Les organochlorés(OC) sont des composés chimiques qui ont été utilisés dans plusieurs secteurs industriels, notamment en santé publique comme insecticides jusque dans les années 70 au Canada et aux États-Unis. Ces composés sont connus comme étant lipophiles, donc ils ont tendance à s'accumuler dans le tissu adipeux et causer des problèmes de santé au niveau des systèmes endocrinien et immunitaire. La meilleure porte d'entrée des OC dans l'organisme est la nourriture d'origine animale c'est-à-dire la viande, le poisson, les produits laitiers et les œufs. Cela suggère que les végétaliens seraient moins pollués que les omnivores et auraient donc moins de problèmes thyroïdiens et par conséquent un métabolisme énergétique plus élevé. Par contre, lors d'une première étude, nous n'avons pas observé de différences significatives entre le groupe témoin et le groupe de végétaliens en ce qui a trait aux concentrations plasmatiques en organochlorés. Nous avons toutefois observé une corrélation négative entre la concentration plasmatique en organochlorés des deux groupes confondus et la concentration en hormones thyroïdiennes. Une autre étude rapportée dans ce mémoire montre qu'il y a des concentrations détectables de composés organochlorés dans les produits laitiers mais seulement dans les produits les plus gras.

OBJECTIF: Cette étude vise à comparer l’analyse en composantes principales et l’imputation multiple, aux méthodes classiques (la prise des aliments séparément et la substitution simple par LD/2) dans la détermination des sources alimentaires potentiellement responsables de l’exposition de la communauté crie de Mistissini aux organochlorés. MÉTHODES: Il s’agit d’une étude transversale avec 228 participants ayant répondu à un questionnaire sur les habitudes alimentaires et pour lesquels les concentrations plasmatiques des organochlorés ont été mesurées. L’analyse en composantes principales a été réalisée sur la fréquence quotidienne de consommation des différents aliments traditionnels. La substitution par LD/2 et l’imputation multiple ont été utilisées pour remplacer les valeurs inférieures à la limite de détection. Des modèles prédictifs multivariés ont été utilisés dans le but d’évaluer l’association entre les concentrations des différents organochlorés et les différents aliments traditionnels en tenant compte des facteurs de confusion. Toutes les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS. RÉSULTATS: En plus de l’âge, les concentrations plasmatiques des organochlorés sont associées positivement à la consommation des aliments traditionnels tels, la truite mouchetée, truite grise, brochet, viande de caribou et d’orignal, viande de castor et gésiers d’oies. L’analyse en composantes principales a permis d’identifier 3 composantes résumant la majorité de la nourriture traditionnelle consommée par la communauté crie de Mistissini. La première composante, expliquant 32 % de la variance totale et constituée des aliments les plus fréquemment consommés, est associée positivement aux concentrations des organochlorés. Lorsque le pourcentage des valeurs non détectées est inférieur à 33 %, il ne semble pas y avoir de différence dans les coefficients de régressions (écart-type) entre l’imputation multiple et la substitution par LD/2. Au-delà de ce pourcentage, les deux méthodes mènent à des résultats différents. CONCLUSION: Les résultats obtenus montrent une association positive entre la consommation de la nourriture traditionnelle et les concentrations plasmatiques des organochlorés. L’imputation multiple et la substitution par la moitié de la limite de détection mènent à des résultats différents lorsque le pourcentage des valeurs non détectées est supérieur ou égal à 33 %. Au-delà de ce pourcentage, il est difficile de déterminer si l’imputation multiple est une meilleure méthode que la substitution par la moitié de la limite de détection (LD/2). L’analyse en composantes principales est une méthode plus adéquate et avantageuse par rapport à la prise des aliments séparément en présence d’un nombre important d’aliments traditionnels intercorrélés. / PURPOSE: The main goal of this study is to compare multiple imputation and principal components analysis to traditional methods (substitution by DL/2 and considering foods separately) frequently used in the determination of traditional foods potentially responsible for Mistissini Cree population exposure to organochlorines. METHODOLOGY: The study is a cross-sectional study where a total of 228 individuals participated and answered questions about their health and activities. Concentrations of organochlorines were measured in study participant’s blood (plasma). Principal components analysis was performed on daily frequency of consumption of various country foods. Substitution by DL/2 and multiple imputation were used to replace values lower than the limit of detection. Multivariate linear regressions were used in order to determine the associations between plasmatic levels of different organochlorines and various traditional foods. All these models were adjusted for confounding factors. SAS software was used to run all the statistical analyses. RESULTS: In addition to the age, plasmatic concentrations of organochlorines are positively associated with fish consumption such as speckled trout, lake trout and pike as well as moose, caribou, beaver meat and goose gizzard consumption. By using principal components analysis, 3 principal components were identified summarizing the majority of traditional foods consumed by Mistissini community. The first component, explaining 32% of the total variance and regrouping the most frequently consumed