Introduction: En RDP Lao, le cancer du col de l’utérus est une des causes principales de morbidité et mortalité dues aux cancers. Le cancer du col peut être prévenu par des interventions de prévention primaire (vaccination) et secondaire (dépistage). Afin de réduire le fardeau de cette maladie, nous devrions considérer le coût et efficacité des diverses options de prévention pertinentes compte tenu des spécificités du contexte Lao. Objectives : l’objectif principal de ce travail est de simuler le coût-efficacité de stratégies préventives contre le cancer du col de l’utérus en RDP Lao. La thèse est basée sur trois études. La première étude a pour but de déterminer la sensibilité et la spécificité de la combinaison test à l’acide acétique (IVA) et frottis du col comme outil de dépistage. Ces paramètres ont été utilisés dans la troisième étude. La deuxième étude a pour but de déterminer le coût-efficacité de modalités de vaccination. La troisième étude a pour but de déterminer le coût-efficacité d'options de dépistage. Méthodologie : Une revue systématique et une méta-analyse ont été réalisées pour la première étude. Pour la deuxième et troisième étude, un modèle dynamique de la population a été établi pour refléter l’histoire naturelle du cancer du col de l’utérus. Le modèle a été calibré pour tenir compte de la structure d’âge de la population de la Capitale de Vientiane, ainsi que l'incidence du cancer du col de l’utérus et sa mortalité en RDP Lao. La principale issue d’intérêt était le coût incrémental des Années de vie ajustées pour l'incapacité (DALY), dans la perspective du système de santé publique. Le seuil utilisé pour définir si l'investissement requis devrait être considéré comme coût-efficace était celui proposé par l'OMS, soit un ratio coût-efficacité incrémental (ICER) de moins de un PNB per capita par DALY évité. Résultats : L’estimation moyenne de la sensibilité et de la spécificité de la combinaison des tests pour les cas de positivité (un de deux tests est positive) étaient de 0.87 (95% CI: 0.83-0.90) et 0.79 (95% CI: 0.63-0.89) respectivement. La deuxième étude a montré que la vaccination des jeunes filles âgées de 10 ans est très coût-efficace. Ajouter au programme de vaccination des jeunes filles un rattrapage vaccinal pour les femmes de 11 à 25 ans est plus coût-efficace qu'ajouter les garçons. Cependant, il faut augmenter l’âge maximal du rattrapage vaccinal à 75 si la couverture vaccinale est moins de 50% ou bien si la durée de protection du vaccin ou l’immunité naturelle ne dure pas plus que 10 ans ou si l’incidence de cancer du col de l’utérus est supérieure à 40% de l’estimation de Globocan, soit 17.5 cas pour 100 000 femmes. De plus, ajouter le dépistage à la vaccination des jeunes filles est une option plus coût-efficace que la vaccination seule. Parmi les stratégies de dépistage, l’IVA pour les femmes âgées de 30-65 ans tous les trois ans est l'option la plus coût-efficace. Elle est suivie par le test rapide de détection d’ADN-VPH tous les trois ans et la combinaison IVA-frottis conventionnel tous les cinq ans. La probabilité d'être coût-efficace pour ces stratégies est de 73%. Conclusion : Les décideurs devraient considérer d’étendre le programme de vaccination des jeunes filles actuellement mis en place à la capitale de Vientiane à l'ensemble du pays et de considérer l'ajout d’un composant de rattrapage vaccinal et un dépistage par IVA ou un test rapide de détection d’ADN-VPH. / Introduction: In Lao PDR, cervical cancer is a leading cause of cancer morbidity and mortality. Cervical cancer can be prevented by primary (vaccination) and secondary (screening) interventions. To reduce the burden of this disease, we need to consider both the cost and effectiveness of the various prevention options that are relevant to the Lao context. Objectives: The main objective of this thesis is to simulate the cost-effectiveness of prevention strategies against cervical cancer in Lao PDR. The thesis is based on three studies. The first study aimed to determine the average sensitivity and specificity of combined Visual Inspection with Acetic Acid (VIA) and cytology testing. Theses parameters were used for the third study. The second study aimed to determine the