No description available.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le tabac est consommé par environ un milliard de personnes. D'après l'Organisation Mondiale de la Santé, le tabagisme est la première cause évitable de mortalité dans le monde, provocant six millions de morts par an. La nicotine est le composant neuro-actif principal dans le tabac, et exerce ses effets neurologiques via une activation directe des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR). Ces récepteurs transmembranaires sont composés de sous-unités alpha, ou alpha plus beta, créant une variété de canaux ioniques ligand-dépendants activés par le neurotransmetteur ACh. Les études génétiques chez l’homme ont mis en évidence des variants dans le cluster génomique CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4, codant pour les sous-unités α5, α3 et β4, comme facteurs influençant le tabagisme. Cette thèse a étudié le rôle des nAChRs contenant la sous-unité β4 (β4*) dans l’addiction à la nicotine. En collaboration, nous avons montré que les souris déficientes pour la sous-unité β4 (β4 KO), sont moins sensibles aux effets récompensant et aversifs de la nicotine. En générant un lentivirus exprimant la séquence murine d'ADN complémentaire de β4, j’ai pu restaurer son expression dans des régions d’intérêt du cerveau, sur un fond génétique β4KO. Ceci a permis de mettre en évidence le rôle du réseau habénulo-interpedonculaire dans la contribution des β4* nAChRs à la consommation de nicotine. Ceci a également démontré le rôle modulateur de ces récepteurs dans les réponses de la voie mésolimbique à la nicotine, voie centrale dans l'effet renforçant des drogues. / Tobacco is consumed by an estimated 1 billion people world-wide. The World Health Organization names tobacco consumption the primary cause of preventable morbidity and mortality, causing six million deaths per year. Nicotine is the principal neuro-active compound in tobacco, and exerts neurological effects by binding to nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). These transmembrane receptors are composed of alpha or alpha plus beta subunits, forming a diverse variety of ligand-gated ion channels endogenously activated by ACh. Human genetic studies have highlighted variants in the CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 genomic cluster, coding for subunits α5, α3 and β4, as altering smoking behaviours. The present thesis investigated the role of β4-containing (β4*) nAChRs in nicotine addiction. In collaboration, we showed that β4 knockout (KO) mice are less sensitive to nicotine reward and nicotine aversion. Generating a lentivirus for the expression of mouse β4 nAChR subunit complementary DNA, I was able to restore receptor expression to brain regions of interest on a KO background, locating the role of β4* nAChR in nicotine reward and aversion to the habenulo-interpedunular pathway. This also demonstrated the receptor’s modulation of nicotinic responses of the mesolimbic system, central hub of drug reinforcement.

Notre travail porte sur l'adaptation du comportement humain dans un environnement où les récompenses obtenues sont distribuées sur une échelle continue. Les travaux précédents se sont principalement intéressés aux cas de récompenses binaires (de type gagné/perdu) et ont montré qu'un algorithme d'apprentissage Bayésien pouvait rendre compte du comportement. Les algorithmes Bayésiens ne marchent pas dans un environnement continu à moins d'utiliser un modèle génératif (une série d'axiomes permettant de cadrer l'interprétation des observations). A l'inverse les algorithmes de renforcement s'y comportent bien car ils peuvent efficacement s'ajuster aux moyennes de distributions de récompense. Que fait donc l'humain ? Un modèle génératif usuel considère que les distributions de récompense associées à chaque action sont Gaussiennes. Un petit nombre d'observations permet de les caractériser en inférant leur moyenne et écart type. Nous proposons un modèle plus général postulant l'existence d'un classement stable de la valeur des différentes actions, ce qui permet d'imaginer la récompense fictive qui aurait été attribuée par les actions non choisies. Pour séparer ces deux modèles ainsi que le renforcement, nous avons construit 3 expériences comportementales dans lesquelles les distributions de récompenses sont bimodales et continues. Notre modèle rend compte du comportement des sujets à l’inverse du modèle Gaussien ou du renforcement. Notre modèle répond à des contraintes évolutionnistes car il s’adapte rapidement dans un grand nombre de contextes, y compris ceux ou les axiomes du modèle génératif ne sont pas respectés, pour déterminer à chaque fois quelles récompenses sont