Le microbiote a un impact majeur sur la physiologie de son hôte, cependant notre compréhension des mécanismes régulant la relation hôte/microbiote reste limitée. Nous utilisons un hôte modèle simple, la Drosophile, afin de répondre à ces questions. Durant mon doctorat, je me suis attaché à une étape particulière du cycle de vie de la Drosophile, sa phase larvaire. Celle-ci constitue sa phase de croissance et est influencée par le contexte nutritionnel. Le microbiote influence également cette étape: l’association avec la bactérie Lactobacillus plantarum tempère les effets de la carence alimentaire en soutenant un taux de croissance élevé et une maturation rapide, en modulant chez l’hôte l’activité de l’hormone Ecdysone et de l’insuline. En retour, L.plantarum bénéficie de l’association, les larvesassurant sa persistance dans la niche (la niche étant le substrat nutritif, les larves et les bactéries associées). Pour caractériser les mécanismes mis en jeu dans ce mutualisme nous avons décrit les réponses transcriptomiques et métaboliques de la larve et avons également étudié les perturbations métaboliques de la niche. Nos résultats mettent en avant l’optimisation de l’extraction des acides aminés du substrat comme facteur clef du mutualisme. L.plantarum active l’expression des protéases intestinales de l’hôte via la voie IMD/NF-κB, et bénéficierait en retour d’une quantité d’acides aminés plus importante assurant sa persistance. Ainsi, nos travaux contribuent à l’effort de compréhension desmécanismes régulant l’interaction hôte/microbiote et pourraient conduire à de nombreuses applications thérapeutiques, notamment dans le cadre de déséquilibres nutritionnels. / Symbiotic bacterial populations (also called the “microbiota”) have a dramatic impact on their host’s physiology. However, our understanding of the mechanisms shaping host/microbes mutualism remains limited. We took advantage of Drosophila tractability to characterize the host’s and the microbial factors engaged in mutualism. During my PhD, I focused on the impact of the microbiota during the Drosophila larval phase, which constitutes its juvenile growth period. Drosophila larval phase is influenced by nutrition, but also by symbiotic microbes: specific association with the bacterium Lactobacillus plantarum buffers the deleterious effects of nutrient scarcity on the host’s juvenile growth, by sustaining greater growth rates and hastening maturation. L.plantarum mediate these effects by modulating the activity of the steroid hormone Ecdysone and the Insulin/Insulin-like Signaling pathway in its host. In return, L.plantarum benefits from Drosophila presence, as larvae ensure its long-term persistence in the niche (the niche being the nutritive substrate, the larvae and the bacteria dwelling on it). To characterize the mechanisms engaged in this mutualistic relationship, we described the host’s transcriptomic and metabolic responses to L.plantarum presence and characterized the metabolic perturbations occurring in the niche. Our results put forward the optimization of amino-acids extraction from the nutritive substrate as a cornerstone of mutualism. L.plantarum activates the expression of the host’s digestive proteases via IMD/NF-κB signaling and would benefit in return from an enhanced AA availability, which would help sustaining its long-term persistence. Altogether, our studies contribute to the understanding of the mechanisms regulating host/microbiota interaction and could lead to numerous therapeutic applications, notably aiming at counteracting the deleterious effects of nutritional imbalances.

Parce qu'ils sont constamment en contact avec toutes sortes de microorganismes présents dans leur environnement, les organismes pluricellulaires ont développé un système immunitaire qui leur permet de détecter leur présence et contrôler leur croissance. Les contacts se produisent naturellement au niveau des surfaces de l'animal qui sont exposés à l'environnement extérieur, comme la peau ou les muqueuses. Il existe au minimum deux types d'interactions : dans le premier cas, la présence de l'autre ne cause aucun problème pour chacun, et peut même éventuellement apporter un bénéfice. Dans le second, l'un des partenaires est aggressif envers l'autre, qui doit répondre à cette situation de stress en essayant de préserver son intégrité pour assurer sa survie. Du côté de l'hôte, cette réponse implique le système immunitaire et a généralement pour but de détruire le microorganisme. En utilisant l'insecte drosophila melanogaster comme organisme hôte modèle, j'ai étudié les interactions hôtes - microbes. Dans le cadre d'un premier projet, je me suis interessé aux cellules circulantes de la drosophiles, les plasmatocytes. Nous savions qu'elles sont capables de manifester certaines activités biologiques (sécrétion de cytokine et de facteurs coagulant, phagocytose), mais leur importance dans la résistance aux infections n'a jamais été évaluée. En générant des drosophiles dépourvues de plasmatocytes, j'ai pu montrer que ces cellules sont requises pour assurer la résistance à certaines infections bactériennes systémiques chez l'adulte, dont Staphylococcus aureus et Salmonella typhimurium, mais pas toutes. / Because they are constantly exposed to contact with the various type of microorganisms present in their environment, multicellular organisms have evolved an immune system that allow them to sense their presence and control their growth. Close contact with these microbes naturally occurs in body parts that are exposed to the environment, like external body surfaces and internal mucosa, and at least two diffrerent kind of relations can be described. In the first case both the two parts do not harm the other, eventually allowing the relationship to go for a mutual benefit. In the second case, one part is agressive towards the other and lead it to induce a response to this stressful situation in order to preserve it's integrity and ultimately it's survival. From the host point of view, this response involves the immune system and most frequently aims at the eradication of the microbes. Using the fruitfly drosophila melanogaster as a model for the host side, i was interested in studying host-microbe interactions. A first project i worked on focused on drosophila circulating cells, the plasmatocytes, about which we knew some activities (secretion of cytokines, cloting factors, phagocytosis) but whose functional relevance to resist infection has never been tested. By generating plasmatocytes-depleted flies, I show that these cells are required for the survival of the adult upon some type of systemic bacterial infections, including Staphylococcus aureus and Salmonella typhimurium, but not all.

Nous voulions déterminer les facteurs de l'anthropisation impliqués dans le commensalisme de la souris, selon une approche phylogéographique et historique.<br />La quantification de la variabilité actuelle des morphologies dentaires (analyses de Fourier) du genre Mus en Méditerranée a montré qu'il est possible de discriminer les espèces et sous-espèces du genre à partir du matériel fossile et qu'elle pouvait être un marqueur des flux géniques. <br />L'application archéozoologique nous a permis d'identifier l'émergence des pratiques de l'économie agricole néolithique (stockage des grains, champs cultivés...) au Proche-Orient comme le facteur déterminant dans l'adaptation de la souris à la niche commensale.<br />Enfin, nous avons montré que la souris domestique colonisa la Méditerranée occidentale lors de l'intensification conjointe des échanges et de l'urbanisation du premier millénaire av. J.-C., lui permettant de surmonter les barrières écologiques et génétiques qui, auparavant, empêchaient son invasion.

Le système immunitaire muqueux, et plus particulièrement les réponses intestinales IgA sont essentielles non seulement à la défense contre les agents pathogènes, mais aussi au façonnement de la flore intestinale commensale. Dans les modèles murins de déficit en IgA, on observe une dysbiose intestinale majeure associée à une inflammation muqueuse, réversibles après restauration des IgA. Le but de ce travail est de décrire l'impact de l'absence d'IgA chez l'homme sur la composition du microbiote intestinal ainsi que ses conséquences locales et systémiques. L'étude comparative par analyse métagénomique des selles de 17 sujets déficitaires en IgA et de 34 donneurs sains retrouve l'absence de différence majeure en termes de répartition des phyla dominants, de diversité et de richesse génique bactériennes entre les deux groupes. En revanche, en analysant à l'échelon des espèces, on observe dans le déficit en IgA une surreprésentation d'espèces pro-inflammatoires et une sous-représentation d'espèces anti-inflammatoires. En outre, en l'absence d'IgA, nous observons la présence de réponses IgM qui opsonisent partiellement les genres ciblés par l'IgA, mais semblent maintenir la diversité au sein des Actinobactéries. Les patients présentent un biais phénotypique lymphocytaire T circulant (TH17) associé à des stigmates de translocation bactérienne. Enfin, l'absence d'IgA s'associe à une perturbation du réseau bactérien minimal "obligatoire". Ces résultats suggèrent que le déficit en IgA humain s'accompagne d'une dysbiose modérée associée à une altération de l'architecture du réseau bactérien induisant une hyperactivation du système immunitaire, malgré la présence de réponses IgM. / IgA responses play a key role in gut mucosa, defending host against pathogens but also shaping the commensal flora. In order to get insights into the specific contributions of IgA to host/microbial symbiosis in humans, we explored patients that lack only IgA, using gut microbial metagenomics and systems immunology. Microbiota composition was compared between 34 healthy controls and 17 selective IgA deficiency (sIgAd) patients. Contrary to what was observed in murine models of IgA deficiency, we show that human sIgAd is not associated with massive perturbations of gut microbial ecology, regarding phyla distribution, bacterial diversity and gene richness. A clear gut microbial signature is however associated to sIgAd: we found 19 over-represented MGS mainly described to be pro-inflammatory, but also 14 under-represented MGS, mainly known to be beneficial. We also explored local consequences of IgA deficiency, particularly whether IgM could replace IgA at host/bacterial interface. Using a combination of bacterial flow sorting and DNA sequencing, we therefore analysed the composition of IgM-coated microbiomes observed in sIgAd. We show that IgM only partially supply IgA deficiency, as not all typical IgA targets can also be opsonized by IgM, but nevertheless contribute to maintain Actinobacteria diversity. IgA deficiency is associated with a skewed circulating CD4+ T cell profile towards TH17, as well as markers of bacterial translocation. Finally, sIgAd is associated with a perturbation of the minimal bacterial network. Altogether our results suggest that human IgA deficiency is associated with a mild dysbiosis associated to systemic inflammation despite the presence of IgM

Le commensalisme est une association biologique au sein de laquelle le commensal obtient un avantage, alors que son hôte n'obtient ni avantage, ni désavantage. Ce type d'association est théorisé durant la seconde moitié du dix-neuvième siècle, notamment par Pierre-Joseph Van Beneden (1809-1894). Zoologiste belge, professeur à l'université de Louvain, il propose dans son ouvrage de 1875 intitulé Les commensaux et les parasites dans le règne animal, 264 exemples d'associations qu'il classe parmi le commensalisme. Ses travaux ont un retentissement majeur dans l'univers des zoologistes de son époque. Le concept de commensalisme perdure alors jusqu'au vingt-et-unième siècle et interroge sur les notions d'individualité, d'individuation et d'association. Notre étude porte non seulement sur le développement de ce concept au cours du dix-neuvième siècle, que nous démontrons par de nombreux documents inédits issus des archives de Pierre-Joseph Van Beneden, mais aussi sur la pérennité du concept jusqu'à nos jours. Le commensalisme est interprété comme un " marqueur " de l'émergence de nouvelles sciences du vivant : la microbiologie et l'écologie. Plus qu'un concept scientifique, le commensalisme apparaît alors comme un concept illustrant la complexité du vivant

Le commensalisme est une association biologique au sein de laquelle le commensal obtient un avantage, alors que son hôte n'obtient ni avantage, ni désavantage. Ce type d'association est théorisé durant la seconde moitié du dix-neuvième siècle, notamment par Pierre-Joseph Van Beneden (1809-1894). Zoologiste belge, professeur à l'université de Louvain, il propose dans son ouvrage de 1875 intitulé Les commensaux et les parasites dans le règne animal, 264 exemples d'associations qu'il classe parmi le commensalisme. Ses travaux ont un retentissement majeur dans l'univers des zoologistes de son époque. Le concept de commensalisme perdure alors jusqu'au vingt-et-unième siècle et interroge sur les notions d'individualité, d'individuation et d'association. Notre étude porte non seulement sur le développement de ce concept au cours du dix-neuvième siècle, que nous démontrons par de nombreux documents inédits issus des archives de Pierre-Joseph Van Beneden, mais aussi sur la pérennité du concept jusqu'à nos jours. Le commensalisme est interprété comme un « marqueur » de l'émergence de nouvelles sciences du vivant : la microbiologie et l'écologie. Plus qu'un concept scientifique, le commensalisme apparaît alors comme un concept illustrant la complexité du vivant / Commensalism is a biological association in which one partner (the commensal) benefits while neither harming nor benefitting the host. Parasitism and mutualism were well defined during the nineteenth century and commensalism was theorized during the second part of that century. Pierre- Joseph Van Beneden (1809-1894), a Belgian professor at the University of Louvain, developed this concept of commensalism. In his 1875 publication Animal Parasites and Messmates, Van Beneden presented 264 examples of commensalism. His conception was widely accepted by his contemporaries and commensalism has continued to be used as a concept right up to the present day. Our thesis examines the development of commensalism during the nineteenth century and the use of the concept in modern science. We have used hitherto unpublished archival material for Pierre-Joseph Van Beneden to explore the pertinence of his concept. From an epistemological point of view, commensalism can be seen as a marker of the new domains in the life sciences: microbiology and ecology. Through their use of different models of the concept, these two sciences gave a new sense to commensalism. Beyond being simply a scientific concept, commensalism illustrates the complexity of life