cost-effectiveness of various vaccination modalities. The third study aimed to determine the cost-effectiveness of screening strategies. Methodology: A systematic review and a meta-analysis were conducted for the first study. For the second and third studies, a population-based compartment and dynamic model of the natural history of cervical cancer was built. The model was calibrated to the age structure of the Vientiane capital population, and the incidence and mortality rates of cervical cancer in Lao PDR. The main outcome of interest was the incremental cost per Disability-Adjusted Life Year (DALY) averted, under a public health care system perspective. The threshold for declaring an option very cost-effective was an Incremental cost-effectiveness ratio (ICER) lower than one GDP per capita per DALY averted, based on WHO recommendations. Results: The pooled estimates of the sensitivity and specificity of the combined VIA and cytology testing (with a positive result in at least one of them) were 0.87 (95% CI: 0.83-0.90) and 0.79 (95% CI: 0.63-0.89), respectively. The second study showed that a 10-year-old girl vaccination program is very cost-effective. Adding a catch-up vaccination element for 11-25 year old women to a girl vaccination program was more cost-effective than adding a boy vaccination component. However, the catch-up should be extended to a higher age if vaccination coverage is lower than 50% or if the duration of the natural immunity or the duration of vaccine protection is no longer than 10 years or if the incidence of cervical cancer is higher than 40% of the Globocan estimates, i.e 17.5 cases per 100 000 women. Additionally, adding a screening strategy to a girl vaccination program is more cost-effective than vaccination alone. Among the screening strategies, a three-yearly VIA screening program for 30-65 year-old women is the most cost-effective strategy, followed by the three-yearly rapid HPV DNA testing option and the five-yearly combined VIA and conventional cytology option, respectively. The probability of cost-effectiveness for these strategies is around 73%. Conclusion: Decision makers should consider expanding the girl vaccination program currently implemented in Vientiane capital nationwide and adding a catch-up vaccination element and a VIA or rapid HPV DNA testing program as appropriate.

Les condylomes acuminés peuvent se définir comme des lésions intraépithéliales, causées par une infection virale du papillome humain. Ces lésions se développpent dans l'épithélium pavimenteux de la région ano-génitale. Bien qu'ayant toujours été présents au col utérin, ils ont été rarement rapportés. En 1976, le col utérin a été reconnu comme un endroit propice au développement des lésions condylomateuses surtout lorsqu'il s'agit de surfaces planes par opposition aux surfaces papillaires. L’examen cytologique des lésions condylomateuses fait voir là présence de deux types de cellules: les koilocytes et les dyskérotocytes. Les condylomes plans ont des caractéristiques propres: - parmi les lésions intraépithéliales, ils se trouvent le plus fréquemment au col utérin; - le groupe de personnes les plus affectées est relativement jeune (21-25 ans); - dans le passé, ces lésions étaient diagnostiquées comme des dysplasies; - et l'examen cytologique démontre que les cellules provenant des lésions planes ont la même cy to morphologie que le condylome acuminé. À cause de sa morphologie cellulaire et la structure plane de la surface de l'épithélium, ces lésions ont été appelées condylomes plans pour les distinguer du condylome papillaire classique. La proposition voulant que les lésions planes soient des condylomes suppose évidemment que l'agent étiologique soit le virus du papillome et que ce dernier pourrait jouer un rôle important dans le développement du cancer du col utérin. Au début, une telle affirmation faisait place à une grande incertitude quant à la terminologie, l'identification histologique et l'étiologie des lésions condylomateuse du col utérin. La présente étude se propose comme objectif principal de vérifier si la lésion plane est d’étiologie virale; d'établir les critères morphologiques qui pourraient aider à faire un diagnostic qui permettrait de distinguer le condylome de la dysplasie dans le col utérin. Des observations au microscope électronique de lésions condylomateuses ont révélé la présence de particules virales dans 58.88% des condylomes et 3440% des cas où le condylome était associé avec la dysplasie. La structure des particules virales correspondait à la morphologie du virus du papillome humain. La présence d'antigènes du virus du papillome humain détectés à l'aide de la technique peroxydase-antiperoxydase, a confirmé le type de virus présent dans les lésions condylomateuses. L'antigène du virus du papillome humain fut trouvé dans 62.63% des cas de condylome et dans 20.40% des cas de condylome associé à de la dysplasie. L'interaction virus-cellule épithéliale se manifeste par une altération de la différenciation cellulaire. Cette différenciation anormale est manifestée par la formation de trois cellules distinctes: les koilocytes qui sont des cellules montrant une zone perinucléaire claire entourée d'une zone dense composée de tonofilaments; les dyskérotocytes étant des cellules avec un cytoplasme dense et très kératinisé; et occasionnellement des cellules "foncées" ayant une apparence fusiforme avec un cytoplasme dense. Les altérations morphologiques causées par l'effet cytopathique du virus nous ont permis d'établir des critères histologiques permettant de différencier le condylome de la dysplasie. Le condylome est une infection génératrice de virus du papillome humain dans lequel on observe l'effet cytopathique des virus (koilocytes), les particules virales et où l'antigène viral peut être détecté. La dysplasie ne montre pas de koilocytes. Elle est dépourvue de particule virale et on note une absence d'antigène viral. Le condylome associé avec la dysplasie est décrit comme un troisième type de lésion. Il comprend 34.02% de toutes les lésions condylomateuses étudiées. La morphologie de ce type de lésions correspond à une association des caractéris tiques du condylome et de la dysplasie. Il est considéré comme une étape intermédiaire dans la progression du condylome vers la dysplasie. L'ensemble de toutes ces observations renforce l'idée que des lésions condylomateuses du col utérin peuvent être considérées comme une première étape dans la séquence des altérations qui précèdent le carcinome envahissant du col utérin. / Montréal Trigonix inc. 2018

L'infection par les VPH est la plus fréquente des infections transmissibles sexuellement et est associée au cancer du col utérin. Un programme de vaccination contre les VPH a été implanté au Québec à l'automne 2008. Cette étude visait à décrire les connaissances et les croyances des résidentes du Québec sur les VPH et leur prévention ainsi que leurs comportements. Près de 1350 femmes de 24 ans ont répondu à une enquête postale. Le score moyen de connaissances était de quatre sur sept. Plus de la moitié des répondantes se disaient insatisfaites des informations reçues sur les VPH. Seulement 5% des participantes avaient reçu le vaccin contre les VPH et 82 % avaient initié le dépistage. Cette étude a permis d'obtenir des données de base auprès d'un échantillon représentatif dans le cadre de l'évaluation du programme de vaccination. Une meilleure transmission d'informations aux femmes sur les VPH semble à renforcer.

Cette étude cas-témoins évalue l'impact de l'utilisation des services de santé et des caractéristiques sociodémographiques sur le risque d'être diagnostiqué avec un cancer du col utérin. L'utilisation des services de santé dans les 10 années antérieures au diagnostic a été analysée pour 3 005 Québécoises diagnostiquées et 8 762 témoins. La défavorisation matérielle et sociale accroît le risque de développer la maladie respectivement de 17% et 19% tandis que chaque visite annuelle supplémentaire chez un médecin de famille et chez un obstétricien-gynécologue réduit le risque respectivement de 2% et 16%. Toutefois, c'est la continuité dans les soins qui ressort comme un déterminant majeur : avoir une continuité de niveau moyen accroît le risque de 21% et une faible continuité, de 28%. Néanmoins, les trois quarts des femmes diagnostiquées ont vu un médecin de famille en moyenne au moins deux fois par année et la majorité ont une relation à long terme avec un médecin régulier.

