Introduction: Lors de l'élaboration des modèles de dynamiques de transmission du virus du papillome humain (VPH), différentes hypothèses sont émises pour simplifier les aspects complexes et peu compris de la transmission. Dans cette thèse, on s'intéresse à deux limites de ces modèles: 1) la transmission du VPH entre différents sites n'est pas modélisée, 2) les changements dans l'activité sexuelle à travers le temps sont ignorés. Les changements dans l'activité sexuelle au cours du dernier siècle pourraient être l'une des causes de l'augmentation des cancers de l'oropharynx des quatre dernières décennies. Cependant, notre compréhension des tendances des cancers reliés au VPH est entravée par le manque de connaissance des patrons de contacts sexuels. Un tel type de patron, l'assortativité, pourrait produire de la confusion dans les études épidémiologiques portant sur les facteurs de risques du VPH. Les objectifs de cette thèse sont 1) d'évaluer l'impact d'inclure la transmission multi-site du VPH dans un modèle sur les prédictions d'efficacité populationnelle du vaccin VPH, 2) d'examiner comment les changements dans l'activité sexuelle ont pu influencer les tendances des cancers de l'oropharynx (CO) et du col de l'utérus (CU) depuis les années 1970, et de prédire les tendances futures de ces cancers, 3) déterminer les conditions sous lesquelles l'assortativité pourrait causer un biais dans les études évaluant la causalité des facteurs de risques des infections transmissibles sexuellement et quantifier la magnitude de ce biais. Méthodes : Pour le premier objectif, nous avons développé un modèle de transmission du VPH multi-site (sites génital et extra-génital) et uni-site (site génital). Avec ces modèles, nous avons estimé la réduction relative de la prévalence du VPH au site génital après la vaccination (RR[indice prev]). Nous avons considéré deux types d'immunité naturelle : site-spécifique et systémique. Pour le deuxième objectif, nous avons développé un modèle mathématique individus-centré simulant la transmission du VPH16, la progression du VPH16 vers le cancer (CO et CU) et les comportements sexuels des américains nés entre 1850 et 1999. Nous avons calibré ce modèle et réalisé des simulations de l'incidence de CO et CU entre 1915 et 2045. Pour le troisième objectif, nous avons développé un modèle de transmission du VPH avec stratification pour deux niveaux d'activité sexuelle (élevé et faible) et de tabagisme (fumeur et non-fumeur). On a supposé dans ce modèle que le tabagisme n'était pas une cause biologique d'infection au VPH, et que le choix du partenaire sexuel est assortatif au statut fumeur. Nous avons simulé une étude fictive dans laquelle nous avons estimé le rapport de cotes (RC) de la prévalence d'infection VPH entre fumeurs et non-fumeurs. La magnitude du biais se mesurait par l'écart entre le RC et la valeur nulle (1,00). Résultats : Pour l'objectif 1, le modèle multi-site prédisait un RR[indice prev] supérieur à celui estimé par le modèle uni-site quand l'immunité était site-spécifique, et inférieur quand l'immunité était systémique. La magnitude de la transmission entre les sites génital et extra-génital était un facteur expliquant la variance du RR[indice prev]. Pour l'objectif 2, notre modèle a prédit, en absence de dépistage du CU, une augmentation importante de l'incidence de CU d'au moins 120% entre 1975 et 2015. Pour le cancer de l'oropharynx relié au VPH16, le modèle a prédit une augmentation d'au moins 310% entre 1985 et 2015, et d'environ 50% entre 2015 et 2045. Pour l'objectif 3, nous avons obtenu un RC de 1,51 après ajustement parfait du niveau d'activité sexuel des sujets de l'étude. Une plus grande assortativité dans le choix du partenaire sexuel causait une augmentation de la magnitude du biais. Conclusion : Étant donné les connaissances actuelles dans le domaine du VPH, il semble peu probable que les prédictions d'efficacité populationnelle de la vaccination contre le VPH faites avec un modèle uni-site soient significativement biaisées. Cependant, l'utilisation d'un modèle multi-site nous a permis de reproduire les changements de comportements sexuels, d'expliquer les tendances de CO observées depuis les années 1980 et de prédire une augmentation future dans l'incidence de CO. Toutefois, cette augmentation future ne pourra pas être prévenue par la vaccination car elle touche surtout des hommes nés avant 1990, qui n'ont pas été vaccinés. Finalement, le rôle du tabagisme dans l'acquisition du VPH demeure incertain dû au biais d'assortativité que nous avons identifié. / Introduction: Dynamic models of HPV transmission have been the main tool to estimate the effectiveness and cost-effectiveness of different vaccination strategies. We focus on two limitations of these models: transmission of HPV across different sites (e.g., oral and anal) and changes in sexual behavior across birth cohorts are not modelled. Firstly, including multi-site transmission of HPV could affect estimates of effectiveness against genital diseases. Secondly, changes in sexual behavior throughout the last century could be causally related to the increase in oropharyngeal and anal cancers in the past four decades. Understanding these trends is hindered by our poor knowledge of sexual mixing patterns. One such pattern, assortative mixing, could cause confounding in epidemiological studies of HPV risk factors. The objectives of this thesis are to 1) Assess the impact of including multi-site transmission to current uni-site HPV models on predictions of the population-level effectiveness of HPV vaccination. 