The United States Federal Communications Commission (FCC) in its recent report and order has prescribed the creation of Citizens Broadband Radio Service (CRBS) in the 3.5 GHz band to enable sharing between wireless broadband devices and incumbent radar systems. This sharing will be enabled by use of geolocation database with supporting infrastructure termed as Spectrum Access System (SAS). Although using SAS for spectrum sharing has many pragmatic advantages, it also raises potentially serious operational security (OPSEC) issues. In this thesis, we explore OPSEC, location privacy in particular, of incumbent radars in the 3.5 GHz band. First, we show that adversarial secondary users can easily infer the locations of incumbent radars by making seemingly innocuous queries to the database. Then, we propose several obfuscation techniques that can be implemented by the SAS for countering such inference attacks. We also investigate obfuscation techniques' efficacy in minimizing spectral efficiency loss while preserving incumbent privacy. Recently, the 3GPP Rel.13 has specified a new standard to provide wide-area connectivity for IoT, termed as Narrowband IoT (NB-IoT). NB-IoT achieves excellent coexistence with legacy mobile standards, and can be deployed in any of the 2G/3G/4G spectrum (450 MHz to 3.5 GHz). Recent industry efforts show deployment of IoT networks in unlicensed spectrum, including shared bands (e.g., 3.5 GHz band). However, operating NB-IoT systems in the 3.5 GHz band can result in significant BLER and coverage loss. In this thesis, we analyse results from extensive experimental studies on the coexistence of NB-IoT and radar systems, and demonstrate the coverage loss of NB-IoT in shared spectrum. / Master of Science

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(農学) / 甲第25353号 / 農博第2619号 / 京都大学大学院農学研究科地域環境科学専攻 / (主査)准教授 大澤 直哉, 教授 日本 典秀, 教授 田中 千尋 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DGAM

Dans certains cas, la colonisation des zones humides par les espèces animales et végétales peut être une menace majeure pour la biodiversité. Il est donc primordial de mieux connaître l'écologie des espèces colonisatrices pour définir leurs relations avec le reste de l'écosystème. Nous avons étudié les conséquences de la colonisation relativement récente des étangs piscicoles français par le cygne tuberculé (Cygnus olor). Nous nous sommes intéressés à l'expression de cette colonisation dans l'espace par l'étude des processus de sélection de l'habitat. Nos résultats montrent que dans un paysage d'étangs, la répartition des cygnes tuberculés dépend à la fois de la configuration spatiale des étangs (aire isolement), des ressources disponibles et du statut de reproduction des cygnes tuberculés. Nous avons ensuite étudié les interactions entre le cygne tuberculé et les communautés animales et végétales des étangs. Sur les sites de cantonnement des couples, nous n'avons pas montré d'effet de la présence des cygnes tuberculés sur l'abondance des oiseaux d'eau, et aucune forme d'exclusion spatiale à l'échelle de l'étang. En revanche, les cygnes tuberculés peuvent générer une déplétion significative des herbiers de macrophytes aquatiques, suggérant des effets en cascade sur les autres communautés des étangs piscicoles. Comme toute perturbation générée par une espèce colonisatrice, celle associée à l'arrivée des cygnes doit néanmoins être replacée dans le contexte plus large des régimes de perturbations à l'oeuvre sur l'écosystème, ce qui importe particulièrement dans le cas d'écosystèmes aussi dépendants de l'activité humaine que les étangs piscicoles. / In some cases, wetland colonization by animals and plants may be a major threat to biodiversity. It is therefore crucial to better understand the ecology of colonizing species to assess their relationships with the other elements of ecosystems. We studied the consequences of the relatively recent colonization of French fishponds by mute swan (Cygnus olor). We especially considered how such colonization now translates into space, through the analysis of habitat selection processes. Our results show that swan distribution within a fishpond landscape depends on fishpond spatial configuration (area isolation), available resources as well as mute swan breeding status. We then analysed the relationships between mute swan and fishpond animal and plant communities. Where swan pair settle, we do not demonstrate any effect of swan presence on the abundance of other waterbirds, nor any spatial exclusion within fishponds. Conversely, mute swans can signif icantly deplete aquatic macrophyte beds, suggesting cascade effects on other fishpond communities are possible. Like any perturbation caused by a colonizing species, that associated with swan arrival however has to be considered in the broader context of perturbation regimes onto the ecosystem. This is especially crucial in ecosystems like fishponds, that are so much dependent upon human activity.

