Poster exhibited at GPSC Student Showcase, November 7th, 2014, University of Arizona. / Given the early emergence of Alzheimer’s disease (AD) related pathology in Down syndrome (DS; Trisomy 21), it is possible that changes may be evident in childhood or adolescence in Apolipoprotein (APOE) e3/e4 or e4/e4 genotypes in relation to e3/e3 genotypes. Given findings of early involvement of striatum amyloid beta (Aβ) peptide deposition in DS, we propose that a profile of executive and inhibitory control dysfunction will be found in youth carrying the risk e4 allele. From a pool of 72 children and adolescents with DS we examined a sub-sample with the risk e4 allele (n = 8; e3/e4) and without the risk e4 allele (n = 8; e3/e3). Participants were matched for age and ethnicity (range 8 - 21 years; mean age 14 years). Karyotypes were gathered from medical records, confirming a diagnosis of Trisomy 21. We collected genetic information (Oragene saliva kit) in home; they were sent to the Emory Biomarker Service Center to determine genotypes. We administered the Kaufman Brief Intelligence Test (KBIT-2) and a set of cognitive outcomes measures validated for Down syndrome, the Arizona Cognitive Test Battery. Results from the KBIT-2 indicated no significant differences in verbal raw score (p = 0.65), non-verbal raw score (p = 0.69), or intelligence quotient (IQ) (p = 0.32). Neuropsychological test scores did differ; with poorer performance in the e4 sample on the CANTAB Paired Associates Learning task (p = 0.05) and parent/caregiver reports of working memory (p = 0.08). Therefore, as early as adolescence some changes may be seen in e4 carriers.

Thesis (MEd)--University of Stellenbosch, 2001. / ENGLISH ABSTRACT: Post-apartheid South Africa has seen a shift to process-centred, outcomesbased (OBE) education. Within this paradigm much has been written and recommended as regards assessment, specifically authentic assessment, which needs to be continuous. Within this transformatory model of teaching and assessment, it is vital for the educator to understand how the learner learns in order to assess him/her authentically. Because cognition has to do with how learners acquire, store and utilize information, the best way to assess cognitive ability is to assess those thought processes that are involved in arriving at the products of cognition directly. Being process-based and judging the learners' responsiveness to instruction, it becomes important for the educator to examine how a learner learns, before educators can hope to categorise and analyse the learners' ability to learn. The paucity of the data base search revealed that the design of such a cognitive checklist was imperative. The checklist had to be easily understood, practical and easily impiementabie. The researcher based the checklist on Feuerstein's (1980) model, which is underpinned by the concepts of structural cognitive modifiability (SCM) and the mediated learning experience (MLE). SCM is based on the assumption that human beings have the capacity to modify their cognitive functions and adapt to life's changing demands. They are thus open systems which are amenable to cognitive changes. Structural changes are pervasive and determine cognitive function in a broad series of mental activities. Feuerstein has suggested a list of deficient cognitive functions at the input, elaboration and output phases of the mental act. These serve as guidelines for observational and mediational efforts. The identification of the deficient cognitive function, the level of modifiability and the mediation required to change them are considered to be of vital importance to predicting future learning. This basic assumption shifts the responsibility for a person's modifiability from that individual to the mediator or educator. The basic parameters of the cognitive process are subsumed into the cognitive map. These include: content; operation; modality; phase (input, elaboration, output); level of complexity; level of abstraction and level of efficiency. The present researcher reframed all the basic components of the learning phases into easily accessible English and provided examples of sub-skills (150) necessary for the successful