2) Examine how changes in specific aspects of sexual behavior such as mixing, rates of new partner acquisition, sexual practices, age of sexual debut, may have impacted trends in HPV-related oropharyngeal and cervical cancer incidence since the 1970s, and predict future trends in these cancers. 3) Determine conditions under which assortative mixing could cause bias in studies examining the causal role of risk factors of STIs and quantify the magnitude of this potential bias. Methods: For the first objective, we developed a multi-site (genital and extragenital sites) and a uni-site (genital site) model of HPV transmission. We estimated the reduction in genital HPV prevalence at equilibrium post-vaccination and compared the estimates of the two models. We considered two types of natural immunity: local (i.e., protects against subsequent infection at the same site) and systemic. For the second objective, we developed an individual-based model of HPV transmission at the genital and oral sites. We reproduced in this model the changes in sexual behavior from 1900 to 2015 in the US population, and simulated the incidence of HPV16-related oropharyngeal and cervical cancers between 1915 and 2045. We performed these simulations according to different scenarios regarding the practice of oral sex, the inclusion of oral infections, and the reporting bias in the number of sexual partners in surveys. Results of the simulations were compared with empirical data on HPV-related cancers. For the third objective, we developed a model of HPV transmission with stratifications for two levels of sexual activity and of smoking habits (smokers and non-smokers). In our simulation, smoking was not a biological cause of HPV infection. We then estimated the odds ratio of prevalent HPV infection between smokers and non-smokers. Deviation from the null value could only be due to a bias we termed assortativity bias. Results: For objective 1, multi-site model predicted higher vaccination effectiveness when natural immunity was local, and lower or equal effectiveness when natural immunity was systemic. Three important factors were identified to increase effectiveness predicted with the multi-site model: 1) higher proportion of genital infections caused by an extragenital infection, 2) lower proportion of extragenital infections caused by a genital infection, 3) higher proportion of susceptibles to extragenital infection. For objective 2, we predicted a sharp increase (IRR=[220%-380%]) between 1975 and 2015 in the simulations of cervical cancer incidence without cervical screening. The increase was lowest when assuming women under-report their number of sexual partners in surveys. In simulations of oropharyngeal cancer incidence, including past changes in the practice of oral sex produced a sharp increase between 1985 and 2015 similar to the observed US trends. Future incidence of oropharyngeal cancer was predicted to increase by 50% between 2015 and 2045. For objective 3, we obtained an OR of 1.51 after perfect adjustment for subjects' level of sexual activity. The non-biased OR for this simulation was 1.00. The magnitude of the bias, as measured by the deviation from the null value, increased with stronger association between sexual activity and smoking habits and with greater degree of assortativity with respect to smoking habits. Conclusion: The assumptions of natural immunity being local and of extragenital infections being an important reservoir for genital infections are not currently supported by evidences. Hence, a significant bias in estimates of vaccination effectiveness against genital infections and diseases from the use of uni-site models appears unlikely. However, using a multi-site model and including the practice of oral sex is necessary to reproduce trends in oropharyngeal cancer since the 1980s. Furthermore, the increase in oropharyngeal cancer is predicted to continue over the next three decades, affecting mainly unvaccinated men born before 1990. In addition, we predict that cervical screening prevented a sharp increase in cervical cancer in the past decades. Finally, the role of smoking in the acquisition and duration of HPV infection remains uncertain due to biases such as the assortativity bias.

Objectifs : Dans plusieurs pays la couverture vaccinale contre les virus du papillome humain (VPH) est associée aux déterminants sociaux des comportements sexuels et la participation au dépistage du cancer du col utérin. Ces vaccins protègent uniquement contre certains types de VPH, donc leur impact futur sur les VPH nonvaccinaux demeure incertain. L’hétérogénéité comportementale entre individus et biologique entre types de VPH affectera l’efficacité populationnelle de la vaccination contre les VPH. Les objectifs spécifiques de cette thèse étaient 1) de modéliser comment une couverture vaccinale inégale entre filles préadolescentes qui différeront selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage du cancer du col affectera l’efficacité populationnelle de la vaccination, 2) faire une synthèse et comparer les estimés d’efficacité croisée des vaccins contre les VPH dans des populations ADN-négatives aux VPH et 3) d’identifier, avec la modélisation, les devis d’étude épidémiologique qui réduisent les biais dans l’estimation des interactions biologiques entre types de VPH. Méthode : Nous avons utilisé des modèles de transmission dynamique et une revue systématique de la littérature pour répondre aux objectifs. 1) Nous avons modélisé une couverture vaccinale inégale entre filles qui différeront selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage, et examiné les changements postvaccination dans l’inégalité dans la prévalence des VPH et l’incidence des carcinomes malpighien (SCC) du col de l’utérus entre femmes ayant différents comportements. 2) Nous avons effectué une revue systématique et méta-analyse des efficacités croisées des vaccins contre les VPH estimées dans des populations ADNnégatives aux VPH. 3) Nous avons développé des modèles de transmission dynamique et d’interaction de deux types de VPH pour simuler les études épidémiologiques d’interactions entre les VPH. Résultats : Pour l’objectif 1), notre modèle de transmission prédit que l’efficacité populationnelle du vaccin dépendra de la distribution du vaccin dans la population. Après la vaccination, les inégalités absolues dans l’incidence de l’infection et des SCC entre groupes de femmes qui diffèrent selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage devraient diminuer. Inversement, les inégalités relatives pourraient augmenter si les femmes plus sexuellement actives et celles qui ne se font jamais dépister ont une couverture vaccinale moins élevée que les autres. Le taux d’incidence des SCC demeurera élevé chez les femmes qui ne sont jamais dépistées après la vaccination. L’efficacité croisée vaccinale et les interactions biologiques entre VPH ne sont pas encore assez bien caractérisées pour pouvoir prédire l’impact du vaccin sur les types de VPH nonvaccinaux. Pour l’objectif 2), notre méta-analyse des essais cliniques des vaccins suggère que le vaccin bivalent a une efficacité croisée significativement plus élevée que le quadrivalent contre les infections persistantes et lésions précancéreuses avec les VPH-31, 33 et 45. Les essais cliniques plus longs estiment une efficacité croisée plus faible. La modélisation des études épidémiologiques d’interactions pour l’objectif 3) montre que l’estimation des interactions biologiques entre types de VPH dans les études épidémiologiques est systématiquement biaisée par la corrélation entre le temps à risque d’infection avec un type de VPH et le temps à risque d’infection avec d’autres types de VPH. L’ajustement pour des marqueurs d’activité sexuelle ne réussit pas à contrôler ce biais. Une mesure valide des interactions biologiques entre types de VPH peut être obtenue uniquement avec des études épidémiologiques prospectives qui restreignent les analyses à des individus susceptibles ayant des partenaires sexuels infectés. Conclusion : L’hétérogénéité comportementale entre individus et l’hétérogénéité biologique entre VPH affecteront l’efficacité populationnelle du vaccin contre les VPH. Dans les contextes où les déterminants sociaux des comportements sexuels et la participation au dépistage sont aussi associés à la couverture vaccinale chez les préadolescentes, l’inégalité relative dans l’incidence des SCC risque d’augmenter. Ces comportements demeureront des facteurs de risque importants du cancer du col à l’avenir. L’effet à long terme du vaccin sur les types de VPH non-vaccinaux demeure incertain. Quoique nos résultats suggèrent que les vaccins offrent une efficacité croisée contre certains types de VPH, celle-ci pourrait diminuer après quelques années. Des interactions compétitives entre VPH pourraient exister malgré les associations observées entre les incidences des infections VPH, donc une augmentation post-vaccination de la prévalence des VPH non-vaccinaux demeure possible. Des devis d’analyse plus complexes sont nécessaires pour mesurer de façon valide les interactions biologiques entre les VPH dans les études épidémiologiques. / Objective: In many countries, uptake of the human papillomavirus (HPV) vaccine is associated with many of the same social determinants as cervical cancer and its behavioural risk factors, most notably sexual activity and screening participation. HPV vaccines only protect against a handful of oncogenic HPV types, so their impact on non-vaccine HPV types is uncertain. This behavioural heterogeneity between individuals and biological heterogeneity between HPV types will affect the population-level impact of HPV vaccination. The specific objectives were to 1) model how differential vaccine uptake between preadolescent girls who will have different sexual and cervical cancer screening behaviours can affect vaccination effectiveness, 2) review and compare estimates of HPV vaccine cross-efficacy in HPV-negative populations, and 3) use transmission modelling to identify the epidemiological study designs which reduce bias in the estimation of biological interactions between HPV types. Methods: We used transmission dynamic models and a systematic review of the literature to address these objectives. 1) We modeled different vaccine uptakes between preadolescent girls who will have different sexual and cervical cancer screening behaviours, and examined the predicted post-vaccination changes in inequalities in the prevalence of HPV and the incidence of cervical squamous cell carcinomas (SCC) between women with different behaviours. 2) We performed a systematic review and meta-analysis of HPV vaccine cross-efficacy in HPV-negative populations. 3) We developed dynamic transmission models of two HPV types to simulate epidemiological studies of biological interactions between HPV types. Results: For objective 1), our transmission dynamic model predicts that the population-level effectiveness of HPV vaccines will depend on its uptake distribution in the population. Absolute inequalities in the prevalence of infection and the incidence of SCC between women with different sexual and screening behaviours should diminish following vaccination. Inversely, relative inequalities between these women could increase if those who are more sexually active and who are never screened also have the lowest vaccine uptake. The incidence rate of SCC will remain high in women who are never screened post-vaccination. HPV vaccines’ cross-efficacy and the biological interactions between HPV types were not sufficiently quantified to allow predicting the impact of HPV vaccination on non-vaccine HPV types. For objective 2), our meta-analysis of vaccine clinical trials suggest that the bivalent vaccine has a significantly higher efficacy than the quadrivalent vaccine against infections and lesions with HPV-31, 33, and 45. Longer clinical trials estimate lower cross-efficacies. The simulation of epidemiological studies for objective 3) revealed that the estimation of biological interactions between HPV types in epidemiological studies is systematically biased by the correlation between the times at-risk for infection with different HPV types, which results in a cross-sectional and prospective correlation between their infection incidences. Adjusting for sexual behaviour markers does not control this bias. A valid measure of biological interactions between HPV types can only be obtained in prospective epidemiological studies which restrict analyses to times where individuals have an infected partner and thus are at-risk of infection. Conclusions: Behavioural heterogeneity between individuals and biological heterogeneity between HPV types will affect the population-level impact of HPV vaccination and should be considered in mathematical models and epidemiological studies. In contexts where the social determinants of sexual activity and screening are also associated with vaccine uptake in preadolescent girls, relative health inequalities may increase. These behaviours will remain important risk factors for cervical cancer in the vaccine era. The long-term effect of HPV vaccines on non-vaccine HPV types remains uncertain. While our results suggest that vaccines offer crossefficacy against certain HPV types, this cross-efficacy could wane within a few years. Competitive interactions between HPV types could exist despite observed associations between the incidences of different HPV type infections, so a post-vaccination increase in non-vaccine HPV types remains possible. More complex analysis designs are required to validly measure biological interactions between HPV types in epidemiological studies.

D’après la théorie de la compensation du risque, la vaccination contre les VPH pourrait entraîner une augmentation des comportements sexuels à risque. Cette étude visait à vérifier si une dose supplémentaire du vaccin Q-VPH administrée entre 13 et 15 ans est associée à la survenue des premiers rapports sexuels chez les filles vaccinées au Québec. L’analyse a été réalisée sur les données recueillies dans le cadre d’un essai randomisé en cours, ICIVPH. Après avoir toutes reçu deux doses de vaccin Q-HPV en quatrième année, seules les filles du groupe d’intervention ont reçu une troisième 60 mois après la première. Des filles sans expérience sexuelle à la randomisation et ayant répondu au questionnaire de suivi un an plus tard ont constitué notre sous-groupe d’étude. De 1581 filles, 798 (50,5 %) ont reçu une dose supplémentaire de vaccin Q-HPV et 783 (49,5 %) ne l’ont pas reçue (groupe témoin). À la randomisation, les deux groupes présentaient des caractéristiques similaires : âge moyen (14,8 ans), canadienne-française exclusive (70,5 %), naissance au Canada (91,3 %), utilisation de la contraception hormonale (12,0 %) et tabagisme (4,5 %). De même, un an après la randomisation, des proportions similaires de participantes ont débuté une activité sexuelle (17,2 % vs 19,9 % ; p 0,26), ont eu des rapports sexuels avec pénétration (14,9 % vs 16,4 % ; p 0,24) et ont utilisé le préservatif (67,5 % vs 63,4 % ; p 0,57). Deux participantes, une dans chaque groupe, ont signalé une ITS et une dans le groupe témoin a rapporté une grossesse. Dans l’analyse multivariée, l’initiation de l’activité sexuelle était associée à l’origine canadienne-française exclusive (RC 1,5 ; IC : 95 % : 1,1-2,0), au tabagisme (RC 3,0 ; IC : 95 % : 1,8-5,1) et à la contraception hormonale (RC 2,4 ; IC 95 % : 1,7-3,4). Nous n’avons pas observé une association entre le fait d’avoir reçu une dose supplémentaire de vaccin contre les VPH entre 13 et 15 ans et la survenue des premiers rapports sexuels et d’autres comportements sexuels à risque. / Some fear that HPV vaccination may lead to an increase in risky sexual behaviours, based on the theory of risk compensation. This study aimed to test whether receiving an additional dose of Q-HPV vaccine between the ages of 13 and 15, would lead to riskier sexual activity over a year, among teenage girls vaccinated in Quebec, Canada. We analyzed data collected as part of an ongoing randomized trial, ICI-VPH, investigating the role of a booster dose of HPV vaccine. All participants received 2 doses of Q-HPV vaccine in fourth grade. The intervention group received vaccine-booster dose 60 months after their first one. We analysed only girls who had no sexual experience at the time of the randomization and who responded to the follow-up questionnaire one year later. Of 1581 girls, 798 (50.5%) received an additional Q-HPV vaccine dose and 783 (49.5%) did not. At the time of randomization, groups showed similar characteristics: the mean age was 14.8 years, 70.5% self-identified as French-canadian only, 91.3% were born in Canada, 12.0% were using hormonal contraception and 4.5% were smokers. In the year following randomization, similar proportions of participants initiated sexual activity (17.2 % vs 19.9 %; p-value 0.26); initiated intercourse (14.9 % vs 16.4 %; pvalue 0.24); and used condoms (67.5 % versus 63.4 %; p-value 0.57). Only 2 participants reported an STI (one in each study group), and one reported a pregnancy (in the control group). In multivariate analysis, identifying as French- Canadian only (OR 1.5; 95 % CI: 1.1-2.0), tobacco smoking (OR 3.0; 95 % CI: 1.8-5.1) and hormonal contraception use (OR 2.4; 95 % CI: 1.7-3.4) were associated with sexual activity initiation. We did not observe an increase in risky sexual behaviors in adolescent girls who received an additional dose of HPV vaccine between 13 and 15 years of age.

Objectif: Les deux objectifs principaux de cette thèse étaient de développer 1) des modèles mathématiques pour prédire l’efficacité populationnelle de la vaccination contre les VPH et 2) des méthodes pour quantifier l’incertitude autour des prédictions de ces modèles. Méthode: Nous avons développé trois modèles mathématiques: 1) un modèle statique compartimental de l’histoire naturelle du cancer du col de l’utérus (Modèle1), 2) un modèle dynamique individus-centré de l’infection aux VPH (Modèle2), et 3) un modèle dynamique individus-centré de l’histoire naturelle des maladies associées aux VPH (Modèle3). Résultats: Les trois modèles ont prédit que la vaccination des filles pourrait diminuer substantiellement le fardeau des maladies associées aux VPH, au Canada. La durée de protection vaccinale a été identifiée comme étant le paramètre influençant le plus les résultats d’efficacité populationnelle. Le modèle 3 a prédit que le vaccin bivalent pourrait prévenir légèrement plus de cas de cancer du col sur le long terme, alors que le vaccin quadrivalent a le potentiel de réduire drastiquement les condylomes sur le court terme. Finalement, le modèle 3 a suggéré que le vaccin nonavalent actuellement en développement pourrait rapporter des bénéfices additionnels importants si son efficacité et sa durée de protection sont supérieures à 85% et 30 ans, respectivement. D’un point de vue méthodologique, nous avons développé une procédure de calibration multivariée capable de quantifier l’incertitude paramétrique dans les modèles. Elle nous a permis de montrer l’importance de cette incertitude et la nécessité de la représenter dans les résultats. Pour finir, nous avons quantifié l’incertitude structurelle liée aux hypothèses de modélisation suivantes: immunité de groupe, immunité naturelle, durée des partenariats, groupement des génotypes VPH et fonctions de temps utilisées pour représenter le déclin de la protection vaccinale. Conclusion: Nous avons développé des modèles de complexité croissante, en parallèle avec les méthodes de calibration adéquates, afin de pouvoir suivre et répondre aux questions de santé publique du moment. Notre dernier modèle est présentement utilisé pour examiner l’impact de la vaccination sur les inégalités de santé et sera utilisé dans le futur pour évaluer le rapport de coût-efficacité des nouveaux vaccins et optimiser les programmes de dépistage. / Objective: The two main objectives of this thesis were to develop 1) mathematical models to predict the population-level impact of HPV vaccination in Canada, and 2) methods to quantify uncertainty around model predictions. Methods: We developed three mathematical models: 1) a static compartmental model of cervical cancer natural history (Model 1), 2) an individual-based dynamic model of HPV infection (Model 2), and 3) the first individual-based transmission-dynamic model of partnership formation and dissolution, and natural history of multi-type HPV infection and disease (anogenital warts, and cervical, anogenital and oropharyngeal cancers) (Model 3). For each model, an extensive fitting procedure was conducted, which identified multiple posterior parameter combinations (out of hundreds of thousands of prior parameter sets) that fit simultaneously highly stratified behavioral and epidemiologic data, taken from the literature, population-based datasets, and original studies. Parameter uncertainty was illustrated by presenting the median [10th; 90th percentiles] of predictions, using the posterior parameter combinations. Sensitivity analysis was conducted varying vaccine efficacy, duration of protection, coverage and vaccination strategies. Results: We provided the following evidence for HPV vaccination recommendations. Models 1-3 predicted that girls-only HPV vaccination can substantially reduce HPV-related burden of disease. Predictions were most sensitive to duration of vaccine protection. Model 3 predicted that the bivalent vaccine will be slightly more effective at preventing cervical cancer in the longer term. However, the quadrivalent vaccine will substantially reduce anogenital warts. Finally, the candidate nonavalent vaccine has the potential to produce substantial incremental benefits if its efficacy and duration of protection are at least 85% and 30 years, respectively. From a methodological point of view, we illustrated that parameter uncertainty surrounding HPV natural history parameters is important and must be presented when providing predictions to decision makers. Finally, we identified key structural assumptions that influence predictions: herd immunity, natural immunity, partnership duration, individual genotypes and vaccine waning function. Conclusion: We developed increasingly sophisticated HPV models and calibration techniques to keep track with the increasingly complex policy questions being asked. Our final model is being used to examine the impact of HPV vaccination on health inequalities, evaluate the cost-effectiveness of HPV vaccination, and optimize screening.

L’infection persistante par les papillomavirus (HPV) dits « à haut risque » induit le cancer du col. Chez les femmes infectées par le VIH, les infections par ces HPV oncogènes et les lésions associées, allant des dysplasies au cancer invasif, sont plus fréquentes, plus sévères et de moins bon pronostic que chez les femmes non porteuses du VIH. Etonnamment, alors qu’il a été clairement établi que l’importance de la pathologie liée à HPV est directement proportionnelle au degré d’immunodépression des patientes porteuses du VIH, il n’a pas pu être démontré qu’un traitement antirétroviral efficace contre le VIH permettant d’améliorer l’immunité, diminue l’infection par ces HPV. <p>Entre janvier 2002 et décembre 2012, nous avons constitué une cohorte prospective de dépistage et de suivi de l’infection cervicale par HPV à haut risque incluant plus de 900 femmes traitées à la consultation du Centre de Référence SIDA de l’hôpital Saint-Pierre. Nos résultats montrent que chez ces femmes pour la plupart d’origine Africaine et traitée avec succès pour le VIH depuis plusieurs années, la prévalence et l’incidence de l’infection par HPV oncogène sont beaucoup plus importantes que dans la population belge générale ou que chez les femmes séropositives vivant dans d’autres pays occidentaux. Grâce à un suivi longitudinal de plusieurs années, nous avons pu démontrer que le risque d’être infectée par un HPV oncogène est significativement réduit sous trithérapie anti-VIH sous réserve d’obtenir une charge virale indétectable à <50 cp/ml pendant plus de 3 ans ou une restauration immunitaire à >500 lymphocytes CD4+/µL pendant plus d’un an et demi. Ces résultats ont été confirmés dans l’analyse que nous avons faite sur les nombreuses dysplasies cervicales également retrouvées dans notre cohorte. Enfin, nous avons trouvé que la distribution des génotypes d’HPV de nos patientes est similaire à celle trouvée en Afrique sub-saharienne impliquant que la couverture offerte par les vaccins anti-HPV varie entre moins de 30% pour les vaccins bi- ou quadrivalent actuellement disponibles à 80% pour le vaccin nanovalent en développement. Notre travail met en lumière l’étendue particulièrement importante de l’infection par HPV à haut risque chez les femmes séropositives vivant en Belgique et offre de nouveaux éléments de réflexion afin d’adapter à leurs particularités les recommandations belges et les critères de remboursement à la fois pour le dépistage du cancer cervical et la vaccination anti-HPV.<p>/<p>Persistent infection with human papillomavirus (HPV) called “at high risk” induces cervical cancer. In HIV-positive women, infection with these oncogenic HPV and HPV-induced lesions ranging from cervical dysplasia to invasive cancer are more frequent, more severe and have a worst outcome than in HIV-negative women. An intriguing paradox is that, although it has been clearly demonstrated that high risk HPV infection and associated diseases are increased by progressive immune deficiency, the introduction of efficient therapy against HIV leading to improved immunity has not been associated with a decrease in oncogenic HPV infection or HPV-induced lesions.<p>Between January 2002 and December 2012, we have built a prospective cohort to screen and follow-up cervical infection by high risk HPV in more than 900 women treated for HIV in the AIDS Reference centre of Saint-Pierre Hospital. We have shown that among these women mainly from Sub-Saharan African origin and successfully treated for HIV for several years, the prevalence and incidence rate of high risk HPV are much higher than in the general population from Belgium or in HIV-positive women from other western countries. After several years of longitudinal follow up, we have demonstrated that the risk of infection by oncogenic HPV is significantly reduced by efficient therapy against HIV provided that HIV viral load has been sustainly suppressed below 50 cp/ml for more than 3 years or that immunity has been increased more than 500 CD4+T cells/µl for more than 1.5 years. These results have been confirmed in the analysis on cervical dysplasia which is also very prevalent in our cohort. At last, we have found that the HPV genotype distribution in our population is very similar to the one found in Sub-Saharan Africa. We have estimated that the coverage offered by the vaccines against HPV in our cohort is less than 30% for the currently available bi- or quadrivalent vaccine but reaches 80% with the future nanovalent vaccine. Our results highlight many differences in the HPV infection and associated diseases in HIV-positive women compared to HIV-negative women; these differences should be taken into account to adapt to our specific population the current Belgian guidelines or the reimbursement criteria on cervical screening and on vaccines against HPV. <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Human papillomavirus (HPV) is a double-stranded DNA virus, typically infecting mucosal or cutaneous epithelial keratinocytes. Today, more than 118 different HPV types have been formally described. Sexual transmission of mucosal HPVs is very common and generally asymptomatic, but HPV infection can be associated with benign lesions such as condylomata acuminata or, in rare cases, with malignant lesions such as cervical cancer. Two prophylactic vaccines are currently available in Europe, protecting against HPV-16 and HPV-18 (Cervarix&63720;) or against HPV-6, HPV-11, HPV-16 and HPV-18 (Gardasil&63720;). In order to assess the impact of the vaccination program, it is mandatory to obtain geographically widespread date on the baseline HPV prevalence and type distribution in cervical samples from women, presenting or not, normal or abnormal cytologic or histologic results. We undertook an epidemiological study in the Capital Region of Brussels to determine the HPV prevalence and type-distribution in 1526 cervical samples of women presenting a cytology within normal limits (WINL), atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US), low-grade squamous intra-epithelial lesions (LSIL), high-grade squamous intra-epithelial lesions (HSIL) or invasive cervical cancer (ICC). The HPV prevalence was 10.8% (95%CI: 8.8-12.8) for NILM, 34.5% (95%CI: 28.3-40.8) for ASC-US, 54.0% (95%CI: 47.4-60.6) for LSIL and 100% for HSIL and ICC. With an HPV-16 and HPV-18 prevalence of 63.3% (95%CI: 44.1-67.7) and 73.5% (95%CI: 63.0-84.0) in mono-infected HSIL and ICC, respectively, HPV 16/18 L1 VLP vaccines would be expected to significantly reduce the management and treatment of women suffering from HSIL and ICC in the Capital Region of Brussels. We also detected HPV-30, HPV-53, HPV-66 and HPV-68 in mono-infected HSIL and ICC samples, possibly providing arguments for the reconsideration of the carcinogenicity of these types. <p>Vertical transmission of HPV was also previously reported, but in most cases one could not exclude a placental contamination by HPV positive cells from an infected birth canal. In order to confirm that the placenta can be infected with HPV, we analysed residual cells from 35 transabdominally obtained placental samples from pregnant women undergoing chorionic villous sampling for screening of suspected foetal abnormalities and found that two samples were positive for HPV-16 and HPV-62, respectively. The clinical importance of these results remains to be elucidated, but the previously observed association between placental HPV infection and pregnancy loss might gain further in importance. HPV gene regulation in placental trophoblastic cells has not been studied so far. We studied the HPV-16 early gene expression regulation in transiently transfected monolayer cultured trophoblastic cells with an HPV-16 long control region (LCR) driven reporter plasmid. We observed important differences in constitutive HPV-16 LCR activities between trophoblastic cell lines and could identify progesterone as an important inducer of HPV-16 early gene expression. Steroid hormones are induced during pregnancy and could therefore lead to an enhanced expression of the E5, E6 and E7 proteins upon placental HPV infection. Since these proteins were previously shown to affect trophoblast adhesion, survival, migration and invasion, their enhanced expression might eventually contribute to pregnancy loss. We furthermore found that the transcription of episomally maintained HPV-16 is not regulated by E2 or E1, but by E5, E6 and/or E7. <p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les infections génitales par les virus du papillome humains (HPV) sont les infections virales sexuellement transmises, les plus communes chez les femmes en âge de procréer. Il est désormais bien établi que l’infection persistante par les HPV classés «à haut risque» est l’un des facteurs indispensables au développement de lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus. Ces HPV semblent aussi être impliqués dans le développement d’autres cancers de la région ano-génitale et pourraient être également impliqués dans les cancers de la tête et du cou. Durant cette dernière décennie, des études croissantes tendent à établir un rôle étiologique des HPV dans les dysfonctionnements gestationnels. La détection des ADN HPV dans les placentas issus d’avortements spontanés et leur capacité exceptionnelle à se répliquer in vitro dans les cellules trophoblastiques cultivées en monocouche, ont apporté de nouvelles perspectives quant à la possibilité que le placenta pourrait constituer aussi un tropisme naturel des infections par HPV.<p>Six jours après la fécondation et suite à l’accolement du blastocyste à l’épithélium utérin, le trophoblaste s’engage dans des processus actifs de prolifération, d’invasion et de différenciation complexe pour la construction de l’interface physiologique indispensable aux échanges essentiels entre la mère et l’enfant ;le placenta. De façon intéressante, ses propriétés sont similaires à celles de la cellule tumorale maligne. Néanmoins, ses mécanismes sont étroitement régulés dans le trophoblaste, à la fois dans l’espace et le temps, assurant un développement normal à chaque étape de la grossesse.<p>Devant toutes ces données, nous avions émis l’hypothèse que l’expression des protéines précoces E5, E6 et E7 d’HPV de type 16 (de haut risque), pourraient modifier le développement des trophoblastes infectés. Les résultats obtenus durant ce travail de doctorat démontrent que la protéine virale E5, hautement hydrophobe, est cytotoxique et affecte la viabilité du trophoblaste. Cette cytotoxicité est neutralisée, et la viabilité est améliorée, lorsque les oncoprotéines majeures E6 et E7 sont exprimées en présence de la protéine E5. Lorsque toutes les protéines précoces sont exprimées sous le contrôle de leur propre promoteur (LCR), la viabilité est favorisée. Ces observations ont été confirmées dans les cellules cervicales également. Il a été précédemment rapporté que les oncoprotéines E6 et E7 affectaient l’adhésion du trophoblaste aux cellules endométriales. Dans le présent travail, il a été retrouvé que la protéine E5 diminuait elle aussi l’adhésion, non seulement aux cellules endométriales, mais aussi au support de culture cellulaire. Les capacités de migration et d’invasion de la matrice extracellulaire sont augmentées par l’expression de E5 et dans une plus large proportion par l’expression de E6 et E7. Des résultats similaires ont été obtenus lorsque toutes les protéines de la région précoces sont exprimées sous le contrôle de leur propre promoteur (LCR). La diminution de l’expression de la E-cadhérine est considérée comme un marqueur de malignité et de mauvais pronostic pour les cancers. Nous avons démontré que l’expression de E5, E6 ou de E7, inhibait l’expression de la E-cadhérine, reflétant l’impact des oncoprotéines du virus HPV-16 sur la diminution de l’adhésion et l’augmentation du pouvoir invasif des cellules trophoblastiques. L’investigation d’autres marqueurs de malignité et de tolérance immunitaire, l’étude de l’impact du virus HPV-6 (de bas risque) sur la migration et l’invasion des cellules trophoblastiques, et l’étude de la capacité des protéines précoces d’HPV-16 à influencer l’entrée des particules virales, ont fait l’objet de résultats préliminaires, ouvrant de larges perspectives.<p><p><p>Genital Human Papillomavirus (HPV) infections are the most common sexually transmitted infections amongst women on the age of reproduction. It is well established that persistent infection with high-risk HPVs is the necessary factor in the causation of precancerous and cancerous cervical lesions. High-risk HPVs have also been reported to be involved in the causation of head and neck cancers and other anogenital cancers. On this last decade, growing data are attempting to study the potential etiological association of HPV with gestational dysfunctions. The detection of HPV DNA in placentas resulting from spontaneous abortions and the unique ability of multiple HPV types to replicate in vitro in trophoblastic cells cultured in a monolayer system, rise new questions over the HPV tropism. <p>Six days following fertilization and once the apposition of the blastocyst on the uterine wall takes place, the trophoblast, in a very active and complex process, starts to proliferate, invade and to differentiate in order to build a physiological interface; the placenta, from where multiple mother/foetus exchanges occur. Interestingly, the way that the trophoblast behaves is very similar to malignant tumoural cells. However, the trophoblast obeys to strict spatial-temporal regulatory confines, insuring a proper development all along the pregnancy.<p>In regard to these data, we hypothesised that the expression of the high-risk HPV type 16 oncoproteins E5, E6 and E7, might modify the development of the infected trophoblast. During my Ph.D study, I demonstrated that the highly hydrophobic protein E5 is localized in many interne membranes compartments of the transfected trophoblast. E5 affects the viability of transiently and stably transfected trophoblastic cells. E6 and E7, favouring cell growth, neutralised the E5 cytotoxic effect. All HPV-16 early proteins, when expressed under the control of their endogenous promoter (LCR), favoured trophoblastic growth. These observations were also observed in cervical cell lines. In addition, E5 decreased the adhesiveness of trophoblastic cells to the tissue culture plastic and to endometrial cells similarly as previously described for E6 and E7. Cells expressing E6, E7 and in less extend E5 favoured chemotaxic migration and matrigel invasion compared to the cells expressing the LacZ control. These effects were also observed when early proteins were expressed under the control of their own viral promoter (LCR). Interestingly, the E-cadherin was down regulated in trophoblastic cells expressing E5, E6 and E7. In conclusion, HPV-16 early proteins enhanced trophoblastic growth and intensify the malignant phenotype by impairing cell adhesion leading to increased cellular motile and invasive properties. HPV-16 E5 participated, with E6 and E7, in these changes by impairing E-cadherin expression, a hallmark of malignant progression. Additional preliminary results consisting on the investigation of other markers of malignancy and immune tolerance, on studying the impact of the low-risk HPV type 6 early proteins on the migratory and invasive properties of trophoblastic cells and on the study of the ability of HPV-16 to influence the entry of virus particules, allowed to open wide perspectives.<p><p><p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished