[ES] Los fármacos pertenecientes a la familia de los ß-lactámicos son los antibióticos más usados en todo el mundo. Estudios recientes revelan que hasta un 10% de la población refiere haber presentado síntomas alérgico, esta porción de la población se considera "alérgica". En el diagnóstico de la alergia a antibióticos ß-lactámicos existen varios tipos de pruebas que sirven para orientar y confirmar la presencia de una alergia, clasificadas como ensayos in vivo e in vitro. En lo que se refiere a los ensayos in vivo, la detección de los procesos alérgicos más comunes se realiza mediante pruebas de exposición oral controladas, y pruebas intraepidérmicas e intradérmicas. No obstante, estas pruebas tienen sus limitaciones como es el riesgo de inducir reacciones alérgicas sistémicas graves. Por todo ello, su práctica requiere personal entrenado. Este requisito limitan la realización de este tipo de pruebas a centros hospitalarios especializados. La aplicación y desarrollo de técnicas de diagnóstico in vitro tiene como objetivo llegar a un diagnóstico de la alergia sin riesgos para el paciente. Entre las distintas pruebas serológicas y celulares que se pueden emplear, la detección de IgE específica es una de las más extendidas debido a que, dada su sensibilidad y especificidad, y mayor seguridad. Los sistemas de diagnóstico in vitro actuales utilizan una instrumentación analítica cara y de gran tamaño, así como materiales desechables caros, manejados por personal cualificado, por lo que este tipo de pruebas se realizan únicamente por servicios de alergia y/o análisis clínicos de grandes centros sanitarios. En consecuencia, hay una necesidad de desarrollar nuevos métodos de diagnóstico que cumplan los requisitos de sensibilidad, rapidez, sencillez, multiplexado y portabilidad, a un precio reducido para su implantación en todo tipo de laboratorios clínicos de los diferentes niveles de atención sanitaria. Por este motivo, en esta tesis doctoral se plantea como objetivo principal la puesta a punto de un inmunoensayo múltiple, utilizando la tecnología de disco compacto para la detección y cuantificación in vitro de niveles de IgE específica a un amplio espectro de antibióticos ß-lactámicos en muestras de suero humano. Las limitaciones más críticas para la determinación de IgE específica multianalito mediante métodos inmunoquímicos son las relacionados con la sensibilidad y selectividad. Por lo tanto, una parte importante de la tesis se ha centrado en la preparación y caracterización de un panel antígenos ß-lactámicos, selección de inmunoreactivos, formato y estudio de diferentes parámetros claves del inmunoensayo. Otra parte importante de la tesis se ha enfocado en abordar la mejora de la reproducibilidad de los resultados. La estrategia ha consistido en estudiar diferentes sistemas de calibración con el objetivo de estandarizar la cuantificación de los métodos in vitro de diagnóstico de este tipo de alergias. Para ello, se han evaluado las prestaciones de la calibración homóloga, heteróloga y el uso de un patrón interno, comparado sus prestaciones analíticas (relación señal ruido, sensibilidad, reproducibilidad, etc.) con el sistema de referencia. Finalmente, la validación del inmunoensayo se realizó con un conjunto de 101 muestras de suero de pacientes y controles. Los resultados obtenidos han sido comparados con los obtenidos mediante las técnicas de referencia, mostrando una mejor sensibilidad, especificidad, precisión, y linealidad. La capacidad múltiplex de la tecnología de disco compacto permitió llevar a cabo paralelamente estudios de reactividad cruzada frente a diferentes antibióticos ß-lactámicos esclareciendo el patrón de reconocimiento de los pacientes. En esta línea de trabajo, el uso de otras estrategias de conjugación de haptenos ha resultado en la mejora de la sensibilidad clínica del ensayo, identificando nuevos epítopos / [CA] Els fàrmacs que pertanyen a la família dels beta-lactams, són els antibiòtics d'us més estès a tot el món. Estudis recents posen de manifest que fins un 10% de la població ha presentat símptomes d'al·lèrgia, essent considerats població al·lèrgica als beta-lactams. En el diagnòstic de l'al·lèrgia front aquest tipus d'antibiòtics, existeixen diferents tipus de proves que serveixen per orientar i confirmar la presència d'una al·lèrgia, classificades com assajos in vivo i in vitro. Pel que fa als assajos in vivo, la detecció dels processos al·lèrgics més comuns es realitza mitjançant proves d'exposició oral controlades, i proves intra-epidèrmiques i intradèrmiques. No obstant això, aquestes proves tenen les seues limitacions com és el risc d'induir reaccions al·lèrgiques sistèmiques greus. Per tot això, la seua pràctica requereix personal entrenat. Aquests requisits limiten la realització d'aquesta mena de proves a centres hospitalaris