acquisition of learning at that phase of the learning process. The literature study was followed by a pilot-study. This was carried out in order to refine the checklist and make sure that it was, indeed, user-friendly, easily understood, impiementabie without training and that it yielded information which the educators found to be professionally beneficial and enriching. The results of the pilot-study were incorporated into The Checklist To Assess Cognitive Skills' (Chapter 4). The result of the research was unanimous as regards the above-mentioned goals. The educators all realised the necessity of linking assessment to instruction and understood how crucial it is that educators understand and appreciate how a learner learns and hence, develops. / AFRIKAANSE OPSOMMING: Na apartheid het Suid-Afrika 'n verskuiwing na prosesgesentreerde, uitkomsgebaseerde onderwys (UGO) beleef. Binne hierdie paradigma is baie geskryf en aanbevelings gemaak oor assessering, veraloor outentieke assessering wat deurlopend toegepas moet word. Binne hierdie transformatiewe model van onderrig en assessering is dit van besondere belang dat opvoedkundiges moet verstaan hoe die leerder leer ten einde hom of haar op 'n outentieke wyse te kan assesseer. Omdat kognisie te doen het met die verwerwing, prosessering, storing en aanwending van inligting, is die geskikste wyse om kognitiewe verweë te assesseer, om daardie denkprosesse te assesseer wat direk betrek word ten einde by die produkte van kognisie uit te kom. Aangesien dit proses gebaseerd is, en gaan om die beoordeling van leerders se responsiwiteit op onderrig, word dit belangrik vir die opvoedkundige om te ondersoek hoe 'n leerder leer, voordat die opvoedkundige met enige mate van sukses leerders se leervermoëns sal kan kategoriseer en analiseer. Die beperkte omvang van die databasis-soektog beklemtoon dat die ontwerp van 'n kognitiewe kontrolelys vir opvoedkundiges imperatief is. Die kontrole lys moet verstaanbaar, prakties en maklik implementeerbaar wees. Die navorser het die kontrolelys gebaseer op Feuerstein (1980) se model wat onderlê word deur die konsepte van strukturele kognitiewe modifieerbaarheid (SCM) en die gemedieerde leerervaring (MLE). Struktuele kognitiewe modifieerbaarheid (SCM) is baseer op die aanname dat mense oor die vermoë besit om hulle eie kognitiewe funksies te modifieer en om aan te pas by die veranderende eise van die lewe. Hulle is dus oopsisteme wat vatbaar vir kognitiewe veranderinge is. Struktuele veranderinge is deurdringend van aard en bepaal kognitiewe funksionering in 'n breë reeks van denkaktiwiteite. Feuerstein het 'n lys van ontoereikende kognitiewe funksies by die invoer-, uitbreidings- en uitvoerfases van die denkhandeling voorsien. Hierdie lys dien as riglyne by beide waargenome en gemedieerde pogings. Die identifikasie van ontoereikende kognitiewe funksies, die vlak van modifieerbaarheid en die mediëring om dit te wysig, word as van kardinale belang beskou in toekomstige leer. Die basiese parameters van die kognitiewe proses word gesubsumeer in die kognitiewe kaart. Dit sluit in: inhoud; operasie; modaliteit; fase (invoer, uitbreiding, uitvoer); vlak van kompleksiteit; vlak van abstraksie en vlak van effektiwiteit. Die navorser het al die basiese komponente van die leerfases in toeganklike Engels herskrywe en het voorbeelde van 150 subvaardighede, nodig vir suksesvolle verwerwing van leer in daardie spesifieke fase van die leerproses, voorsien. Die literatuuroorsig is deur 'n loodsstudie opgevolg. Die loodsstudie is uitgevoer ten einde die kontrolelys te verfyn en om te vergewis dat dit werklik gebruikersvriendelik, maklik verstaanbaar, en toepasbaar is sonder opleiding, en dat dit inligting voorsien wat 'n voordelige en verrykende professionele bydrae sal maak. Die bevindings van die loodsstudie is in die Kognitiewe Kontrolelys geïnkorporeer (Hoofstuk 4). Die navorsingsbevindings het op eenstemmige wyse die realisering van bostaande doelwitte onderskryf. Die opvoedkundiges het almal die noodsaaklikheid van die verbinding tussen assessering en onderrig verstaan en ook van die belangrikheid dat die opvoedkundige begrip en waardering toon van hoe 'n leerder leer en dus ontwikkel.