foods. This component is associated positively to organochlorines concentrations. For 33% or lower of non-detected values, there is no notable difference in regressions coefficients (standard error) between multiple imputation and simple substitution by DL/2. The two methods showed different results once the percentage of non-detected values is superior to 33%. CONCLUSION: The results obtained show a positive association between the traditional foods consumption and organochlorines concentrations. There is no difference between multiple imputation and simple substitution by DL/2 when the percentage of non-detected values is lower or equal to 33%. However, it is difficult to determine whether multiple imputation is a better method than substitution by DL/2 once this percentage is superior to 33%. Principal components analysis is preferable method in evaluating the association between traditional foods and exposure to the environmental contaminants.

De nombreux contaminants organiques ubiquistes, dont certains en augmentation dans l’environnement, semblent avoir la capacité de perturber le système thyroïdien. Ces effets sont soupçonnés d’être à l’origine des déficits neurologiques observés par exemple chez les enfants exposés in utero aux biphényles polychlorés. Les objectifs de ce projet consistaient à évaluer les effets de l’exposition chronique à des contaminants environnementaux sur les concentrations circulantes des hormones thyroïdiennes de la femme enceinte, du nouveau-né et de l’adulte inuits ainsi que de quantifier et d’identifier les déterminants de l’exposition à des contaminants en émergence chez la population adulte inuite du Nunavik en 2004. De façon générale, les résultats observés chez les nouveau-nés et la femme enceinte ne démontrent pas d’associations franches entre les concentrations des hormones thyroïdiennes et l’exposition à certains contaminants organiques persistants. Toutefois, des associations négatives entre les concentrations des biphényles polychlorés et les niveaux circulants de la thyroglobuline ont été observées chez les nouveau-nés. Également, les concentrations du pentachlorophénol chez les femmes enceintes en fin de grossesse étaient associées négativement avec les niveaux circulants de T4 libre dans les cordons ombilicaux des nouveau-nés. Chez l’adulte, l’exposition à un mélange complexe de composés chlorés était associée à une réduction des concentrations de la T3 totale et de la globuline. Par ailleurs, les concentrations plasmatiques des contaminants en émergence, tels le perfluorooctanesulfonate (PFOS) et les diphényles éthers polybromés (PBDEs) étaient également associées à des altérations des paramètres thyroïdiens. En 2004, les concentrations sanguines du PFOS et des PBDEs chez les adultes inuits du Nunavik étaient inférieurs à celles observées dans d’autres populations d’Amérique du Nord, mais similaires et supérieurs respectivement, à celles rapportées chez les populations européennes. L’augmentation des concentrations plasmatiques du PFOS avec l’âge et la consommation de poissons et de mammifères marins semblent indiquer que ce composé possède des propriétés physicochimiques qui le rendent persistant et bioaccumulable dans les chaînes alimentaires. Les sources d’exposition aux PBDEs n’ont pu être identifiées clairement dans cette étude. Par contre, la consommation de nourriture traditionnelle et le style de vie des Inuit semblent les protéger contre l’exposition au PBDE congénère 47, un des plus prévalants chez l’humain. / Several ubiquitous organic contaminants, some of which are increasing in the environnement, seem to possess thyroid-disrupting capacities. These effects are suspected to be the underlying causes of neurodevelopmental deficits in infants prenatally exposed to polychlorinated biphenyls. The objectives of this project were 1) to evaluate the effects of chronic exposure to environmental contaminants on circulating concentrations of thyroid hormones in pregnant women, newborns and adult Inuit as well as 2) to quantify and identify determinants of exposure to emerging contaminants in the Nunavik Inuit population in 2004. Overall, results from newborns and pregnant women do not demonstrate clear associations between thyroid hormone concentrations and exposure to some persistent organic pollutants. However, negative associations between polychlorinated biphenyl concentrations and circulating levels of thyroglobulin were observed in neonates. Furthermore, pentachlorophenol concentrations in pregnant women during their last trimester of pregnancy were negatively associated with umbilical cord free T4 concentrations in newborns. In adults, exposure to a complex mixture of chlorinated compounds was related to a reduction in total T3 and thyroglobulin concentrations. Moreover, plasma concentrations of emerging contaminants such as perfluorooctanesulfonate (PFOS) and polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) were also associated with disruptions of thyroid parameters. In 2004, exposure levels of PFOS and PBDEs in Nunavik Inuit adults were lower compared to those observed in other North-American populations, but similar and higher respectively, to those reported among European populations. The increase of PFOS plasma concentrations with age as well as with fish and marine mammal consumption seems to indicate that this compound tends to persist and bioaccumulate in the food-web. Sources of exposure to PBDEs were not clearly identified in the framework of this study. However, traditional food consumption and Inuit lifestyle seem to protect against exposure to congener PBDE 47, one of the most prevalent in humans.