especialitzats. L'aplicació i desenvolupament de tècniques de diagnòstic in vitro té com a objectiu arribar a un diagnòstic de l'al·lèrgia sense riscos per al pacient. Entre les diferents proves serològiques i cel·lulars que es poden emprar, la detecció d'IgE específica és una de les més esteses donada la seua sensibilitat, especificitat, i major seguretat. Els sistemes de diagnòstic in vitro actuals utilitzen una instrumentació analítica cara i de gran grandària, així com materials d'un sol ús també cars, que requereixen de personal qualificat, per la qual cosa aquest tipus de proves es realitzen únicament per serveis d'al·lèrgia i/o anàlisis clíniques de grans centres sanitaris. En conseqüència, hi ha una necessitat de desenvolupar nous mètodes de diagnòstic que complisquen els requisits de sensibilitat, rapidesa, senzillesa, multiplexatge i portabilitat, a un preu reduït per a la seua implantació en tota mena de laboratoris clínics dels diferents nivells d'atenció sanitària. Per aquest motiu, en aquesta tesi doctoral es planteja com a objectiu principal la posada a punt d'un immunoassaig múltiple, utilitzant la tecnologia de disc compacte per a la detecció i quantificació in vitro de nivells d'IgE específica a un ampli espectre d'antibiòtics ß-lactáms en mostres de sèrum humà. Les limitacions més crítiques per a la determinació d'IgE específica multianàlit mitjançant mètodes inmunoquímics estan directament relacionades amb la sensibilitat i selectivitat. Per tant, una part important de la tesi s'ha centrat en la preparació i caracterització d'un panell antígens ß-lactáms, selecció d'inmunoreactius, del format d'assaig i estudi de diferents paràmetres claus de l'immunoassaig. Una altra part important de la tesi s'ha enfocat a abordar la millora de la reproductibilitat dels resultats. L'estratègia ha consistit a estudiar diferents sistemes de calibratge amb l'objectiu d'estandarditzar la quantificació dels mètodes in vitro de diagnòstic d'aquesta mena d'al·lèrgies. Per a això, s'han avaluat les prestacions del calibratge homòleg, heteròleg i l'ús d'un patró intern, comparant les seues prestacions analítiques (relació senyal soroll, sensibilitat, reproductibilitat, etc.) amb el sistema de referència. Finalment, la validació de l'immunoassaig es va realitzar amb un conjunt de 101 mostres de sèrum de pacients i controls. Els resultats obtinguts han sigut comparats amb els obtinguts mitjançant les tècniques de referència, mostrant una millor sensibilitat, especificitat, precisió, i linealitat. La capacitat múltiplex de la tecnologia de disc compacte va permetre dur a terme paral·lelament estudis de reactivitat creuada enfront de diferents antibiòtics ß-lactáms esclarint el patró de reconeixement dels pacients. En aquesta línia de treball, l'ús d'altres estratègies de conjugació d'haptens ha resultat en la millora de la sensibilitat clínica de l'assaig, identificant nous epítops / [EN] ß-lactam antibiotics are one of the most widely used antimicrobials worldwide. However, up to 10% of the population reports having presented allergic symptoms derived from their consumption. Consequently, this portion of the population is considered "allergic". In the diagnosis of allergy to ß-lactam antibiotics there are several types of tests that serve to orient and confirm the presence of an allergy. These diagnostic methods are classified as in vivo and in vitro assays. Regarding in vivo tests, the most standardized tests are the provocation, prick and intradermal test. The aim of these assays is to observe the response produced by the different beta-lactam antibiotics in the patient after oral or cutaneous administration. Despite their wide use, these tests have their limitations, such as the risk of inducing severe systemic allergic reactions. Therefore, their practice requires specialized professionals for their indication, performance and interpretation. This requirement limit the performance of this type of test to specialized hospitals. The use and development of in vitro diagnostic techniques can overcome these disadvantages and allow the diagnosis of allergy without risks. In vitro assays are less invasive and therefore neither pose a risk of adverse reactions. Among the different serological and cellular tests that can be used, the detection of specific IgE is one of the most widespread due to its sensitivity and specificity. Current in vitro diagnostic systems use expensive and bulky analytical instrumentation and high-cost single-use materials, handled by qualified professionals. Therefore, such tests are performed only by allergy and/or clinical analysis services of hospitals or by companies specialized in clinical diagnostics. Consequently, there is a need to develop new diagnostic methods that can be implemented in all types of clinical laboratories at diverse levels of health care, meeting the requirements of sensitivity, speed, simplicity, multiplexing and portability at a reduced price. For this reason, the main objective of this doctoral thesis is the development of a multiplex immunoassay using compact disc technology for the detection and quantification of specific IgE levels to a wide variety of ß-lactam antibiotics in human serum samples. The most crucial limitations for the determination of multianalyte specific IgE by immunochemical methods are those related to sensitivity and selectivity. Hence, an important part of the thesis has been focused on the preparation and characterization of a pool of beta-lactam antigens, selection of immunoreagents, format and optimization of different critical parameters of the immunoassay. Another important aspect of the thesis has been focused on improving the reproducibility of the results. The strategy consisted of studying different calibration systems with the aim of standardizing the quantification of in vitro diagnostic tests for this type of allergy. To achieve that goal, the performance of homologous and heterologous calibration and the use of an internal standard have been evaluated, comparing their analytical performance (signal-to-noise ratio, sensitivity, reproducibility, etc.) with the reference system. Finally, the validation of the immunoassay was performed with a total of 101 serum samples from patients and controls. The results obtained have been compared with those obtained using the reference techniques, showing improved sensitivity, specificity, precision, and linearity. The multiplex capability of the compact disc technology allowed carrying out parallel cross-reactivity studies against different beta-lactam antibiotics both from the penicillin family and from other families, elucidating the recognition profile. Following this working line, the use of other hapten conjugation strategies improved clinical sensitivity of the assay by identifying new epitopes. / Juárez Rodriguez, MJ. (2022). Metodologías bioanalíticas para el diagnóstico in vitro de alergia a antibióticos ß-lactámicos [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/184011 / TESIS / Premios Extraordinarios de tesis doctorales

[ES] El objetivo principal de esta tesis es el estudio de diferentes propiedades (principalmente ergódicas) de operadores de composición y de composición ponderados actuando en espacios de funciones holomorfas definidas en un espacio de Banach de dimensión infinita. Sea X un espacio de Banach y U un subconjunto abierto. Dada una aplicación φ : U → U, la acción f 7 → Cφ ( f ) = f ◦ φ define un operador, llamado operador de composición (y a φ se le llama símbolo del operador). Consideramos este operador actuando en diferentes espacios de funciones. La filosofía general es intentar caracterizar en cada caso las propiedades de nuestro interés en función de condiciones en φ. También, dada ψ: U → C, el operador de multiplicación se define como Mψ( f ) = ψ · f y (con φ como antes), el operador de composición ponderado como Cψ,φ ( f ) = ψ·( f ◦φ) (en este caso ψ se conoce como el peso o multiplicador del operador). Nuevamente, la idea es describir propiedades de estos operadores en términos de condiciones sobre φ y/o ψ. Claramente Cψ,φ = Mψ ◦ Cφ , y tomando φ = idU (la identidad en U) o ψ ≡ 1 (la función constante 1) recuperamos Mψ y Cφ . Denotamos con B a la bola unidad abierta de X . El espacio de funciones holomorfas f : B → C se denota H(B). Escribimos Hb(B) para el espacio de funciones holomorfas en B de tipo acotado y H∞(B) para el espacio de funciones holomorfas y acotadas en B. Vamos a considerar operadores de composición y de composición ponderados definidos en cada uno de estos espacios (tomando entonces U = B en la definición). También consideramos operadores de composición definidos en el espacio vectorial de polinomios continuos y m-homogéneos (denotado P (m X )). En este caso tomamos U = X . La tesis consta de cinco capítulos. En el Capítulo 1 damos las definiciones y resultados básicos necesarios para que el texto sea autocontenido. En el Capítulo 2 tratamos con operadores de composición ergódicos en media y acotados en potencias definidos en P (m X ). En el Capítulo 3 estudiamos operadores de composición ergódicos en media y acotados en potencias definidos en H(B), Hb(B) y H∞(B); tratando también el caso particular en que B es la bola de un espacio de Hilbert. En el Capítulo 4 estudiamos la compacidad de operadores de composición ponderados definidos en H∞(B), así como la acotación, reflexividad, cuándo es Montel y la compacidad (débil) en Hb(B). Finalmente, en el Capítulo 5 obtenemos resultados sobre la acotación en potencias y ergodicidad en media de operadores de composición ponderados actuando en H(B), Hb(B) y H∞(B); así como sobre compacidad y ergodicidad en media del operador de multiplicación. / [CA] L’objectiu principal d’aquesta tesi és l’estudi de diferents propietats (principalment ergòdiques) d’operadors de composició i de composició ponderats actuant en espais de funcions holomorfes en un espai de Banach de dimensió infinita. Siga X un espai de Banach i U un subconjunt obert. Donada una aplicació φ : U → U, l’acció f 7 → Cφ ( f ) = f ◦ φ defineix un operador, anomenat operador de compo- sició (i φ s’anomena símbol de l’operador). Considerem aquest operador actuant en diferents espais de funcions. La filosofia general és intentar caracteritzar en cada cas les propietats del nostre interés en funció de condicions en φ. També, donada ψ: U → C, l’operador de multiplicació es defineix com a Mψ( f ) = ψ · f i (amb φ com abans), l’operador de composició ponderat com a Cψ,φ ( f ) = ψ · ( f ◦ φ) (en aquest cas ψ es coneix com el pes o multiplicador de l’operador). Novament, la idea és descriure propietats d’aquests operadors en termes de condicions sobre φ i/o ψ. Clarament Cψ,φ = Mψ ◦ Cφ , i prenent φ = idU (la identitat en U) o ψ ≡ 1 (la funció constant 1) recuperem Mψ i Cφ . Denotem per B la bola unitat oberta d’X . L’espai de funcions holomorfes f : B → C es denota H(B). Escrivim Hb(B) per a l’espai de funcions holomorfes en B de tipus fitat i H∞(B) per a l’espai de funcions holomorfes i fitades en B. Anem a considerar ope- radors de composició i de composició ponderats definits en cadascun d’aquests espais (prenent llavors U = B en la definició). També considerem operadors de composició definits en l’espai vectorial de polinomis continus i m-homogenis (denotat P (m X )). En aquest cas prenem U = X . La tesi consta de cinc capítols. En el Capítol 1 donem les definicions i resultats bàsics necessaris perquè el text siga autocontingut. En el Capítol 2 tractem amb ope- radors de composició ergòdics en mitjana i fitats en potències definits en P (m X ). En el Capítol 3 estudiem operadors de composició ergòdics en mitjana i fitats en potències definits en H(B), Hb(B) i H∞(B); tractant també el cas particular en que B és la bola d’un espai de Hilbert. En el Capítol 4 estudiem la compacitat d’operadors de composi- ció ponderats definits en H∞(B), així com també la fitació, reflexivitat, quan és Montel i la compacitat (feble) en Hb(B). Finalment, en el Capítol 5 obtenim resultats sobre la fitació en potències i ergodicitat en mitjana d’operadors de composició ponderats actuant en H(B), Hb(B) i H∞(B); així com també sobre compacitat i ergodicitat en mitjana de l’operador de multiplicació. / [EN] The main aim in this thesis is to study different properties (mostly ergodic) of compo- sition and weighted composition operators acting on spaces of holomorphic functions defined on an infinite dimensional complex Banach space. Let X be a Banach space and U some open subset. Given a mapping φ : U → U the action f 7 → Cφ ( f ) = f ◦ φ defines an operator, called composition operator (and φ is called the symbol of the operator). We consider this operator acting on different spaces of functions. The general philosophy is to try to characterise in each case the properties of our interest in terms of conditions on φ. Also, given ψ: U → C the multiplication operator is defined as Mψ( f ) = ψ· f and (with φ as above), the weighted composition operator as Cψ,φ ( f ) = ψ · ( f ◦ φ) (here ψ is called the weight or multiplier of the operator). Again, the idea is to describe properties of these operators in terms of conditions on ψ and/or φ. Clearly Cψ,φ = Mψ ◦ Cφ , and taking φ = idU (the identity on U) or ψ ≡ 1 (the constant function 1) we recover Mψ and Cφ . We denote the open unit ball of X by B. The space of all holomorphic functions f : B → C is denoted by H(B). We write Hb(B) for the space holomorphic functions of bounded type on B, and H∞(B) for the space of bounded holomorphic functions on B. We are going to consider composition and weighted composition operators defined on each one of these spaces (taking then U = B in the definition). We also consider composition operators defined on the vector space of all continuous m-homogeneous polynomials on X (which is denoted by P (m X )). In this case we take U = X . The thesis consists of 5 chapters. In Chapter 1 we introduce definitions and ba- sic results, needed to make the text self-contained. In Chapter 2 we deal with mean ergodic and power bounded composition operators defined on P (m X ). In Chapter 3 we study mean ergodic and power bounded composition operators defined on H(B), Hb(B) and H∞(B); considering also the particular case when B is the ball of a Hilbert space. In Chapter 4 we study compactness of weighted composition operators defined on H∞(B), as well as boundedness, reflexivity, being Montel and (weak) compactness on Hb(B). Finally, in Chapter 5 we obtain different results about power bounded- ness and mean ergodicity of weighted composition operators acting on H(B), Hb(B) and H∞(B), as well as about compactness and mean ergodicity of the multiplication operator. / Santacreu Ferra, D. (2022). Composition Operators on Classes of Holomorphic Functions on Banach Spaces [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/185235 / TESIS