Le présent manuscrit de thèse regroupe les études par spectroscopie γ des noyaux 84−88Se produits par une réaction de fission induite par neutrons thermiques, sur une cible de 235U. Cette expérience a été réalisée à l’Institut Laue-Langevin à Grenoble après du multi-détecteurs EXILL. Les données brutes recueillies par EXILL ont été traitées et analysées afin de déterminer la structure des noyaux étudiés. Grâce à cette étude spectroscopique détaillée, un premier schéma de niveaux a été établi pour la première fois au 88Se et de nouveaux états excités ont été assignées à d’autre isotopes de sélénium (84-87Se). De plus, l’analyse de la corrélations angulaires a été faite pour confirmer l’assignation de spins des premières états excités. Des calculs théoriques utilisant le modèle en couches (SM), le modèle collectif algébrique (ACM) et le modèle quasiparticule plus phonon (QPM), ont été effectués pour interpréter la structure nucléaire et la forme du noyau d’intérêt 88Se. Selon ces modèles, le noyau 88Se est γ-instable et peut être interprété comme un noyau transitoire et sa structure nucléaire du 88Se a été bien reproduite par le modèle en couches et le modèle ACM. Les calculs du modèle QPM indiquent que le degré de collectivité de l’état 22+ du 88Se est faible parce que une composante neutronique reste dominante dans la structure de la bande γ. / The present thesis manuscript includes the nuclear spectroscopy studies of 84−88Se. A more favourable fission reaction for their study is 235U(nth, f). The measurement was performed at the PF1B cold-neutron beam facility of the Institut Laue-Langevin (ILL), Grenoble. The fission reaction has been used in conjunction with the EXILL Ge array to study excited states in the neutron-rich Se nuclei. Thanks to this spectroscopic study, a first level scheme of 88Se was established and new excited states were assigned to other selenium isotopes. Furthermore, the angular correlation studies were carried out to confirm the spin assignment of the first excited states in the 84-88Se nuclei. The theoretical calculations using the shell model (SM), the algebraic collective model (ACM) and the quasiparticle plus phonon model (QPM) were performed in order to interpret the nuclear structure and the shape of the nucleus of interest 88Se. According to these models, the nucleus 88Se is γ-unstable and can be interpreted as a transitional nucleus. The shell-model calculations using a 78Ni core and the ACM calculations reproduce the decay scheme of 88Se well. The QPM calculations show that the collectivity of second state 2+2 of 88Se is weak and that this state contains a strong quasiparticle component.

Les futurs réseaux sans fil devront être conçus pour répondre aux besoins hétérogènes de systèmes entièrement différents. De nouveaux services soumis à des contraintes variées coexisteront avec les utilisateurs actuels sur la même bande de fréquences. L'OFDM, la couche physique utilisée par les systèmes actuels, souffre d’un mauvais confinement spectral et ne permet pas cette coexistence. De nombreuses nouvelles formes d'onde avec une localisation spectrale améliorée ont donc été proposées. Nous étudions la coexistence de nouveaux systèmes basés sur ces formes d'onde avec des utilisateurs OFDM préexistant. Nous fournissons la première analyse théorique et expérimentale de l'interférence inter-système qui se produit dans ces scenarios. Nous appliquons ensuite cette analyse pour évaluer les performances de différentes formes d'ondes avancées et nous étudions finalement les performances d'un réseau où des utilisateurs cellulaires OFDM coexistent avec des paires D2D utilisant l'une des formes d'ondes améliorées étudiées. / Future wireless networks are envisioned to accommodate the heterogeneous needs of entirely different systems. New services obeying various constraints will coexist with legacy cellular users in the same frequency band. This coexistence is hardly achievable with OFDM, the physical layer used by current systems, because of its poor spectral containment. Thus, a myriad of multi-carrier waveforms with enhanced spectral localization have been proposed for future wireless devices. In this thesis, we investigate the coexistence of new systems based on these waveforms with legacy OFDM users. We provide the first theoretical and experimental analysis of the inter-system interference that arises in those scenarii. Then, we apply this analysis to evaluate the merits of different enhanced waveforms and we finally investigate the performance achievable by a network composed of legacy OFDM cellular users and D2D pairs using one of the studied enhanced waveforms.