Dans le présent mémoire, le potentiel d’un prototype de la sonde Clariry AutoScan modifiée pour la curiethérapie gynécologique est évalué. Au terme du projet, le but est de déterminer si la sonde peut être intégrée au processus clinique et si la planification de traitement faite sur image par tomodensitométrie (TDM) peut être améliorée par l’ajout d’une échographie transabdominale tridimensionnelle (3DTAUS). Pour ce faire, un total de 19 patientes ont été analysées au cours des différentes étapes du projet. La première partie, l’analyse des contours, comprenant une analyse de faisabilité a été réalisée. Dans cette section, différents éléments devaient être jugés visibles ou non sur les trois modalités d’imagerie (imagerie par résonnance magnétique (IRM), TDM et 3DTAUS) sur les images de 6 patientes. Par la suite, le volume cible clinique à hauts risque (High Risk Clinical Target Volume, HR-CTV) de 8 patientes a été délimité et une analyse comparative de volume et de dimensions a été réalisée. La dernière étape a été d’évaluer les plans de traitements optimisés sur IRM, TDM et TDM-3DTAUS réalisés pour 5 patientes. Pour fin de comparaison, les plans faits sur IRM ont été également évalués sur TDM et TDM-3DTAUS et les plans TDM et TDM-3DTAUS, sur l’IRM. L’analyse de faisabilité a montré que la sonde permet de voir le HR-CTV. Cependant, le rectum, le sigmoïde de même que les ovoïdes ne peuvent être visualisés sur le 3DTAUS. Pour les analyses de contours, en moyenne, les contours se rapprochant davantage du standard à atteindre, l’IRM, sont faits sur le 3DTAUS, mais avec une plus grande variation des contours que le TDM. Pour la planification de traitement, l’ajout du 3DTAUS au TDM permet d’obtenir une dosimétrie plus près de celle obtenue sur l’IRM comparativement au TDM seul. L’utilisation clinique du 3DTAUS est plausible. L’ajout du 3DTAUS permet d’obtenir une dosimétrie plus près de celle sur IRM que le TDM seul, et dans le cas de l’Hôtel-Dieu, avec une charge clinique moindre que l’IRM. / The present work explores the clinical potential of the adapted prototype of the Clarity AutoScan probe for gynecological brachytherapy use. The goal of this project is to determine whether a 3D transabdominal ultrasound (3DTAUS) can improve treatment planning when combine to computed tomography (CT) compared to CT-based treatment planning. For the purpose of this work, 19 patients were analyzed along the various steps of the study. The two main parts are the contour analysis and the treatment planning analysis. In the first part, images set (magnetic resonance images (MRI), CT and 3DTAUS) of 6 patients were analyzed to determine the visibility of various structures. The comparative high-risk clinical target volume (HR-CTV) contour analysis included 5 patients was performed with 4 images sets (MRI, CT, 3DTAUS and CT-3DTAUS). The HR-CTV volume and lateral dimensions were compared to the reference set, the MRI. Treatment plans optimized on MRI, CT and CT-3DTAUS were elaborated for 5 patients. MRI treatment plans were evaluated on CT and CT-3DTAUS, and CT and CT-3DTAUS were evaluated on MRI. HR-CTV and tandem can be seen on 3DTAUS counter to rectum, sigmoid and ovoids. HRCTV contour analysis shows that 3DTAUS contours, on average, are the ones closer to MRI but with the higher variability. For treatment planning, the treatment plans optimized on CT-3DTAUS are the one closer to MRI, showing improvement to CT plans while combining it to 3DTAUS. For complete 3D treatment planning, 3DTAUS can be used alone. However, the CT-3DTAUS fusion allows treatment plans closer to MRI than CT alone. For the reason, 3DTAUS should be added to the current clinical workflow when MRI is not available.

