mas uma diminuição nas gestantes expostas em relação às não expostas (4,03 IC95% 2.87 – 5.18 vs 6,67 IC95% 5,60 – 7,74; p = 0.006). Os dados de BDNF em bebês expostos ao crack são bastante inovadores, mas coerentes com a literatura, no sentido de uma reação de neuroplasticidade. Em gestantes, o dado surpreende, tendo em vista que a literatura de adultos indica aumento de BDNF em usuários de crack em relação a controles. Uma possibilidade para explicar este achado é uma possível variação na cronicidade e intensidade no consumo de crack do grupo teste. Alternativamente, a maior prevalência de estresse pós-traumático (TEPT) nas gestantes usuárias de crack poderia justificar este achado. Pacientes com TEPT tendem a apresenta níveis de BDNF menores que os controles normais. Em suma, apontam-se quatro possíveis biomarcadores, em uma população de difícil acesso e de alta relevância em saúde pública. Percebe-se que pode haver diferentes respostas de acordo com a etapa do desenvolvimento e que gestantes podem ter um perfil de recrutamento de neurotrofinas, e talvez outros biomarcadores, diferentes do que não gestantes. Portanto, observa-se que as mudanças estruturais, fisiológicas e moleculares promovidas pela cocaína resultam do envolvimento de uma vasta rede de neurotransmissores, interligados, e atuantes em diferentes áreas do cérebro e em diferentes momentos de maturação. / The present thesis addressed the theme on potential biomarkers in a highly vulnerable population – dyads mothers/babies with a history of exposure to crack/cocaine during the pregnancy 57 exposed babies and 99 not exposed babies and their mothers were assessed. In the first article, the emphasis was the inflammatory activation, were detected an increase of IL-6 (pro-inflammatory profile) in exposed, even within adjustments for confounders (10,208.54, 95%CI 1,328.54–19,088.55 vs. 2,323.03, 95%CI 1,484.64–3,161.21; p= 0.007). The IL-10 (anti-inflammatory profile) was also shown elevated on exposed babies (432.22, 95%CI 51.44–812.88 vs. 75.52, 95%CI 5.64–145.39, p = 0.014). The IL-6 was increased in the mothers exposed to crack (25,160.05, 95%CI 10,958.15–39,361.99 vs. 8,902.14, 95%CI 5,774.97–12,029.32; p = 0.007), without alterations of IL-10 amongst the mothers. There were no correlation amongst the levels of maternal cytosine and the babies (Spearman test; p>0.28). In this study, it was concluded that IL-6 and IL-10 could be markers of early inflammatory activation on babies exposed to crack/cocaine. Our results support the findings of the literature indicating that the cytosine could be potential mediators to explain the behavior and cognitive effects of prenatal stress on the fetus, integrating immunology and the hypothesis of the neuroinflammation to the child’s mental health. In the second article, we assessed a measurement of oxidative stress, the TBARS and the BDNF in the referred dyads. The results found in the multivariate analysis of the TBARS in the umbilical chord’s blood (UCB) point to a less oxidative stress in the babies exposed to (63.97, 95%CI 39.43 – 88.50 in exposed vs. 177.04, 95%CI 140.93 – 213.14 non exposed, p < 0.001). This is an innovative finding, pointing in the direction of an endogenous antioxidant activation system on the newly born exposed, on the basis of the homeostasis rupture caused by the crack toxicity during the pregnancy. The fetus would mobilize endogenous antioxidant routes since very early in its development, as promoted by Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript (CART). Still in this study, we can see the increase of the BDNF in the exposed babies (3.86, 95%CI 2.29 – 5.43 vs 0.85, 95%CI 0.47- 1.23; p < 0.001), but a decrease in the exposed pregnant women in relation to the non-exposed (4.03, 95%CI 2.87 – 5.18 vs. 6.67, 95%CI 5.60 – 7.74; p = 0.006). The data of BDNF in babies exposed to crack are highly innovative, but consistent to the literature in the sense of a reaction of neuroplasticity. In pregnant women the data is surprising, having in mind that the adult literature indicates an increase of BDNF in crack/cocaine users in relation to controllers. A possibility to explain this finding is a possible variation in the practicality and intensity of usage of crack/cocaine from the test group. Alternatively the most prevalence post-traumatic stress (PTSD) in the crack pregnant users could justify this finding. Patients with PTSD tend to present levels of BDNF less than the normal controllers. This leads us to four possible biomarkers, in a population difficult to access and in a highly relevance to public health. We can tell that there are different answers according to the development stage and that the pregnant women could have a neurotrophins recruitment profile and perhaps other biomarkers, different to non pregnant. Therefore, we can observe that structural, physiological, molecular changes promoted by cocaine result from an involvement from a vast network of neurotransmitters integrated and active in different areas of the brain and in different moments of maturation.

A dependência de cocaína ou crack (DCC) é atualmente um grande problema de saúde pública, estando associada à violência urbana e marginalização social. A DCC é um transtorno psiquiátrico altamente influenciado pela genética, com uma herdabilidade estimada em 70%. Dessa forma, a identificação de fatores possivelmente envolvidos no curso desse transtorno é uma demanda de saúde pública emergente. Dentre os fatores biológicos, um grande número de evidências sugere o estresse, a partir da ação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), como um mecanismo biológico envolvido na DCC. Mudanças na liberação de cortisol geradas por alterações do eixo HPA parecem ter um papel tanto na iniciação, quanto na manutenção e recaída ao uso de cocaína e crack. Além disso, o funcionamento do eixo HPA é individualmente heterogêneo e influenciado pelo alto grau de variabilidade nos genes que codificam as proteínas desse sistema. Dessa forma, a presente Tese de Doutorado teve como objetivo principal avaliar os efeitos de variações em genes que codificam proteínas do eixo HPA, marcas moleculares do estresse, eventos traumáticos sofridos na infância e suas potenciais interações e correlações na dependência de crack. A partir de duas amostras, uma de mulheres (n = 288) e outra de homens (n = 280) dependentes de crack, essa Tese pôde mostrar que variantes nos genes que codificam os receptores de mineralocorticoide (NR3C2), de glicocorticoide (NR3C1) e do hormônio liberador de corticotrofina (CRHR1) estão envolvidas em diversos aspectos da DCC, incluindo susceptibilidade, resposta ao tratamento de desintoxicação e gravidade dos sintomas de depressão. Variantes nesses genes também foram associadas com o histórico de adversidades sofridas na infância, incluindo relatos de abuso e negligência. Além disso, os efeitos de variantes genéticas do sistema de estresse nos níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) não foram detectados nos dependentes de crack, possivelmente devido à grande influência da DCC nos níveis dessa neurotrofina. No caso de marcas moleculares, como o encurtamento dos telômeros, nossos dados também sugerem que a DCC torna indetectável a bem conhecida associação entre envelhecimento celular precoce e transtorno depressivo maior, e isso pode estar relacionado ao grande tamanho de efeito que a DCC apresenta sobre essa marca molecular do estresse. Assim, os dados da presente Tese de Doutorado corroboram a hipótese inicial de que a variabilidade genética do sistema de estresse está associada à DCC. A partir de esforços gerados durante o desenvolvimento desse trabalho, uma nova perspectiva envolvendo análises de varredura genômica e epigenômica resultará, no futuro próximo, em uma maior compreensão dos mecanismos biológicos envolvidos no desenvolvimento e curso clínico da DCC. / Cocaine or crack addiction is currently a major public health problem, associated with urban violence, social marginalization, and early death. It is a psychiatric disorder highly influenced by genetics, presenting a heritability estimated at 70%. Thus, the identification of sociodemographic and biological factors possibly involved in the course of this disorder is an emerging public health demand, mainly in Brazil, the # 1 consumer of crack. Among the possible factors, a bulk of evidence suggests that stress, related to the action of the hypothalamicpituitary- adrenal (HPA) axis, is a biological mechanism involved in cocaine or crack addiction. Dysregulations in cortisol release generated by altered response of the HPA axis appear to play an important role on several aspects of this addiction, including initiation, maintenance, and relapse. Furthermore, the functioning of the HPA axis is individually heterogeneous and influenced by the high degree of variability in the genes coding the proteins of that system. Therefore, this Doctoral thesis aimed to evaluate the role of stress-related polymorphisms, childhood adversities, molecular signatures of stress, and their potential interactions and correlations on crack addiction. Using two clinical samples, one composed by crack addicted women (n = 288) and another by crack addicted men (n = 280), this thesis suggested that variants in genes coding the mineralocorticoid receptor (NR3C2), the glucocorticoid receptor (NR3C1) and the corticotropin releasing hormone receptor 1 (CRHR1) are involved in many aspects of crack addiction, including susceptibility, response to detoxification treatment, and severity of depression symptoms. Variants in these genes were also associated with a history of childhood adversities, including reports of abuse and neglect. Additionally, the effects of stress-related genetic variants on brain-derived neurotrophic factor (BDNF) serum levels were not detected in crack addicted patients, possibly due to the large influence of crack addiction on this neurotrophin levels. Regarding molecular signatures of stress, such as accelerated shortening of telomeres, our findings also suggest that crack addiction renders undetectable the well-known association between accelerated cellular aging and major depressive disorder, and this may be related to the large effect size that crack addition has on this molecular signature. Therefore, data from the present Doctoral thesis corroborates the initial hypothesis that the genetic variability in stress system-related genes is associated with crack addiction. The efforts employed in the development of this work also led to a new perspective involving genome and epigenome wide analyses, which will soon contribute to a better comprehension of the biological underpinnings involved in the development and clinical course of cocaine or crack addiction.

Made available in DSpace on 2016-08-29T15:35:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_8107_LUCAS DE ALMEIDA GAMA20141202-143805.pdf: 4996710 bytes, checksum: ee8465315ab132ba2e49f39bf08cad52 (MD5) Previous issue date: 2014-08-27 / As análises de drogas de abuso são realizadas principalmente por técnicas analíticas como a cromatografia gasosa, podendo estar acoplada com a espectrometria de massas (CG/MS), e também técnicas de infravermelho (IV). Outras técnicas que antes eram inviáveis, tanto pelo alto custo dos equipamentos quanto pela baixa sensibilidade, agora estão se tornando técnicas viáveis para análises destas drogas. Um exemplo disso é a Ressonância Magnética Nuclear (RMN), que devido a necessidade de uma quantidade maior de amostra e ao alto custo de solventes deuterados, empregados na dissolução da amostra, tornavam a RMN uma técnica com alto custo agregado. Neste trabalho, foram realizados estudos de RMN sem a utilização de solvente deuterado na diluição das amostras de cocaína apreendidas pela Polícia Civil do Estado do Espírito Santo, denominada No-D NMR. A aplicação desta técnica diminui o custo das análises uma vez que não são utilizados compostos deuterados como solvente. Como se tratava de uma nova metodologia de análise, otimizou-se parâmetros de aquisição e de processamento característicos da RMN. A qualidade espectral obtida permitiu a distinção dos sinais característicos da cocaína e seus principais adulterantes: cafeína, fenacetina e lidocaína. Uma segunda etapa deste trabalho foi a aplicação de figuras de mérito para validar a No-D NMR como uma nova metodologia de quantificar a cocaína e seus principais adulterantes. Foram realizados estudos de especificidade/seletividade, linearidade, limite de detecção (LD), limite de quantificação (LQ) e exatidão/precisão que mostraram que a metodologia proposta é adequada para quantificar as substâncias em apreensões de cocaína. Após a obtenção das figuras de mérito, quantificou-se 29 apreensões que possuíam uma baixa quantidade de cocaína (cerca de 24% em massa) o que demonstrou que ocorre muita adulteração das amostras comercializadas no Espírito Santo.