Un des objectifs majeurs de l'Ecologie est de comprendre les mécanismes qui facilitent la coexistence des espèces. L'hypothèse de la complémentarité des niches prédit qu'afin de coexister, deux espèces sympatriques doivent différer dans les conditions nécessaires à leur survie pour une des trois principales dimensions écologiques, la dimension spatiale, la dimension temporelle et la dimension alimentaire. Les mécanismes qui permettent la syntopie chez les mammifères terrestres sont complexes et variés et, parmi les méso-carnivores, la sélection d'habitat différentielle est un phénomène très répandu permettant la coexistence. La martre Européenne (Martes martes) et la fouine (Martes foina) sont les deux espèces carnivores sympatriques les plus similaires en termes de phylogénie, morphologie, régime alimentaire et rythme d'activité. Dans une région rurale française (la Bresse) où les deux espèces sont présentes en sympatrie, nous avons montré une sélection de l'habitat différentielle qui pourrait expliquer leur coexistence. En utilisant des suivis télémétriques, nous avons montré que les deux espèces diffèrent dans leur patron d'utilisation des gîtes de repos diurnes (nombre de gîtes, surface couverte par les gîtes, principal habitat utilisé pour le gîte). De plus, à partir d'un nombre important d'individus génotypés, nous avons montré que les différences dans l'utilisation de l'habitat n'ont que de faibles conséquences sur les éléments du paysage qui influent sur les flux de gènes. En effet, alors que nous avons montré un impact négatif de la pression de piégeage plus important pour la fouine que pour la martre, la connectivité pour les deux espèces est principalement assurée par le couvert végétal alors que les routes, le bâti humain et le milieu ouvert la réduisent partiellement. Ces résultats, collectivement avec une comparaison morphométrique et une approche en dynamique de population, fournissent des éléments de réponse quant à ce patron de coexistence et ses conséquences sur ces deux espèces sympatriques / One of the major goals of ecology is to understand the mechanisms which promote species coexistence. The niche-complementarity hypothesis predicts that two sympatric species must differ in their requirements for one of the three main ecological dimensions, i.e. habitat use, diet and activity time, to coexist. Mechanisms that allow for synthopy in terrestrial mammals are complex and varied and, among mesocarnivores, differential habitat selection is a widespread evidenced phenomenon facilitating coexistence. Plus, this differential habitat selection must have consequences on the landscape elements influencing gene flow. It is thus important to gather information on species life history traits in terms of habitat use and selection and in terms of demographic and genetic responses to environmental perturbations. The European pine marten (Martes martes) and the stone marten (Martes foina) are the most similar sympatric carnivores in Europe taking into account phylogenetic relationships, morphology, foraging behaviour, and activity pattern. In a French rural region (Bresse, eastern France) where both species are present in sympatry, we evidenced differential habitat use which could theoretically explain their sympatry. Using telemetry data set, we shown that both species differed in their resting site patterns (number of resting sites, area over which they are distributed, main habitat type used for resting). Additionally, using large data set of genotyped individuals, we found that these habitat use differences have slight consequences on the landscape elements influence on gene flow. Indeed, while we shown a differential negative impact of the trapping pressure on the spatial genetic variation, connectivity in both species is mainly provided by vegetation cover while roads human buildings and open area partially impede it. These results, collectively with morphometric comparison and population dynamics approaches, provided better insights on the pattern and the consequences of the coexistence of the two sympatric species

La perspective de la culture de variétés transgéniques pose, pour de multiples raisons, le problème de la ségrégation de filières de production basées sur la même espèce dans les paysages agricoles : demande d'une filière « sans OGM » ; coexistence de productions alimentaires et non alimentaires… La réglementation européenne fixe un seuil de présence fortuite d'OGM au-delà duquel un produit, même issu d'une variété non-OGM, doit être étiqueté comme contenant des OGM. La Commission européenne a émis des recommandations sur l'adoption de pratiques favorisant la coexistence entre cultures OGM et non-OGM de façon à ce que les agriculteurs puissent garder la liberté de choisir le mode de production qu'ils souhaitent. Dans ce contexte, il est important de pouvoir estimer a priori le taux d'impuretés OGM dans les récoltes de parcelles non-OGM, en fonction de leur organisation spatiale et du climat, mais aussi de comprendre et prédire l'effet de modifications de pratiques agricoles sur ce taux. L'expérimentation peut apporter des éléments de connaissances des phénomènes, la modélisation s'avère cependant plus pertinente pour répondre aux demandes d'aide à la décision (principalement publique) pour des situations agricoles et climatiques diversifiées. L'objectif de la thèse est donc de dégager un cadre méthodologique générique pour le développement de modèles de flux biologiques combinant de façon dynamique modélisation, évaluation et expérimentation. Le travail de thèse a consisté en la conception et l'évaluation du modèle MAPOD qui simule les flux de gènes chez le maïs à l'échelle du paysage. Ce modèle est basé sur une fonction de dispersion individuelle qui dépend de paramètres biologiques et climatiques et qui calcule une probabilité de fécondation en un point (x, y) en fonction de la distance à la source émettrice de pollen (pollinisation efficace). Il comporte un module de dynamique de floraison qui rend compte des conséquences des synchronismes ou asynchronismes de floraison entre champs sur les taux d'OGM dans les récoltes. Le modèle permet de déterminer l'effet de la distribution spatiale des parcelles de maïs, des caractéristiques variétales, du climat et des itinéraires techniques sur les taux de pollinisation croisée. MAPOD a été mis au point à partir de données de la littérature et d'expérimentations menées par le GEVES. Cette première version a été évaluée grâce à un second jeu de données provenant du GEVES. Elle a aussi fait l'objet d'une analyse de sensibilité. Les résultats obtenus ont permis de définir les pistes d'amélioration de l'algorithme. La qualité prédictive de MAPOD a ensuite été estimée grâce à des données issues de suivis effectués pendant 5 ans dans des parcelles d'agriculteurs en Catalogne, région où le maïs Bt est cultivé à grande échelle. La pertinence des décisions prises grâce aux sorties du modèle a aussi été caractérisée. MAPOD a été utilisé pour simuler différents scénarios d'introduction de variétés OGM dans les systèmes de culture européens. L'efficacité de mesures individuelles de coexistence a été testée. Ensuite, c'est l'effet de combinaison de pratiques qui a été simulé, aboutissant à l'établissement de tables de décision en fonction du contexte de culture. À l'échelle du bassin de collecte, l'efficience des stratégies de ségrégation (spatiale, temporelle) pouvant être mises en place par les organismes de collecte-stockage a aussi été étudiée grâce au modèle. Enfin, les sorties de MAPOD ont servi comme support pour la mise au point d'un outil d'aide à la décision à destination des agriculteurs et de leurs conseillers. / Consumer demand for food free of GMOs is growing and if production standards are to be met, food and non-food chains must be separated. Indeed, European Commission regulations 1829/2003 and 1830/2003 stipulate that food and feed thought to be GMO-free but found to be containing more than a 0.9% portion of an adventitious presence of authorized GMOs have to be distinguished, traced and labelled as such. Moreover, to ensure that producers have a choice a choice among differing types of production, the European Commission has issued recommendations that permit the coexistence of non-GM and GM crops. This poses the problem of how to deal with coexistence in an agricultural supply chain dedicated to handling a single crop species. To help in the elaboration of coexistence rules, and then assess their feasibility and their consequences as well as for setting up monitoring and control schemes, specific field experiments, even if necessary, are not sufficient as their predictive value remains restricted to a given context. It is necessary to be able to forecast the fate of GM crops at the landscape level taking into account the various cropping systems and agricultural practices that may occur across Europe. The key to forecasting spread and behaviour of GM plants and seeds as well as their impacts under a wide range of agro-ecosystems is modelling. Models reproduce the functioning of agro-systems and take into account the relevant factors and processes as well as their interactions. They thus make it possible to simulate the behaviour of agro-systems in non-observed situations and on a long term basis.This doctoral thesis establishes a methodological framework for the development of biological flow models thanks to the dynamic interactions of modelling, evaluation and experimentation. In a first phase, the work involved the design of the MAPOD® model developed in relationship to literature and varietal experiments carried out by GEVES. MAPOD® simulates gene flow between maize crops at the landscape scale. It is based on an individual dispersal function which depends on biological and climatic parameters. It calculates the probability of fecundation at a (x, y) point as a function of distance from the pollen emitter (efficient pollination). Its flowering dynamics module makes it possible to take into account of the consequences of flowering time - lags on GM adventitious presence in harvests. MAPOD® evaluates the effect of the spatial distribution of maize plots, varietal characteristics, and climate as well as agricultural practices on cross-pollination. In this investigation, in a second phase the initial version of MAPOD® was evaluated with another dataset provided by GEVES. Ways to improve the algorithm were thereby defined. In a third phase, the predictive quality of MAPOD® was estimated by comparing model outputs to cross-pollination rates which were obtained by monitoring farmers' fields in Catalonia (Spain) over a 5-year period. The relevance of decisions made according to model output was also evaluated.In a fourth phase, MAPOD® was used to simulate different scenarios involving the introduction of GM varieties into European cropping systems. The efficiency of individual coexistence measures was tested. Afterwards, the effect of combining different types of practices was simulated, leading to a set of decision-support tables elaborated according to the cropping context. At the scale of the collecting basin, with the enhanced version of MAPOD®, the efficiency of segregation strategies (spatial or temporal) that could be implemented by collecting and storing organisations was also studied. Lastly, model outputs were used as a basis for the design of a decision-support tool for use by farmers and extension workers.

Cette étude expérimentale est consacrée à la structure cristalline et aux propriétés magnétiques des phases orthorhombiques ANb2O6 (A = métaux magnétiques) qui ont retenues notre attention en tant que système Ising modèle quasi 1D. Ce comportement magnétique original de basse dimension résulte à la fois de la force des interactions magnétiques le long des chaînes d'atomes magnétiques quasi-unidimensionnelles, et à la faiblesse des interactions entre les chaînes qui sont de nature antiferromagnétique. Lorsque ces composés sont ordonnés l'ensemble de ces interactions inter et intra chaîne conduit à un ordre antiferromagnétique. Notre investigation s'appuie sur une caractérisation systématique de la série de composés AxA'1-xNb2O6 (A et A' = Ni, Fe et Co), par des mesures variées et complémentaires, notamment: diffraction des rayons X à température ambiante, diffraction de neutrons au dessus et en dessous de la température d'ordre magnétique, mesures magnétiques : évolution thermique de courbes d'aimantation isochamp et mesures d'aimantation isotherme. De plus, des mesures de la chaleur spécifique et de spectroscopie Mössbauer ont été réalisées sur certains échantillons sélectionnés. Nous avons mis à jour, selon la concentration, des comportement très différents dans les systèmes pseudo binaires Fe-Co, Ni-Fe ou Co-Ni qui peuvent soit présenter un état ordonné soit conserver un état paramagnétique jusqu'à de très basses températures. Nos mesures démontrent que la température d'ordre magnétique et les vecteurs de propagations diffèrent sensiblement selon la composition car ces systèmes sont caractérisés par une compétition entre les interactions magnétiques mises en jeu dans un réseau triangulaire interchaines. Cette étude montre que le désordre cationique Fe/Co induit une réduction substantielle des interactions tant inter que intra chaînes, ce qui traduit la tendance à défavoriser l'établissement d'un ordre magnétique à longue portée. De manière similaire, le système NixFe1-xNb2O6 ne présente pas d'ordre magnétique pour x=0,2 et ceci jusqu'à 400 mK au moins. / This work is dedicated to the investigation of structural and magnetic properties of these compounds with orthorhombic structure (A = magnetic metals) ANb2O6 that caught our attention as a system of quasi-1D Ising. This unique magnetic behavior is the result of low-dimensional magnetic interaction along the chains of magnetic atoms almost uni-dimensional, and also by weak antiferromagnetic interactions between the chains. When these compounds are ordered all these interactions between and within the chain leads to a global antiferromagnetic order. Our research is based on a systematic characterization of the series of compounds AxA'1-xNb2O6 (A et A' = Ni, Fe and Co) by differents types of complementary measures, such as X-ray diffraction at room temperature, neutron diffraction above and below the magnetic ordering temperature, magnetic measurements: thermal evolution of magnetization curves and isotherm magnetization variation in applied field. In addition, specific heat measurements and Mössbauer spectroscopy were performed on some selected samples. We found interesting results depending on the concentration, different behaviors on these pseudo binary systems Ni-Fe, Fe-Co, or Co-Ni, which can remain in the paramagnetic state up to very low temperatures or to order depending on the series analyzed. Our measurements show that the magnetic ordering temperature and propagation vectors differ substantially depending on the composition, for these systems are characterized by a competition between magnetic interactions that are involved in a triangular lattice intermolecular. This study shows that disorder cationic Fe / Co induced a substantial reduction in both the interactions within and between them; chains, reflecting the tendency to oppose the creation of a long-range magnetic order. Likewise, the system NixFe1-xNb2O6 dont shows magnetic ordering even at measures taken up to 400 mK for x = 0.2.

La Réunion est une île de l’océan Indien occidental dans laquelle s’observe une grande diversité religieuse. Les religiosités y sont nombreuses et laissent à voir une cohabitation harmonieuse. Mais quelles sont, au plus près du terrain, les modalités de ce faire-diversité ? Le détour par l’histoire de sa constitution nous apprend qu’il est notamment le fruit d’impositions et d’inégalités, notamment dans le domaine religieux. Il met aussi à jour la grande complexité de cette diversité que le terrain actuel confirme. Dans l’espace public, où s’appliquent des lois venues de métropole, la présence religieuse est importante, autant matériellement qu’en pratique. Les relations interindividuelles laissent pour leur part apparaître à la fois des lignes de distanciation et des ouvertures quant à certaines pratiques religieuses. Mais émergent aussi des éléments qui transcendent les affiliations plus particulières. Les parcours de vie, de leur côté, complexifient encore le tableau. Tout en mettant en lumière des appropriations religieuses qui dépassent largement les institutions. / Reunion island (South-west of the Indian ocean) is known for its large religious diversity. There you find many religiosities that coexist in what seems to be a peaceful harmony. But, taking a closer look, how does that doing-society really looks like ? Getting throught the history of its making-of shows that it’s the result of restrictions and inequalities, in particular in religious field. It also shows the huge complexity of that diversity, wich is still on nowadays. In public space, where laws from the French metropole are applied, religiosities are present as materially as practically. Inter-personnal relation ships show that logics of distance are existing as well as openings. Elements that do overcross particular religious affiliations cans also be observed. Then, life stories do complexify even a little more that global painting. Meanwhile, there are religious appropriations that overcross, this time, the institutions.

Ce travail concerne l’altération du comportement de phase de membranes lipidiques lors de leur interaction avec des molécules hydrophiles ou hydrophobes. L’utilisation de sondes moléculaires de fluorescence sensibles à leur micro-environnement constitue un aspect majeur de ce travail. Les techniques de spectroscopie de fluorescence et de microscopie confocale ont été mises à profit pour l’étude du comportement de ces sondes, donnant accès au degré de compacité et d’ordre dans les membranes.Nos résultats montrent que le polystyrène, un plastique rencontré de façon commune dans les régions polluées des océans, présente la capacité de modifier le comportement de phase des membranes lipidiques, entrant notamment en compétition avec le cholestérol.Nous avons montré que la présence élevée de sucres, tel que l’on peut le rencontrer dans certaines situations relevant de la bio-préservation, a pour effet de rompre la qualité de compaction des lipides, et nous avons proposé un nouveau modèle thermodynamique pour interpréter nos résultats.Enfin, les effets sur la membrane de l’incorporation d’un polymère amphiphile comportant un cholestérol greffé ont été étudiés, dans le cadre de l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques à base de lipides. / This work focuses on the alterations of lipid membrane phase behavior upon interaction with hydrophobic and hydophilic molecules. One major aspect of this thesis is the employement of environment sensitive probes to obtain information on the lipid bilayer packing by means of confocal spectral imaging and fluorescence spectroscopy. Our results show that polystyrene, a commonly found plastic in ocean wastes, has the ability to disrupt the lipid bilayer phase behavior and has a competitive interaction with cholesterol. The presence of high concentration of sugars, relevant in the field of biopreservation, has been found to alter the lipid bilayer packing and a new thermodynamics model has been proposed to complement the experimental results. Finally, the effects of an amphiphilic cholesterol-grafted polymer on model membrane was investigated, providing insight into potential new lipid therapeutic strategies.