[ES] El objetivo de esta tesis es estudiar distintas propiedades de los operadores de composición ponderados en diferentes espacios ponderados de funciones analíticas. Dado un peso v estrictamente positivo y continuo en el disco complejo, consideramos unos ciertos espacios de Banach de funciones analíticas en el discto complejo. Estos espacios son los conjuntos de las funciones holomorfas en el disco f tales que el supremo, de los z en el disco, de v(z)|f(z)| es finito. También consideramos los espacios de las funciones holorfas f que cumplen que v(z)|f(z)| tiende a cero cuando |z| se acerca a 1. Dada una sucesión de pesos, trabajamos con los espacios formados por las intersecciones y uniones de los espacios de Banach ponderados determinados por los pesos de la sucesión. El espacio resultante de la intersección es un espacio de Fréchet y es el límite proyectivo de los espacios de Banach citados. Este espacio está provisto de la topología del límite proyectivo. El espacio resultante de la unión es un espacio LB (límite de Banach), y es el límite inductivo de los espacios citados, con la topología del límite inductivo. Cuando la sucesión de pesos viene determinada por los pesos (1-|z|)^n con n natural, el espacio resultante de la unión se llama espacio de Korenblum, que también es un límite inductivo. En la tesis estudiamos la continuidad, compacidad e invertibilidad de los operadores de composición ponderados en los espacios descritos arriba. También estudiamos algunas propiedades de su espectro y de su espectro puntual. / [CA] L'objectiu d'aquesta tesi és estudiar distintes propietats dels operadors de composició ponderats en diferents espais ponderats de funcions analítiques. Donat un pes v estrictament positiu i continu en el disc del pla complex, considerem uns certs espais de Banach de funcions analítiques en el disc complex. Aquests espais són els conjunts de les funcions holomorfes en el disc f tals que el suprem, dels z en el disc, de v(z)|f(z)| és finit. També considerem els espai de les funcions que verifiquen que v(z)|f(z)| tendeix a zero quan |z| s'apropa a 1. Donada una successió de pesos, treballem amb els espais formats per les interseccions i unions dels espais de Banach ponderats determinats pels pesos de la successió. L'espai resultant de la intersecció és un espai de Fréchet, i és el límit projectiu dels espais de Banach esmentats. Aquest espai està prove ̈ıt de la topologia del l ́ımit projectiu. L'espai resultant de la unió és un espai LB (límit de Banach), i és el límit inductiu dels espais esmentats, amb la topologia del límit inductiu. Quan la successió de pesos està determinada pels pesos (1-|z|)^n amb n natural, l'espai resultant de la unió s'anomena espai de Korenblum, que també és un límit inductiu. En al tesi estudiem la continu ̈ıtat, , compacitat i invertibilitat de l'operador de composició ponderat en els espais descrits abans. També estudiem algunes propietats del seu espectre i del seu espectre puntual. / [EN] The aim of this thesis is to study some properties of the weighted composition operators on different weighted spaces of analytic functions. Given a weight v strictly positive and continuous on the complex disc, we consider certain Banach spaces of analytic functions on the complex disc. These spaces are the sets of the holomorphic functions on the disc f such that the supremum, when z is in the disc, of v(z)|f(z)| is finite. We also consider the spaces of the holomorphic functions f such that v(z)|f(z)| tends to 0 whenever |z| goes to 1. Given a sequence of weights, we work with the spaces described by the intersection or union of the weighted Banach spaces determined by the weights in the sequence. The space of the intersection is a Fréchet space and it is the projective limit of the mentioned Banach spaces. This space is endowed with the projective limit topology. The space given by the union is an LB-space (limit of Banach), and it is the inductive limit of the mentioned spaces, with the inductive limit topology. When the sequence is given by the weights (1-|z|)^n with n natural, the space of the union is called Korenblum space, which is also an inductive limit. In the thesis we study the continuity, compactness and invertibility of the weighted composition operators on the spaces described above. We also study some properties of the spectrum and point spectrum. / Gomez Orts, E. (2022). Weighted Composition Operators on Spaces of Analytic Functions [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/183028 / TESIS