désirables. / Our thesis aims at understanding how human behavior adapts to an environment where rewards are continuous. Many works have studied environments with binary rewards (win/lose) and have shown that human behavior could be accounted for by Bayesian inference algorithms. A Bayesian algorithm works in a continuous environment provided that it is based on a “generative” model of the environment, which is a structural assumption about environmental contingencies. The issue we address in this thesis is to characterize which kind of generative model of continuous rewards characterizes human decision-making. One hypothesis is to consider that each action attributes rewards as noisy samples of the true action value, typically distributed as a Gaussian distribution. We propose instead a generative model using assumptions about the relationship between the values of the different actions available and the existence of a reliable ordering of action values. This structural assumption enables to simulate mentally counterfactual rewards and to learn simultaneously reward distributions associated with all actions. To validate our model, we ran three behavioral experiments on healthy subjects in a setting where actions’ reward distributions were continuous and changed across time. Our proposed model described correctly participants’ behavior in all three tasks, while other competitive models, including Gaussian failed. The proposed model extends the implementation of Bayesian algorithms and establishes which rewards are “good” and desirable according to the current context. It answers to evolutionarily constraints by adapting quickly, while performing correctly in many different settings.

Ce travail de thèse est consacré à l'étude en imagerie multimodale des bases neurobiologiques des pathologies psychiatriques, avec un intérêt particulier pour les voies dopaminergiques et le système de récompense. Son principal objectif est d'établir, par l’intermédiaire de la Tomographie à Emission de Positons (TEP) et l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM), un lien entre le système dopaminergique et le système de récompense d’un point de vue fonctionnel et structurel chez l’Homme, et en particulier chez des patients présentant des troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, l’addiction à la cocaïne et la dépression. De nombreuses études ont démontré l’existence concomitante d’anomalies de la fonction dopaminergique et du système de récompense dans plusieurs troubles mentaux. Cependant, la connaissance des liens entre dysfonctions dopaminergiques et dysfonctions du circuit de la récompense dans les pathologies psychiatriques reste limitée. L’objectif de cette thèse est ainsi d’améliorer les connaissances sur la physiopathologie de plusieurs troubles mentaux comme la schizophrénie, l’addiction et la dépression, et de démontrer l’intérêt d’une approche dimensionnelle et de l’utilisation de l’imagerie multimodale pour l’exploration du niveau moléculaire de réseaux neuronaux fonctionnels dans la recherche en psychiatrie. En perspective, ce travail de thèse soutient l’intérêt de l’imagerie en pratique psychiatrique, car elle pourrait par la suite permettre de préciser le diagnostic, prédire les réponses aux traitements ou étudier l’évolution de la maladie au cours du temps. / This work focuses on the study of the neurobiological bases of psychiatric disorders using multimodal imaging, with a particular interest in the dopaminergic pathways and the reward system. Its primary objective is to establish, through Positron Emission Tomography (PET) and Magnetic Resonance Imaging (MRI), a link between the dopaminergic system and the reward system from a functional and structural point of view in humans, and especially in patients with psychiatric disorders such as schizophrenia, cocaine addiction and depression. Numerous studies have demonstrated the concomitant existence of abnormalities affecting dopaminergic function and reward system in several mental disorders. However, understanding of the linkages between dopaminergic dysfunction and dysfunction of the reward circuit in psychiatric disorders remains limited. The main aims of this thesis are to improve knowledge about the pathophysiology of several mental disorders such as schizophrenia, addiction and depression, and to demonstrate the interest of both a dimensional approach and the use of multimodal imaging in psychiatric research, to explore the molecular level of functional neural networks. In perspective, this thesis supports the interest of brain imaging in clinical practice, as it could later clarify the diagnosis, predict response to treatments or follow the course of the disease.

Dans un contexte social en mouvance et en constant changement, tous les leviers doivent être considérés afm de maintenir la satisfaction et la rétention des employés. Une des actions prises par les équipes de direction des organisations afin de pallier ces perturbations est l'instauration de pratiques de reconnaissance au travail. Depuis plusieurs décennies, les pratiques de reconnaissance monétaire sont adéquatement implantées, mais elles ne répondent plus suffisamment aux besoins et aux attentes individuelles de chaque employé. Afin de diversifier leurs pratiques, les gestionnaires se tournent de plus en plus vers la mise en place de pratiques de reconnaissance informelle au travail. En consultant les recherches sur le sujet, un constat important ressort : aucune mesure valide et fidèle, évaluant plus spécifiquement la reconnaissance informelle, n'a été élaborée jusqu'à présent. Ceci a pour conséquence de réduire les avenues de recherche ainsi que l'évaluation de l'état actuel de la reconnaissance informelle dans les organisations. Dans cette perspective, les objectifs suivants seront poursuivis au cours de cette étude : 1) élaborer un instrument de mesure sur la reconnaissance informelle au travail basé sur un modèle comprenant quatre dimensions et évaluant la fréquence des comportements ainsi que l'importance accordée à ces comportements et 2) procéder à une première étude de validation à l'aide de variables critériées : l'épuisement professionnel et le déséquilibre entre l'effort et la récompense. Les données utilisées pour cette étude proviennent d'un centre de contacts avec la clientèle d'une organisation québécoise en finances, totalisant 185 participants. Les résultats des analyses factorielles exploratoires et confirmatoires démontrent la multidimensionnalité de la reconnaissance informelle. Contrairement à l'hypothèse émise, seulement trois dimensions sont répertoriées dans la reconnaissance informelle, soit l'habilitation, le soutien et la valorisation. Lors des analyses corrélationnelles, des liens significatifs ont pu être observés entre la dimension du soutien de la reconnaissance informelle et les dimensions de l'estime et des aspects fmanciers et les perspectives de promotion de Siegrist (1996; 2002), puis entre la dimension de l'habilitation et de l'estime. Des liens ont également été observés entre la reconnaissance informelle et l'épuisement professionnel. Ainsi, la fréquence, les trois dimensions de l'importance accordée à la reconnaissance informelle et la réduction du sentiment d'efficacité professionnelle sont fortement liées entre elles, ainsi que pour la fréquence, la dimension du soutien et le cynisme. Enfin, lors des analyses de régression, la fréquence et la dimension du soutien semblent jouer un rôle important dans la prédiction du cynisme et de la réduction du sentiment d'efficacité professionnelle tandis que les aspects financiers et les perspectives de promotion prédisent la dimension du soutien dans l'importance accordée à la reconnaissance informelle. L'ensemble de ces résultats apportent un premier éclairage sur la contribution avérée et potentielle de l'instrument proposé. De nouvelles perspectives pour le domaine de la reconnaissance concluent cette thèse.

Les récompenses possèdent plusieurs fonctions importantes, liées au plaisir, à la motivation et à l'apprentissage, qui façonnent notre comportement au quotidien. Il est aujourd'hui bien établi que ces fonctions sont prises en charge par un ensemble de régions cérébrales appelé " système de récompense ", dont la perturbation peut générer des comportements inadaptés tels que l'addiction. Néanmoins, toutes les récompenses ne sont pas équivalentes, et il n'y a pas lieu de penser que le cerveau répond de façon identique à chacune d'entre elles. Nous avons testé cette hypothèse à l'aide de l'Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf), en adoptant trois angles d'approche différents. Une première expérience s'est concentrée sur la distinction entre récompenses primaires (i.e. ancestrales et concrètes) et secondaires (i.e. évoluées et abstraites), étudiée ici à travers l'exemple des images érotiques et de l'argent. En plus d'un réseau cérébral activé en commun par ces récompenses, nos résultats ont montré une dissociation au sein du cortex orbitofrontal (OFC), recruté spécifiquement dans sa partie postérieure par les récompenses primaires, et spécifiquement dans sa partie antérieure par les récompenses secondaires. Ce résultat soutient l'idée générale d'un gradient de complexité croissante le long de l'axe postéro-antérieur de l'OFC. Dans la deuxième étude, nous avons comparé, au moyen d'une approche méta-analytique quantitative, les activités cérébrales rapportées dans la littérature en réponse à des gains monétaires, des goûts plaisants et des stimuli érotiques visuels. Les résultats obtenus étayent les conclusions de la première étude, et confirment parallèlement l'existence de réponses cérébrales spécifiques à chaque type de récompense. Enfin, dans la troisième étude, nous nous sommes intéressés au jeu pathologique, en formulant l'hypothèse d'un déséquilibre de la sensibilité aux récompenses monétaires versus non-monétaires. Les résultats obtenus confortent cette prédiction, en suggérant principalement une perturbation du traitement des récompenses non-monétaires dans le striatum ventral des joueurs. Dans l'ensemble, ces résultats apportent un éclairage nouveau sur l'architecture fonctionnelle du système de récompense, à la fois chez des individus sains et des individus joueurs pathologiques

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le mode d’alimentation des adolescents consiste le plus souvent en une consommation excessive et démesurée de fortes quantités de nourritures palatables avec une teneur calorique et sucrée importante. Les données épidémiologiques et cliniques montrent que la consommation abusive de ces types d’aliments sucrés au cours de cette période où la maturation cérébrale s’effectue de façon considérable n’est pas sans conséquences. De manière préoccupante, cette consommation atypique d’aliments durant l’adolescence de plus en plus tournée vers la nourriture sucrée augmente le risque de développement des pathologies telles que l’obésité, le diabète et les maladies associées.Très peu d’études se sont intéressées chez l’animal sur les conséquences à long terme d’une consommation excessive de sucre sur le comportement. Nous avons évalué chez le rat, les effets d’une consommation excessive de solutions sucrées modélisant le mode de consommation de l’adolescent humain (âge 30 à 46 jours) sur différents paramètres comportementaux et neurobiologiques à l’âge adulte. Nos résultats montrent que la consommation chronique en libre choix de saccharose au cours de l’adolescence induit chez l’adulte en situation opérante une baisse de motivation et un déplacement vertical de la courbe dose-réponse pour les solutions sucrées ou non sucrées sans modifier le comportement vis à vis de récompenses pharmacologiques tels que la cocaïne.. Concernant la spécificité de ces effets, nous avons montré que 1) qu’ils sont spécifiques de la concentration 5% de saccharose, qui est la concentration récompensante maximale chez nos animaux, 2) qu’ils sont observés lorsqu’un accès prolongé est donné (12h ou 24h) et absents lors d’un accès court (2h), 3) qu’ils sont dépendants du goût sucré de la solution présentée à l’adolescence et non de la charge calorique puisque ces effets sont observés aussi pour de la saccharine (non calorique) 4) qu’ils sont spécifiques de la période d’adolescence puisque ces effets ne sont pas retrouvés lorsque la solution sucrée est proposée chez l’adulte. 5) qu’ils sont indépendants des conditions d’hébergement des animaux puisqu’ils sont observés aussi bien chez des animaux vivant isolément ou en groupe. Enfin, nous avons pu montrer que ces altérations comportementales à long terme, vis à vis d’aliments palatables s’accompagnent de l’apparition de comportements de type anxieux et d’un état de type dépressif qui ont été évalués respectivement dans les tests de Novelty-suppressed feeding test (NSFT) et de nage forcée (Test de Porsolt). Un traitement chronique à l’imipramine dès la fin de l’adolescence permet de prévenir ces altérations. L’analyse de la neurogenèse chez nos animaux a permis de mettre en évidence que la consommation de saccharose durant l’adolescence diminue la neurogenèse dans le gyrus dentelé de l’hippocampe et que le traitement chronique à l’imipramine permet de récupérer ce déficit. Ces dernières données démontrent l’importance des habitudes alimentaires, spécialement à l’adolescence, dans le développement de maladies neuropsychiatriques de l’adulte. Des efforts importants doivent être déployés pour prévenir cette consommation excessive d’aliments sucrés initiée durant l’adolescence. / Adolescent diet often contains an excessive amount of palatable food with high caloric and sugar contents. Clinical and epidemiological data show that overconsumption of these large foods and sugar beverage consumption may have consequences in adolescence during which the brain is still maturing.Several studies have shown that sugar overconsumption during adolescence have long lasting effect of disease incidence such as obesity, diabetes … However, little is known in the long lasting effect of behavior disorder related to sugar overconsumption early in life. Therefore we set up an animal model to investigate the long lasting effect of sugar overconsumption during adolescence (PND 30 - 46) in neurobiological and behavioral alterations at adulthood. Our results reveal that chronic free access to sugar during adolescence decreases motivation and induce a vertical downshift of dose response curve for natural sweet and no sweet solution at adulthood with no behaviour consequences for pharmacological reward such as cocaine. These behavioral alterations are specific: 1) to the 5% sucrose concentration which is the more rewarding dose in our rats; 2) to a long access to 5% sucrose because only these alterations of behavior are observed after 12h et 24h/day access but not after 2h/day access; 3) to the sweet taste of the solution exposure during adolescence but not to its caloric effect since saccharine (a no caloric and sweet solution) induces these behavioral alterations; 4) to the adolescent period because we show no effect when adult rats have access to a sucrose solution; 5) is not dependent on the rearing conditions during adolescence since singly housed or group housed rats show the same behavioural disorder. We also show that these long lasting behavioral alterations to palatable foods are associated to anxiogenic-like behaviors and a depressive-like state evaluated in the Novelty suppressed feeding test and the forced swimming test respectively. Chronic imipramine treatment from the end of adolescence onwards (PND 47) prevents this behavioral disorder. Immunohistochemical studies show that sucrose exposure during adolescence decreases neurogenesis in the dentate gyrus of the hippocampus and imipramine treatment restores this deficit. These results suggest the importance of diet during adolescence in the development of neuropsychiatric disorders at adulthood. Given our high sweet environment, all these data suggest that considerable effort must be conducted to control early life initiation of sugar

Cette thèse a étudié l’interaction entre l’obésité induit par la diète et la physiologie fcHFHS) avec un régime gras et sucrée ou un régime normocalorique chez la souris et le rat. Le régime fcHFHS a modifié le profile journalier de prise alimentaire et l’expression de la protéine PER2 dans l’habenula latérale (LHb) chez la souris. Cependant chez le rat, ni la prise alimentaire ni l’expression du gène Per2 dans la LHb n’ont changé, mais des altérations ont été observées dans le noyau accumbens. Chez les rats nourris avec une diète standard ou fcHFHS, le blocage glutamatergique dans la LHb induit une altération de la prise alimentaire dépendant du temps du blocage. Finalement, nous avons étudié le comportement alimentaire chez des souris contrôle et mutantes du gène horloge Npas2 nourris avec le régime fcHFHS. Le comportement alimentaire, néanmoins, était similaire entre les deux génotypes. Les résultats indiquent une relation entre le type de diète et une expression anormale des gènes horloges dans le circuit de la récompense, ainsi comme un rôle important de la LHb dans la prise alimentaire. / This thesis studied the interaction between diet-induced obesity and the 24h variations in behavior and physiology paced by the circadian system. Mice and rats were fed with a free choice high-fat high-sugar diet (fcHFHS). In mice, fcHFHS diet changed day-night eating patterns and PER2 clock-protein expression in the Lateral Habenula (LHb), a food-reward related area. In rats, no feeding patterns or clock-gene changes in LHb were found, however, Per2 gene expression was disrupted in the Nucleus Accumbens, which is indirectly connected to LHb. When blocking pharmacologically the glutamatergic functioning of the LHb, food intake was altered in both chow and fcHFHS-fed rats in a time-dependent manner. Finally, we tested the influence of Npas2 clock-gene on the disruption of rhythmic behavior produced by the fcHFHS-diet using Npas2 mutant and WT mice. Both genotypes, however, displayed similar altered eating patterns caused by the fcHFHS diet. Our findings indicate a relationship between nutrient type and an abnormal clock-gene expression in food reward-related areas, and an important role for the LHb in feeding behavior.