published_or_final_version / Psychology / Master / Master of Philosophy

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Pre-adolescent females are at an increased risk for the development of depression; therefore, it is important to understand the factors that contribute to the development and maintenance of depression in this population. Previous research indicates that cognitive style, including beliefs about the self, world, and future, is a vulnerability to the development and maintenance to depression. Research has found that cognitive style is malleable until early adolescence, at which time it begins to solidify and become more difficult to alter. Both parent-child relationships and family messages have been found to be associated with depression and previous research indicates that these factors may contribute to the development of a negative cognitive style. The purpose of the current study was to expand previous research by examining the roles of family functioning, perceived family messages and the cognitive triad in the development of depression for early adolescent girls. The study also explored whether family functioning and perceived family messages contributed to the development of girls’ cognitive style (cognitive triad). The study additionally evaluated the proposed model across two ethnic groups (Hispanic, Caucasian) as well as across age (9-10, 11-14) and grade (4-5, 6-8) groups. Participants included early adolescent girls (age 9-14) at risk for the development of, or diagnosed with, a depressive disorder (N = 198). Family functioning, family messages, cognitions, and depressive symptoms were obtained via girls’ self-report on a variety of questionnaires. Results from latent variable structural equation modeling indicated a significant direct effect of family functioning on perceived family messages, of perceived family messages on girls’ cognitive triad, and of girls’ cognitive triad on depressive symptoms. Furthermore, family functioning had a significant indirect effect on girls’ cognitive triad while both family functioning and perceived family messages had a significant indirect effect on girls’ depressive symptoms. No significant differences were found in the model pathways across ethnicities (Hispanic, Caucasian); however, the cohesion factor loading that was an aspect of family functioning was significantly different across groups, with Hispanic girls’ perceptions of family cohesion having a stronger association with family functioning than Caucasian girls. This finding seemingly indicates that cultural components may impact family attributes that are important to family functioning and, thus, role in the development and maintenance of depression in early adolescent girls. No significant differences were found between age or grade groups. Supplemental analyses, in which the model was investigated while controlling for depression, highlighted that the model was not driven by depressive symptoms (i.e. distorted perceptions). Implications, limitations, and areas for further research are discussed. / text

Le premier signe morphologique observé dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) est l'élargissement des endosomes précoces dans les neurones. Ce phénotype est retrouvé dans les formes sporadiques de la MA et chez les individus porteurs d'une trisomie 21 qui développent une neuropathologie de type Alzheimer dès l'âge de 40 ans. Cette forme précoce de la maladie d'Alzheimer serait causée par la surexpression de l'APP (Amyloid precursor protein) dont le gène est sur le chromosome 21. Suite à deux clivages successifs, l'APP génère le peptide amyloïde (Ab) qui s'agrège pour former des plaques séniles, lésions caractéristiques de la MA. Les endosomes élargis apparaissant avant la formation des dépôts d'Ab, nous avons donc recherché d'autres facteurs responsables de ce phénotype. Nous avons trouvé qu'une augmentation du cholestérol membranaire est associée à l'élargissement des endosomes, l'augmentation de l'endocytose de l'APP et de la sécrétion d'Ab dans des cultures cellulaires de types neuronales et non neuronales. Cette augmentation d'endocytose de l'APP est inhibée par un ARN interférence contre la clathrine et les mutants des protéines dynamine2 et Rab5 impliquées dans la formation des endosomes précoces. Le cholestérol total étant augmenté dans le cerveau des patients Alzheimer, nous postulons que l'internalisation de l'APP dépendante de la clathrine est accrue, conduisant à l'élargissement des endosomes et la surproduction du peptide amyloïde. Afin de trouver d'autres gènes impliqués dans l'élargissement des endosomes dans la trisomie 21, nous avons utilisé des lignées de cellules lymphoblastoïdes (LCL) et des cellules mononucléaires provenant de sang d'individus porteurs d'une trisomie 21 complète ou partielle. Nous avons trouvé une augmentation de la taille moyenne des endosomes précoces (+35%) dans les LCL et les cellules mononucléaires. Quatre lignées de trisomies partielles ont montré un élargissement des endosomes, permettant de réduire l'intervalle génétique à 1.3Mb. Le gène de l'APP est en dehors de cette région, suggérant qu'il n'est pas impliqué dans le phénotype dans ce type cellulaire. Nous avons identifié un gène candidat : SYNJ1 qui code pour la protéine synaptojanine-1, une phosphatase régulant la phosphorylation des phosphatidylinositol-4,5-biphosphates (PtdIns(4,5)P2) impliqués dans le trafic intracellulaire. Nous avons observé de larges endosomes dans des cellules transfectée avec le plasmide SYNJ1. Nous concluons que la dérégulation de l'homéostasie des PtdIns(4,5)P2 par la surexpression de la synaptojanine-1 peut conduire à l'élargissement des endosomes.