Titre de l'écran-titre (visionné le 6 novembre 2023) / Grâce à la disponibilité de programmes de dépistage et de prévention, la plupart des cas de cancer du col de l'utérus sont diagnostiqués à un stade local lorsque la tumeur est confinée au col de l'utérus. Cependant, la livraison localisée de médicaments n'est pas fréquente dans la pratique clinique pour le traitement du cancer du col de l'utérus. L'avantage majeur de ce type de livraison de médicaments est qu'elle peut être effectuée à l'aide de formes posologiques spécifiques à chaque patient. Par exemple, les systèmes de livraison d'hydrogel peuvent contenir divers médicaments et être personnalisés par impression 3D en fonction des besoins des patients. Ainsi, l'objectif principal de ce projet était de développer une formulation d'hydrogel imprimable en 3D qui puisse être utilisée comme système localisé pour la livraison de nanoparticules d'or (AuNPs) au col de l'utérus avant la curiethérapie. Les AuNPs ont été choisies pour leur potentiel thérapeutique en tant que radiosensibilisateurs en curiethérapie, une modalité de traitement couramment utilisée pour le traitement du cancer du col de l'utérus. Dans ce projet de recherche, la technologie d'impression 3D a été utilisée pour créer des systèmes de livraison d'hydrogel personnalisés, permettant de contrôler la forme, la taille et la dose thérapeutique. Une formulation d'hydrogel a été optimisée en fonction de ses composants (Pluronic F127 et alginate) et leurs rapports respectifs ont été étudiés pour obtenir une imprimabilité 3D, une mucoadhésivité et une dégradation optimales dans les fluides biologiques. La formulation obtenue a été caractérisée in vitro et in vivo. Les données obtenues lors de ces études ont démontré que ces hydrogels sont biocompatibles et peuvent libérer efficacement des AuNPs. Le système de libération d'AuNPs développé a été adapté aux tumeurs cervicales en utilisant un modèle de xénogreffe murine. Des implants radioactifs produits par fabrication additive, contenant des sources d'iode-125 et recouverts d'hydrogels libérant des AuNPs, ont été implantés chez des souris sur les tumeurs. Cette étude a révélé des informations précieuses sur la profondeur de diffusion des AuNPs dans les tumeurs et la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans les tissus irradiés. En résumé, ce projet de recherche décrit le premier exemple d'un système de livraison d'hydrogel imprimé en 3D pour la curiethérapie du cancer du col de l'utérus et fournit une base pour le développement de telles formulations pour les besoins cliniques. L'adaptation du système de livraison à l'anatomie spécifique d'un patient est un outil puissant pour augmenter l'efficacité du traitement et la conformité des patients. En outre, l'étude a démontré les effets synergiques entre la curiethérapie et les AuNPs radiosensibilisants dans le traitement du cancer du col de l'utérus. / Thanks to the availability of screening and prevention programs, most cervical cancer cases are diagnosed at an early stage when the tumor is confined to the cervix. However, the localized delivery of therapeutics is not frequent in clinical practice for the treatment of cervical cancer. The major benefit of this type of drug delivery is that it can be performed using patient-specific dosage forms. For instance, hydrogel delivery systems can contain various therapeutics and be personalized by 3D printing according to patients' needs. Therefore, the main objective of this project was to develop a 3D printable hydrogel formulation that can be used as a localized system for delivering gold nanoparticles (AuNPs) to the cervix prior to brachytherapy. AuNPs were chosen for their therapeutic potential as radiosensitizers in brachytherapy (BT), a treatment modality that is commonly used for cervical cancer therapy. In this research project, 3D printing technology was utilized to create customized hydrogel delivery systems, enabling control over the shape, size, and therapeutic dose. A hydrogel formulation was optimized based on its components (Pluronic F127 and alginate), and their respective ratios were studied to achieve optimal 3D printability, mucoadhesiveness, and degradation in biological fluids. The obtained formulation was characterized in vitro and in vivo. The data acquired during these studies demonstrated that these hydrogels are biocompatible and can efficiently release AuNPs. The developed AuNP-releasing system was fitted to cervical tumors using a murine xenograft model. Radioactive implants produced by additive manufacturing, containing iodine-125 sources, and lined with AuNPs-releasing hydrogels, were implanted in mice on top of the tumors. This study revealed valuable information on the diffusion depth of AuNPs in tumors and the production of reactive oxygen species (ROS) in irradiated tissues. Overall, this research project describes the first example of a 3D-printed hydrogel delivery system for cervical cancer BT and provides a basis for developing such formulations for clinical needs. Adapting the delivery system to a patient's specific anatomy is a powerful tool for increasing treatment efficiency and patient compliance. Moreover, the study demonstrated the synergistic effects between BT and radiosensitizing AuNPs in cervical cancer treatment.

Human papillomavirus (HPV) is a double-stranded DNA virus, typically infecting mucosal or cutaneous epithelial keratinocytes. Today, more than 118 different HPV types have been formally described. Sexual transmission of mucosal HPVs is very common and generally asymptomatic, but HPV infection can be associated with benign lesions such as condylomata acuminata or, in rare cases, with malignant lesions such as cervical cancer. Two prophylactic vaccines are currently available in Europe, protecting against HPV-16 and HPV-18 (Cervarix&63720;) or against HPV-6, HPV-11, HPV-16 and HPV-18 (Gardasil&63720;). In order to assess the impact of the vaccination program, it is mandatory to obtain geographically widespread date on the baseline HPV prevalence and type distribution in cervical samples from women, presenting or not, normal or abnormal cytologic or histologic results. We undertook an epidemiological study in the Capital Region of Brussels to determine the HPV prevalence and type-distribution in 1526 cervical samples of women presenting a cytology within normal limits (WINL), atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US), low-grade squamous intra-epithelial lesions (LSIL), high-grade squamous intra-epithelial lesions (HSIL) or invasive cervical cancer (ICC). The HPV prevalence was 10.8% (95%CI: 8.8-12.8) for NILM, 34.5% (95%CI: 28.3-40.8) for ASC-US, 54.0% (95%CI: 47.4-60.6) for LSIL and 100% for HSIL and ICC. With an HPV-16 and HPV-18 prevalence of 63.3% (95%CI: 44.1-67.7) and 73.5% (95%CI: 63.0-84.0) in mono-infected HSIL and ICC, respectively, HPV 16/18 L1 VLP vaccines would be expected to significantly reduce the management and treatment of women suffering from HSIL and ICC in the Capital Region of Brussels. We also detected HPV-30, HPV-53, HPV-66 and HPV-68 in mono-infected HSIL and ICC samples, possibly providing arguments for the reconsideration of the carcinogenicity of these types. <p>Vertical transmission of HPV was also previously reported, but in most cases one could not exclude a placental contamination by HPV positive cells from an infected birth canal. In order to confirm that the placenta can be infected with HPV, we analysed residual cells from 35 transabdominally obtained placental samples from pregnant women undergoing chorionic villous sampling for screening of suspected foetal abnormalities and found that two samples were positive for HPV-16 and HPV-62, respectively. The clinical importance of these results remains to be elucidated, but the previously observed association between placental HPV infection and pregnancy loss might gain further in importance. HPV gene regulation in placental trophoblastic cells has not been studied so far. We studied the HPV-16 early gene expression regulation in transiently transfected monolayer cultured trophoblastic cells with an HPV-16 long control region (LCR) driven reporter plasmid. We observed important differences in constitutive HPV-16 LCR activities between trophoblastic cell lines and could identify progesterone as an important inducer of HPV-16 early gene expression. Steroid hormones are induced during pregnancy and could therefore lead to an enhanced expression of the E5, E6 and E7 proteins upon placental HPV infection. Since these proteins were previously shown to affect trophoblast adhesion, survival, migration and invasion, their enhanced expression might eventually contribute to pregnancy loss. We furthermore found that the transcription of episomally maintained HPV-16 is not regulated by E2 or E1, but by E5, E6 and/or E7. <p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished