Majorer la tolérance de l’hôte à l’inflammation est un facteur qui pourrait diminuer l’ampleur des lésions tissulaires au cours des pathologies inflammatoires. Dans ce travail, nous rapportons que la molécule clusterine, une protéine chaperonne extracellulaire très conservée et présente dans la plupart des tissus et fluides biologiques, neutralise les effets cytotoxiques de molécules associées à l’inflammation. Le taux sérique de clusterine est diminué chez les patients atteints de certaines maladies inflammatoires, et les souris déficientes en clusterine ont une sensibilité plus importante à l’inflammation. Clusterine interagit avec certaines molécules associées à l’inflammation et forme des complexes qui sont détectés dans le sérum des patients. In vitro, clusterine inhibe la mort cellulaire induite par les molécules associées à l’inflammation. Bien que l’inflammation induise la libération rapide d’un stock préformé contenu dans les polynucléaires neutrophiles et les plaquettes, les taux de clusterine sérique sont abaissés chez l’homme et la souris en contexte inflammatoire. Démontrant la non redondance et le rôle protecteur de clusterine, l’inflammation est majorée chez la souris déficiente en clusterine.Nous concluons que clusterine augmente la tolérance de l’hôte à l’inflammation. / Increasing host tolerance to inflammation may lower the intensity of tissular injury in inflammatory diseases. We report here that clusterin, a conserved extracellular chaperone, present in most tissues and fluids, neutralizes the in vitro and in vivo cytotoxic properties of inflammation-induced molecules. Serum clusterin levels are decreased in patients with some inflammatory diseases and clusterin deficient mice have higher sensibility to inflammation.Clusterin interacts with some inflammation-associated molecules and form complexes that are detected in human serum and, consequently, prevents in vitro cell death induced by these molecules. Although inflammation triggers the rapid release of preformed clusterin stock by neutrophils and platelets, serum clusterin concentrations get down in inflammatory conditions in human and mice. Inflammation is boosted, in vivo and in vitro, using clusterin-deficient mice, showing the non-redundant and major protective roles of clusterin. We conclude that clusterin enhances host tolerance to inflammation.

Les troubles bipolaires (TB) sont des troubles chroniques, multifactoriels et multi-systémiques avec une morbidité, mortalité et fardeau socio-économique très élevée. Mieux comprendre le fond génétique et les facteurs environnementaux déclencheurs permettra d'améliorer le diagnostic et la prise en charge thérapeutique. La dysimmunité semble être parallèle à l'apparition, la progression ainsi qu'au développement de comorbidités psychiatriques et somatiques. L'inflammation chronique et l'activation de la microglie sont des mécanismes liant potentiellement l'infection et le stress pendant l'enfance avec la survenue d'un TB, en particulier la plus sévère forme d'apparition précoce. Les variants génétiques des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires, première ligne de défense immunitaire, pourraient participer à la résilience/vulnérabilité aux facteurs de risque environnementaux tôt au cours de la vie. Nous avons exploré cette possibilité en analysant les associations génétiques entre des acteurs centraux de la réponse immunitaire innée, TLR2, TLR4 et NOD2 et les TB, en testant aussi l'hétérogénéité entre les sous-groupes d'apparition précoce et tardive. Étant donné que l'activation de ces voies augmente la production d'oxyde nitrique (NO) et en vue de son rôle dans l'inflammation, le stress oxydatif et la neurotransmission ainsi que son dysfonctionnement dans les TB et suicide, nous avons analysé simultanément des variants génétiques des trois isoformes de NO-synthase (NOS) chez les patients avec antécédents de conduites suicidaires. Nous avons trouvé que les génotypes TLR4 rs1927914 AA et rs11536891 TT sont significativement plus fréquents chez les patients tandis que l'allèle NOD2 rs2066842 T est significativement plus fréquent chez les témoins suggérant une vulnérabilité génétique à l'exposition aux pathogènes dans les TB. En plus, l'association avec TLR4 est restreinte au sous-groupe à début précoce et le génotype TLR2 rs3804099 TT est significativement plus fréquent chez les patients à début précoce qu'à début tardif, confortant l'hypothèse que les facteurs génétiques ont un poids plus important dans les TB d'apparition précoce. Des associations entre NOS1, NOS2 et NOS3 et TB n'ont pas été observées mais NOS3 rs1799983 T à l'état homozygote a été associé aux tentatives de suicide violentes, chez les patients à début précoce, apportant une preuve supplémentaire de l'implication de variants de NOS3 (endothéliale) dans les conduites suicidaires. En étudiant l'effet de l'interaction entre les variants génétiques de TLR2/TLR4 et les antécédents d'abus dans l'enfance mesurées par le Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) sur l'âge de début des TB, nous avons observé un effet combiné du génotype TLR2 rs3804099 T avec antécédents d'abus sexuels sur la détermination d'un âge plus précoce d'apparition des TB. Les effets de l'abus sexuel dans l'enfance sur l'âge d'apparition des TB peuvent être accrus chez les porteurs du génotype TLR2 rs3804099 TT potentiellement médié par des voies liés aux réponses inflammatoires. Nos résultats sont en faveur d'un modèle « multiple-hit » dans lequel une vulnérabilité génétique liée au système immunitaire contribuerait à des réponses anormales aux infections périnatales baissant le seuil pour les effets adverses des stress ultérieurs. La confirmation de ces données par réplication dans des cohortes indépendantes est nécessaire. La caractérisation de la sévérité de la maladie, des phénotypes immunitaires et du type, intensité, fréquence et moment de survenue des stress doivent être prévues dans les futures études. Le développement de modèles animaux pourra aussi permettre de mieux comprendre les mécanismes impliqués à travers la manipulation expérimentale de la génétique et des conditions environnementales. Ces approches pourraient permettre l'identification de biomarqueurs et de signes cliniques prodromiques bien que des nouvelles stratégies de prévention et des cibles thérapeutiques. / Bipolar disorders (BD) are chronic, multisystem and multifactorial disorders with significant lifetime morbidity, mortality and socioeconomic burden. Understanding its genetic background and triggering environmental factors should improve diagnosis and therapeutic management. Immune dysregulation seems to parallel its onset and progression as well as the development of psychiatric and other medical comorbidities. Chronic low-grade inflammation and microglia activation are thought to be important mechanisms linking infection and childhood trauma with BD, in particular the more severe early-onset subform. Genetic variations in pattern-recognition receptors, the first line of immune defence, may thus participate in one's resilience/vulnerability to environmental exposures, particularly early in life. We explored that possibility by investigating genetic associations between central players of innate immune protection, TLR2, TLR4 and NOD2 and BD, taking into account the potential genetic heterogeneity between the early- and late-onset subgroups. Given that the activation of these pathways increases the production of nitric oxide (NO), a potent innate immune effector, by immune cells and taking into consideration the role of NO in oxidative stress and neurotransmission as well as its dysfunction in both BD and suicide, we simultaneously analysed variants of the three isoforms of nitric oxide synthase (NOS) genes with suicidal behaviour in BD. We found TLR4 rs1927914 AA and rs11536891 TT genotypes to be significantly more prevalent in patients than in controls. We also found that NOD2 rs2066842 T allele carrier state may confer some protection against BD as it was more prevalent in controls. These results suggest a genetic vulnerability to pathogen exposure in BD. We also found that the referred association with TLR4 was restricted to the early-onset subgroup and that a TLR2 genotype (rs3804099 TT) was significantly more prevalent in early- than in late-onset patients comforting the hypothesis that genetic factors are of greater importance in early-onset BD. While associations between NOS1, NOS2 and NOS3 with BD were not observed, NOS3 rs1799983 T in homozygous state was associated with violent suicide attempts, seemingly restricted to the early-onset BD bringing further evidence for the potential involvement of endothelial NOS genetic variants in the susceptibility to suicidal behaviour. By investigating the effect of potential interaction between TLR2 and TLR4 and childhood abuses as measured by the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) on the age at onset of BD, we observed a combined effect of TLR2 rs3804099 TT genotype and childhood sexual abuse on determining an earlier age at onset of BD by means of a Kaplan-Meier survival curve. The effects of childhood sexual abuse on age at onset of BD may be amplified in TLR2 rs3804099 risk genotype carriers through immune-mediated pathways.Altogether the present results comfort a multiple-hit model in which immune-related genetic susceptibility contributes to abnormal responses to perinatal infectious insults establishing a lower threshold for subsequent stress-triggered events. Confirmation by replication in independent BD cohorts is warranted. Characteristics of illness severity, immune phenotypes and detailed annotation of type, intensity, frequency and time of stress exposure should be documented in future studies involving large cohorts. Additionally, the development of animal models in conformity with the presented model would facilitate better understanding of the precise mechanisms involved by allowing specific manipulation of genetic and environmental conditions. These approaches may allow the identification of both biological and clinical prodromal manifestations and consequently lead to preventive strategies and novel therapeutic targets.

Les protéines IFITM (« InterFeron Inducible TransMembrane proteins »), et en particulier les membres 1, 2 et 3, sont des facteurs de restriction antiviraux dont l’expression est induite par le système immunitaire inné en réponse à une infection virale. Elles inhibent la réplication de nombreux virus pathogènes pour l’homme parmi lesquels figurent le virus de la grippe A, le VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) de type 1 ou encore le virus de l’hépatite C. Ces virus entrent dans la cellule hôte, soit par fusion directe avec la membrane plasmique, soit par la voie de l’endocytose. Il est à présent communément admis que les protéines IFITM, localisées au sein des membranes plasmiques et endolysosomales, agissent en inhibant la fusion des membranes virales et cellulaires, empêchant par conséquent l’entrée du virus dans la cellule et donc sa réplication. D’autre part, dans le cas du VIH, leur incorporation dans les particules virales produites par la cellule hôte diminuerait la capacité de ces particules à infecter de nouvelles cellules cibles. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels les protéines IFITM interfèrent avec le cycle viral ne sont pas encore clairement définis.Parmi les membres de la famille IFITM, IFITM3 est celui qui présente l’effet antiviral le plus systématique selon les différentes études. Il constitue donc un modèle de référence pour étudier la famille IFITM.Déterminer la structure ainsi que la topologie membranaire d’IFITM3 sous sa forme active rendrait alors possible la réalisation d’études fonctionnelles, dont les résultats contribueraient sans nul doute à élucider le(s) mécanisme(s) par le(s)quel(s) IFITM3 exerce son activité antivirale.C’est pourquoi, nous nous sommes tout d’abord attelés à reconstituer IFITM3 au sein de membranes artificielles (liposomes, nanodisques), car contrairement aux micelles de détergent, ces membranes artificielles peuvent mimer l’environnement natif des protéines membranaires et par conséquent, offrir de plus grandes chances de les y étudier sous leur forme active. Nous avons ensuite procédé à la caractérisation biochimique et biophysique d’IFITM3 et avons mis en évidence la formation de dimère de la protéine ainsi que de plus grandes espèces oligomériques. L’analyse structurale d’IFITM3 reconstituée en nanodisques par RMN nous a quant à elle permis d’identifier une courte région hélicoïdale dans la région N-terminale extramembranaire d’IFITM3 encore jamais décrite auparavant et pouvant correspondre à un motif d’internalisation. Nous avons en outre observé, par microscopie électronique à coloration négative, de potentiels effets d’IFITM3 sur la courbure de la membrane de liposomes qui pourraient être à l’origine de son action inhibitrice sur la fusion virale. Et enfin, nous avons montré au travers d’expériences TEVC que lorsqu’IFITM3 est présente dans l’environnement extracellulaire d’ovocytes de xénope, celle-ci est capable d’engendrer des fuites ioniques au travers de la membrane des ovocytes qui pourraient résulter soit, d’une déstabilisation de la membrane par IFITM3 soit, d’une formation de pores membranaires par la protéine. / The host cell first line of defence against viral infections induces the production of interferons. These interferons are then released in the surrounding medium where they bind to target cells and induce the expression of hundreds of genes so called interferon-stimulated genes (ISGs). The interferon inducible transmembrane proteins IFITM are part of the products of these ISGs. IFITM1, 2 and 3 are antiviral factors able to restrict the replication of a broad variety of enveloped viruses, such as influenza virus, HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus) and Hepatitis C virus. These viruses enter in the host cell either by direct fusion with the cell membrane or by endocytosis. IFITM proteins contain two membrane regions for insertion or interaction with plasma and endolysosomal membranes where they block the fusion of virus particles with cellular membranes by a mechanism which is still undefined. In addition, their incorporation into new HIV virions, in virus producing cells, has been correlated with decreased infectivity.Among the IFITM protein family members, IFITM3 is the one showing the most recurrent antiviral effect in the different studies. Therefore it represents a good model to study the whole IFITM family.The determination of its structure and membrane topology is crucial to be able to clarify, through structure-based functional studies, the mechanism(s) by which IFITM3 interfere with the viral cycle.Here we characterized and we studied IFITM3 structure and membrane topology in a lipidic environment close to its native environment such as liposomes and nanodiscs. We demonstrated that IFITM3 can self-associate to form at least a dimer. Some higher order associations of IFITM3 have been observed after its reconstitution into liposomes and big size nanodiscs. We discovered by NMR in solution that the N-terminal region of IFITM3 contains a small helical region, never described until now, which could correspond to an internalization motif. We also observed by negative staining electron microscopy some liposomal membrane curvature changes that could be assigned to the presence of IFITM3 in these liposomes. And we discovered through TEVC experiments that IFITM3 addition in the extracellular environment of xenopus oocytes produces ion leaks through the oocyte membrane which could result either from membrane destabilization or from a pore formation.

Il a été montré que les fonctions et la prolongation de la survie cellulaire des neutrophiles humains par les médiateurs de l'inflammation tendent à diminuer avec le vieillissement. Les protéines tyrosines phosphatase (PTPs), comme SHP-1, sont un des mécanismes qui permettent de moduler à la baisse et de terminer ces fonctions inflammatoires qui sont modulées par l'action des cytokines. Nous avons étudié le rôle des PTPs dans l'altération due au vieillissement des fonctions des neutrophiles humains. L'utilisation d'un inhibiteur pharmacologique des PTPs a suggéré une dérégulation de l'activité phosphatasique avec le vieillissement. Cette dérégulation était confirmée aussi dans le cas de l'apoptose mesurée après 18 heures d'incubation. L'activité phosphatasique de SHP-1 purifiée par immunoprécipitation de neutrophiles de sujets jeunes ou âgés stimulés par le GM-CSF est altérée de façon significative après une minute de stimulation chez les sujets âgés. Dans les sujets jeunes SHP-1 est déplacée des radeaux lipidiques après 1 minute de stimulation par le GM-CSF alors que chez les sujets âgés, SHP-1 est présente à tous les temps de stimulation utilisés. Des immunoblots faits avec des anticorps anti-phosphotyrosine et anti-phosphosérine ont montré une augmentation de la phosphorylation en sérine dans les neutrophiles des sujets jeunes après une stimulation au GM-CSF alors que ce n'était pas le cas chez les sujets âgés. Nous avons aussi trouvé des altérations dans l'activation et le recrutement aux radeaux lipidiques de la Src kinase Lyn chez les neutrophiles des sujets âgés. De plus, nous avons démontré que SHP-1 est continuellement recrutée à Lyn chez les sujets âgés alors que cette interaction, qui est observée dans des cellules non stimulées chez les sujets jeunes, est défaite par la stimulation au GM-CSF. En conclusion, les altérations observées dans la modulation de l'activité de SHP-1 par le GM-CSF dans les radeaux lipidiques sont un des facteurs qui contribuent à la diminution des effets du GM-CSF sur les neutrophiles humains avec le vieillissement.

Parce qu'ils sont constamment en contact avec toutes sortes de microorganismes présents dans leur environnement, les organismes pluricellulaires ont développé un système immunitaire qui leur permet de détecter leur présence et contrôler leur croissance. Les contacts se produisent naturellement au niveau des surfaces de l'animal qui sont exposés à l'environnement extérieur, comme la peau ou les muqueuses. Il existe au minimum deux types d'interactions : dans le premier cas, la présence de l'autre ne cause aucun problème pour chacun, et peut même éventuellement apporter un bénéfice. Dans le second, l'un des partenaires est aggressif envers l'autre, qui doit répondre à cette situation de stress en essayant de préserver son intégrité pour assurer sa survie. Du côté de l'hôte, cette réponse implique le système immunitaire et a généralement pour but de détruire le microorganisme. En utilisant l'insecte drosophila melanogaster comme organisme hôte modèle, j'ai étudié les interactions hôtes - microbes. Dans le cadre d'un premier projet, je me suis interessé aux cellules circulantes de la drosophiles, les plasmatocytes. Nous savions qu'elles sont capables de manifester certaines activités biologiques (sécrétion de cytokine et de facteurs coagulant, phagocytose), mais leur importance dans la résistance aux infections n'a jamais été évaluée. En générant des drosophiles dépourvues de plasmatocytes, j'ai pu montrer que ces cellules sont requises pour assurer la résistance à certaines infections bactériennes systémiques chez l'adulte, dont Staphylococcus aureus et Salmonella typhimurium, mais pas toutes. / Because they are constantly exposed to contact with the various type of microorganisms present in their environment, multicellular organisms have evolved an immune system that allow them to sense their presence and control their growth. Close contact with these microbes naturally occurs in body parts that are exposed to the environment, like external body surfaces and internal mucosa, and at least two diffrerent kind of relations can be described. In the first case both the two parts do not harm the other, eventually allowing the relationship to go for a mutual benefit. In the second case, one part is agressive towards the other and lead it to induce a response to this stressful situation in order to preserve it's integrity and ultimately it's survival. From the host point of view, this response involves the immune system and most frequently aims at the eradication of the microbes. Using the fruitfly drosophila melanogaster as a model for the host side, i was interested in studying host-microbe interactions. A first project i worked on focused on drosophila circulating cells, the plasmatocytes, about which we knew some activities (secretion of cytokines, cloting factors, phagocytosis) but whose functional relevance to resist infection has never been tested. By generating plasmatocytes-depleted flies, I show that these cells are required for the survival of the adult upon some type of systemic bacterial infections, including Staphylococcus aureus and Salmonella typhimurium, but not all.

Les lymphocytes « Natural Killer » (NK) sont des effecteurs de l’immunité innée, capables de lyser les cellules cancéreuses grâce au relargage de la protéase cytotoxique Granzyme B (GzmB). Récemment, de nouvelles stratégies anti-cancéreuses, basées sur l’utilisation des cellules NK, ont émergé et se sont révélées très prometteuses. Il est maintenant clairement établi que le microenvironnement tumoral hypoxique influence la réponse immunitaire et constitue, de ce fait, un obstacle majeur pour établir des protocoles d’immunothérapies efficaces. Des études récentes ont montré que l’autophagie est un régulateur important de l’immunité innée dans le microenvironnement tumoral, mais les mécanismes de régulation impliqués restent encore peu connus. Nous avons montré in vitro que l'hypoxie diminue la sensibilité des cellules de carcinome mammaire à la lyse dépendante des cellules NK par un mécanisme impliquant l'activation de l'autophagie. De manière intéressante, cette diminution de lyse est reversée par l’inhibition de l’autophagie. Nous avons démontré que la résistance des cellules tumorales hypoxiques à la lyse par les cellules NK n'est liée ni à un défaut de reconnaissance des cellules cibles, ni à une altération de l’activité cytotoxique des effecteurs. Nous avons mis en évidence que l'activation de l’autophagie conduit à la dégradation de GzmB dans les lysosomes des cellules hypoxiques. Ainsi, ces cellules deviennent résistantes à l’apoptose, qui est normalement induite par GzmB, transféré par les cellules NK. L’invalidation génétique et pharmacologique de l'autophagie permet de restaurer le niveau intracellulaire de GzmB et réduit la résistance des cellules cibles hypoxiques in vitro. Nos résultats mettent en évidence que l'autophagie est un régulateur primordial de la réponse immunitaire anti-tumorale dépendante des cellules NK. Nous avons validé ce concept in vivo en montrant que l’inhibition de l'autophagie favorise de manière significative la prise en charge de la tumeur par les cellules NK dans des modèles murins de mélanome et de carcinome mammaire. Cette étude contribue à l’avancé des connaissances sur la manière dont l'autophagie, induite par l'hypoxie, affecte la lyse dépendante des cellules NK et ouvre la voie à la formulation de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-tumorales combinant l’utilisation des cellules NK à des inhibiteurs d'autophagie. / Natural killer (NK) cells are effectors of the antitumor immunity, able to kill cancer cells through the release of the cytotoxic protease granzyme B. NK-based therapies have recently emerged as promising anticancer strategies. However, it is well established that hypoxic microenvironment interferes with the function of antitumor immune cells and constitutes a major obstacle for cancer immunotherapies. Recent studies demonstrated that autophagy is an important regulator of innate immune response in this microenvironment, but the mechanism by which autophagy regulates NK cell-mediated antitumor immune responses remains elusive. Here, we demonstrate that hypoxia impairs breast cancer cell susceptibility to NK-mediated lysis in vitro via the activation of autophagy. This impairment was not related to a defect in target cell recognition by NK cells but to the degradation of NK-derived granzyme B in autophagosomes of hypoxic cells. Inhibition of autophagy by targeting beclin1 (BECN1) restored granzyme B levels in hypoxic cells in vitro and induced tumor regression in vivo by facilitating NK-mediated tumor cell killing. Together, our data highlight autophagy as a mechanism underlying the resistance of hypoxic tumor cells to NK-mediated lysis and provides a cutting-edge advance in our understanding of the underlying mechanism. This study might pave the way for the formulation of more effective NK cell-based antitumor therapies.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le vif intérêt de Descartes porté constamment au concept de nature se manifeste dans son usage fréquent du terme avec toute sa complexité sémantique. La nature lui signifie d’abord la physique, à laquelle il travaille particulièrement dans les années 1630. Elle est ensuite l’essence et ce qui rend possible notre disposition essentielle en nous instituant, et cet usage se trouve fréquemment en Meditationes. Mais le concept cartésien de nature n’épuise pas toutes ses apparitions dans les usages du terme explicite, car il apparaît aussi implicitement dans un lien dyadique de la recherche du jeune Descartes. D’une part, celui-ci reconnaît dès le début de sa carrière l’existence intrinsèque des vérités dans notre esprit, dont les semences de vérités et les naturae simplices en tant qu’aboutissement de ce concept. D’autre part, le but principal du jeune philosophe est d’élucider les facultés naturelles de l’ingenium, avec la méthode épistémologique qui peut en être tirée naturellement. Le « naturel (-lement) » ne concerne pas seulement le mécanisme des connaissances, mais aussi la question de ce qui les rend naturelles, à savoir leurs fondements. Le concept de nature renvoie ainsi, pour Descartes jusqu’au Discours de la méthode, moins à l’essence qu’à la structure naturelle de connaître les vérités naturellement existantes dans l’esprit, et sa physique est une science appliquée de ces vérités sur les phénomènes naturels. Cette élucidation de la naturalité épistémique est une condition préalable à sa prochaine recherche sur la naturalité ontologique par la quête de raisons de certitude, à savoir la recherche en nature au sens d’essence qui s’effectuera en Meditationes. / The keen interest of Descartes constantly found in the concept of nature manifests itself in his frequent use of the term with all its semantic complexity. Nature means to him first of all the physics, on which he works particularly in the 1630s. Then, it is the essence and what makes possible our essential disposition by instituting us, and this use is frequently found in Meditationes. But the Cartesian concept of nature does not exhaust all its appearances in the uses of the explicit term, because it also appears implicitly in a dyadic link of the research of the young Descartes. On one hand, he recognizes from the beginning of his career the intrinsic existence of truths in our spirit, among which are found seeds of truths and naturae simplices as a culmination of this concept. On the other hand, the main purpose of the young philosopher is to elucidate natural faculties of ingenium with the epistemological method that can be drawn from it naturally. "Natural(-ly)" concerns not only the mechanism of knowledge, but also the question of what makes it natural, namely its foundations. The concept of nature refers thus, for Descartes until the Discourse on Method, less to the essence than to the natural structure to know the truths naturally existing in mind, and his physics is an applied science of these truths to the natural phenomena. This elucidation of the epistemic naturality is a prerequisite for his next research on the ontological naturality by the search of reasons of certainty, namely the research of nature in the sense of essence which will be carried out in Meditationes.

Quels sont les facteurs à l'origine des comportements humains ? Quels sont les processus neurobiologiques les plus primordiaux qui sous-tendent le développement et la dynamique de ces comportements ? Comment ces comportements émergent-ils de l'interaction entre les différents facteurs biologiques et environnementaux ? Afin de répondre à ces questions capitales, nous avons réalisé une synthèse transdisciplinaire (neurosciences, éthologie, ethnologie et psychologie) de la littérature actuelle relative au comportement de reproduction. Ce comportement a été choisi car il est le comportement fondamental, absolument nécessaire à la survie de l'espèce, et, de ce fait, vraisemblablement soumis à une intense pression des mécanismes de la sélection naturelle. Pour cette raison, l'étude de ce comportement devrait permettre de mettre en évidence les principaux moyens biologiques qui ont été sélectionnés par l'évolution pour réaliser et contrôler les différents comportements fondamentaux de l'être humain. À l'issue de l'analyse des données disponibles, il semblerait que les principaux facteurs biologiques innés (inhibition saisonnière par la mélatonine, hormones sexuelles, phéromones sexuelles, renforcements, lordose, érection, poussées pelviennes, réflexe éjaculatoire, libération de l'ovule lors du coït ), à l'origine du comportement de reproduction des mammifères inférieurs, aient été modifiés au cours de l'évolution. Les facteurs hormonaux et phéromonaux seraient devenus marginaux tandis que les processus de renforcement et les facteurs émotionnels et cognitifs seraient devenus prépondérants. Apparemment, ce sont toujours les mêmes facteurs qui seraient à l'origine de la reproduction chez tous les mammifères, mais, comme l'importance relative de ces facteurs change au cours de l'évolution, la dynamique comportementale serait différente. En conséquence, chez l'Homme, l'innéité du comportement de reproduction aurait été perdue, et ce serait les processus de renforcement, associés aux zones érogènes, qui seraient devenus les principaux facteurs à l'origine de l'apprentissage d'un comportement permettant la reproduction. Ces données nous ont amenés à formuler l'hypothèse que c'est principalement l'intense érogénéité de la zone génitale (pénis/clitoris, vagin) qui provoquerait la découverte puis la répétition de différentes séquences motrices de stimulation des organes génitaux, dont la séquence du coït vaginal. Pour des raisons éthiques, il n'a pas été effectué d'expérimentations neurobiologiques sur l'Homme. L'hypothèse a été testée au moyen d'un questionnaire, en utilisant la sensation consciente de plaisir érotique comme un indicateur de l'activité des processus de renforcement. Le questionnaire a été conçu de manière à pouvoir évaluer le rôle et l'importance du plaisir érotique – et donc indirectement des renforcements – dans l'apprentissage des activités de stimulation du corps et des zones érogènes, dont tout particulièrement l'activité du coït vaginal. L'enquête a été réalisée sur Internet au cours de l'année 2006 et 749 personnes ont complété le questionnaire. L'analyse des résultats indique, principalement, que : 1) le plaisir érotique procuré par la stimulation par un partenaire des organes génitaux serait le plaisir le plus intense que l'organisme humain peut ressentir ; 2) les principales activités sexuelles s'organisent autour des zones les plus érogènes du corps, ce qui suggère que le plaisir érotique (et donc indirectement les renforcements) serait à l'origine de l'activité sexuelle ; 3) le coït vaginal, pourtant essentiel à la reproduction de l'espèce, n'est qu'une activité préférée parmi d'autres ; 4) les facteurs qui motivent les personnes a réaliser des activités sexuelles avec des partenaires seraient pour les deux tiers le plaisir somatosensoriel procuré par les différentes formes de stimulation du corps (contact corporel, étreintes, chatouilles, caresses sensuelles, stimulations érotiques ), et pour un tiers des facteurs de type émotionnel (tendresse, complicité, curiosité ) ; et, 5) il n'existe quasiment pas de différences significatives entre les réponses des femmes et des hommes, ce qui suggère l'existence d'une organisation neurobiologique des réactions sexuelles indépendante du genre de l'organisme. En conclusion générale de l'analyse des résultats de l'enquête et de l'ensemble des données actuellement disponibles, il semblerait, dans l'espèce humaine, qu'il n'existerait plus de comportement de reproduction inné, mais, dû aux relations spécifiques et prépondérantes entre les processus de renforcement et les zones érogènes, il apparaîtrait un nouveau comportement dont le but est la stimulation du corps. Ce comportement, qui pourrait être qualifié d'érotique, induirait, indirectement, l'acquisition de la séquence cruciale du coït vaginal. Ainsi, la reproduction, pourtant fondamentale à la survie de l'espèce, ne serait paradoxalement chez l'Homme qu'une conséquence presque fortuite de la recherche des plaisirs physiques. La généralisation des résultats de cette étude à l'ensemble des comportements humains suggère qu'il n'existerait pas d' "instincts" ou de "programmations" innés des comportements, mais plutôt tout un ensemble de processus neurobiologiques, innés mais élémentaires, à l'origine uniquement de tendances globales et approximatives, qui, au cours du développement et de l'interaction avec l'environnement, permettraient l'apprentissage par essais et erreurs de comportements relativement adaptés et appropriés à la survie de l'individu et de l'espèce.

L'objectif de ce mémoire est de comprendre la spécificité de l'humain en tant qu'il fait intégralement partie du vivant. Pour dépasser le réductionnisme positiviste, nous proposerons une conception dialectique de la nature humaine. Pour ce faire, deux auteurs seront étudiés : le sociologue Michel Freitag et le philosophe Cornelius Castoriadis. Il sera d'abord question d'élaborer la position réaliste-dialectique à travers laquelle nous pourrons interpréter ces deux auteurs dans l'optique de notre problématique. Nous appréhenderons ainsi le rapport d'objectivation comme modalité de compréhension de la subjectivité et de l'évolution. À partir de ce concept central, nous pourrons comparer les modes d'être de l'animal et de l'humain pour les différencier, et ce, chez chaque auteur étudié. Avec Michel Freitag, nous verrons l'objectivation symbolique comme spécificité de l'humain qui est, chez lui, opposée à l'objectivation sensori-motrice de l'animal. Nous verrons ensuite, avec Cornelius Castoriadis, l'imaginaire radical comme spécificité de l'humain. Il sera question des différences entre la psyché animale et la psyché humaine. Nous clôturerons le tout en effectuant une rencontre entre les concepts d'imaginaire et de symbolique propre à chaque auteur. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Rapport individu/société, Réalisme-dialectique, Rapport d'objectivation, Médiation symbolique, Médiation sensori-motrice, Évolution, Dualité nature/culture, Monde pour-soi, Imaginaire, Imagination, Psyché.