La prise en charge des douleurs chroniques neuropathiques, définies comme une « douleur secondaire à une lésion ou à une maladie affectant le système somatosensoriel», reste encore un véritable défi pour les thérapeutes. La compréhension des mécanismes sous-tendant l'apparition et le maintien des douleurs chroniques neuropathiques permettrait la mis en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques et ainsi l'élaboration de nouveaux traitements. C'est dans ce but que nous avons réalisé ce travail sur l'étude de trois modèles animaux de douleurs neuropathiques chroniques : deux modèles de douleurs neuropathiques iatrogènes générées par des molécules anticancéreuses (Vincristine et Oxaliplatine) et un modèle de sclérose en plaque : l'EAE (« Experimental Autoimmune Encephalomyelitis »). Nous avons réalisé une étude comportementale aussi complète que possible de ces trois modèles, associée à une étude d'analyse différentielle de gènes concernant les deux modèles générés par l'activité iatrogéniques de molécules anticancéreuses. Nous avons également réalisé des études pharmacologiques concernant les modèles de douleurs neuropathiques générées par la Vincristine et le modèle de sclérose en plaque (EAE). Nous avons ainsi mis en évidence dans les trois modèles étudiés l'apparition de signes cliniques communs (allodynie et hyperalgésie mécanique statique ou dynamique, et allodynie et hyperalgésie thermique au froid...) mais avec des décours temporel différents suivant le modèle suggérant une atteinte différentielle des fibres afférentes primaires de petits et de larges diamètres. L'étude de l'expression différentielle de gènes, par la technique des puces à ADN, a permis de mettre en évidence de nombreuses modifications d'expression de gènes dans les ganglions des racines dorsales à la fin du traitement par la Vincristine. La recherche de marqueurs de lésions cellulaires (ATF3, Caspase 12) révélés initialement par cette analyse en puce à ADN, nous a permis de faire l'hypothèse d'une altération des fibres myélinisées de gros diamètre chez le rat. En revanche, l'Oxaliplatine semble induire préférentiellement des modifications centrales. En effet, les résultats obtenus avec les puces à ADN indiquent un nombre de gènes différentiellement exprimés négativement très important dans le cortex somatosensoriel après traitement par l'Oxaliplatine tandis que l'on observe très peu de gènes différentiellement exprimés dans les ganglions des racines dorsales et dans la corne dorsale de la moelle épinière. Ce résultat semble validé par l'observation d'une augmentation importante du nombre de cellules p-Erk positives dans différents cortex somatosensoriels primaires correspondant à différentes régions corporelles mais également dans des cortex limbiques comme le cortex cingulaire ou insulaire suggérant une sensibilisation centrale de certains neurones corticaux présents dans des structures clés de l'intégration du message douloureux dans ces composantes affectives et émotionnelles à la suite d'un traitement par l'Oxaliplatine. Enfin les études pharmacologiques ont permis de mettre en évidence de nouvelles cibles pharmacologiques dans le modèle de douleur neuropathique généré par la Vincristine. En effet, nous avons mis en évidence l'implication du récepteur 5-HT2A dans la sensibilisation des neurones des ganglions des racines dorsales et dans le traitement du message nociceptif dans la corne dorsale de la moelle épinière dans ce modèle. Les antagonistes de ce récepteur pourraient constituer, du moins en partie, des analgésiques de choix pour soulager les douleurs neuropathiques générées par la Vincristine. Nous avons également mis en évidence le rôle des enképhalines endogènes dans le soulagement des douleurs neuropathiques induites dans ce modèle par l'utilisation d'un inhibiteur mixte de la dégradation des enképhalines (le PL37). Enfin, l'étude pharmacologique complète réalisée sur le modèle EAE a permis de mettre en évidence que chaque symptôme (allodynie, hyperalgésie, hyperesthésie) rend compte de mécanismes distincts puisque l'efficacité des molécules testées diffère suivant le symptôme observé.

Comment les différentes phases de mémoire interagissent-elles ? Quels sont les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la formation de la mémoire consolidée ? Drosophila melanogaster s'avère être un excellent modèle pour l'étude des mécanismes neurologiques de l'apprentissage et de la mémoire car, malgré la relative simplicité de son cerveau, elle est capable d'apprentissages variés et performants. Ainsi, un protocole de conditionnement pavlovien associant une odeur à des chocs électriques permet la formation d'une mémoire olfactive aversive. Un cycle unique de conditionnement induit la formation d'une mémoire labile ne durant que quelques heures, alors que cinq cycles de conditionnement espacés avec un intervalle de repos induisent la formation de la mémoire à long terme (MLT). La MLT est une mémoire consolidée et dépendante d'une synthèse protéique de novo. Une autre forme de mémoire consolidée, la mémoire résistante à l'anesthésie (MRA), est formée après un cycle ou plusieurs cycles de conditionnement massés. Même si les mécanismes moléculaires impliqués dans la formation des mémoires labiles et de la MLT commencent à être relativement bien caractérisés, ceux de la MRA restent largement inconnus à ce jour, peu de mutants pour ce type de mémoire ayant été identifiés. Par ailleurs, les relations entre les deux formes de mémoire consolidée restaient à définir, certains modèles proposant que ces deux formes de mémoire coexistent après un conditionnement espacé, alors que notre équipe a suggéré que la MRA et la MLT étaient exclusives. Pendant ma thèse, j'ai recherché de nouveaux mutants de MRA afin d'essayer de répondre à ces questions. Le criblage après conditionnement de lignées homozygotes portant un élément transposable P(Gal4) a permis d'identifier un nouveau mutant de MRA, memory-gating-defective (megad). Le gène megad code un transporteur aux acides monocarboxyliques, tel que le lactate. Chez la souche sauvage la protéine Megad est exprimée dans le centre de la mémoire olfactive, les corps pédonculés (CPs), où elle pourrait jouer un rôle dans l'approvisionnement énergétique de certains neurones lors de la formation de la MRA. L'inhibition de l'expression de megad uniquement dans les CPs de l'adulte induit un défaut de MRA, indiquant que ce gène joue un rôle physiologique dans la formation de cette mémoire. Au contraire après un conditionnement espacé le mutant megad présente une performance mnésique normale, confirmant l'hypothèse proposée au laboratoire selon laquelle la MRA n'est plus détectée après un conditionnement espacé. Pourquoi la MRA est-elle effacée ou bloquée après un conditionnement espacé ? Nous montrons que la formation de la MLT est facilitée chez le mutant megad puisqu'elle se forme après trois seulement trois cycles de conditionnement espacés, alors qu'il en faut au moins 5 chez la souche sauvage. Ce résultat important suggère que la présence de la MRA contrôle chez la souche sauvage la formation de la MLT, empêchant cette mémoire coûteuse en énergie de se former après un conditionnement unique. Les rôles des CPs ainsi que de certains réseaux neuronaux extrinsèques aux CPs dans la mémorisation olfactive ont été bien caractérisés ces dernières années. Néanmoins, il n'est pas connu comment la trace mnésique sort des CPs lors du rappel mnésique. Dans le but de répondre à cette question j'ai criblé des neurones extrinsèques aux CPs à l'aide d'une toxine thermosensible permettant une inactivation spécifique et conditionnelle de ces neurones. J'ai ainsi montré que les neurones MB-V2, qui sont efférents aux lobes verticaux des CPs, sont impliqués dans le rappel de toutes les formes de mémoire olfactive aversive. De plus la neurotransmission des neurones MB-V2 n'est requise ni pendant l'apprentissage ni pendant la consolidation mnésique. Les neurones MB-V2 projettent sur la corne latérale, une structure impliquée dans l'évitement aux odeurs aversives chez les mouches naïves. Ainsi, pendant le rappel de la mémoire olfactive aversive, la trace mnésique présente dans les CPs activerait les neurones MB-V2 qui renforceraient, via la corne latérale, la voie naturelle d'évitement de l'odeur.

Connaître la nature des empreintes mnésiques, comprendre les mécanismes présidant à la construction des souvenirs, leur stockage et leur rappel, en fait savoir comment nous apprenons et nous nous souvenons, cela reste une question majeure des recherches neurobiologiques. Mais il ne s'agit pas seulement de comprendre un mécanisme (celui de se souvenir) mais aussi, à la lumière de son fonctionnement, de développer des stratégies thérapeuthiques destinées à compenser des dysfonctionnements mnésiques qui surviennent avec l'âge, ou lors d'atteintes neuropathologiques. La mémoire est supposée émerger d'un ensemble de modifications au sein des circuits ou réseaux neuronaux qui traitent l'information environnementale. Etant donné la complexité du phénomène et du cerveau, la compréhension des mécanismes sous-jacents à la mémorisation nécessite plusieurs approches. Mon projet de recherche fut d'utiliser les progrès de la génétique et les capacités comportementales de la drosophile pour découvrir de nouveaux gènes impliqués dans des processus mnésiques à long terme. Grâce à un conditionnement olfactif de type pavlovien, associant odeur et chocs électriques, nous avons criblé une centaine de lignées transgéniques présentant une insertion d'un élément transposable dans un gène s'exprimant au niveau des corps pédonculés qui sont le centre anatomique de la mémoire olfactive. Ce crible a ainsi permis l'identification de deux nouvelles lignées mutantes pour la formation de la mémoire à long terme. Après avoir étudié les lignées P-Gal4, vérifié que l'anatomie des corps pédonculés ne présentait pas de défaut, nous avons identifié les gènes affectés, et construit des lignées exprimant des RNAi contre ces gènes. L'expression de ces RNAi uniquement à l'état adulte au niveau des corps pédonculés conduit à une chute spécifique de la mémoire à long terme. Les autres phases de mémoire sont normales. L'un de ces gènes est totalement inconnu et nécessitera d'autres études pour déterminer sa fonction biochimique et son fonctionnement. L'autre gène est debra, qui semble être impliqué dans des phénomènes d'ubiquitination.

The topic of this work is motor imagery. Through 7 different studies, the process and proprieties of motor imagery and its impact on motor learning were assessed. It was found that this cognitive activity is closely linked to the motor system. This characteristic underlies the positive effects of motor imagery on motor learning. This can have many practical applications in the domain of sport and motor rehabilitation.