Les facteurs impliqués dans la carcinogenèse mammaire sont nombreux et l'environnement semble jouer un rôle très important. Nous avons constitué un mélange d'organochlorés dont la composition ressemble à celle de mélanges de contaminants présents chez l'humain, et évalué ses propriétés endocriniennes et sa capacité à stimuler la prolifération de cellules tumorales mammaires. Dans une première étude nous avons évalué le potentiel du mélange sur l'induction d'un gène rapporteur contrôlé par des promoteurs spécifiques aux récepteurs des estrogènes, des androgènes ou des hydrocarbures aromatiques. Nous avons ensuite comparé les résultats à ceux obtenus avec les composantes du mélange testées individuellement afin de comprendre leur influence sur l'effet global. Nous avons observé que le mélange possède des propriétés estrogéniques, antiandrogéniques et semblables à celles de la dioxine. Lors de notre seconde étude, nous nous sommes intéressés au potentiel du mélange sur la prolifération de plusieurs lignées cellulaires. Chez les cellules MCF-7 le mélange induit une augmentation draconienne de la prolifération. Nous avons aussi remarqué que le mélange diminuait la prolifération des cellules non hormono-dépendantes ou des cellules CAMA-1 en présence d'estrogènes. Toutefois en présence d'androgènes et d'estrogènes, le mélange induit une augmentation puis une diminution de la prolifération en fonction de la concentration du mélange dans le milieu de culture. La troisième partie de notre étude fut réalisée pour investiguer les mécanismes de prolifération cellulaire qui sont affectés par le p, p'-DDE, une des principales composantes du mélange. Nous avons observé que ce composé ubiquitaire peut accélérer le processus de prolifération cellulaire en utilisant comme modèle les cellules tumorales du sein CAMA-1 et MCF-7-AR1. Nos résultats suggèrent qu'en bloquant le récepteur des androgènes, le p, p'-DDE interfère dans le contrôle de la prolifération des cellules tumorales mammaires en accroissant l'entrée des cellules en phase S du cycle cellulaire via l'expression de la cycline D1. Nos résultats appuient donc ceux de certaines études épidémiologiques suggérant une association positive entre le cancer du sein et les organochlorés, plus particulièrement avec le p, p'-DDE. Une contribution additionnelle des autres contaminants de l'environnement ne peut être écartée car l'ensemble des résultats obtenus montre que plusieurs des substances testées ont des effets endocriniens.

Les êtres humains et les animaux, principalement ceux habitant le Cercle Arctique, sont constamment exposés à un large éventail de composés chimiques présents dans leur environnement et leur nourriture. Parmi ces polluants, les composés organochlorés sont montrés du doigt depuis quelques décennies comme étant des composés toxiques qui perturbent plusieurs systèmes physiologiques, y compris le système reproducteur. Ces composés se présentent rarement individuellement dans le biote, on les retrouve plutôt sous forme de mixtures complexes, où chaque composé influence les systèmes physiologiques à sa façon, indépendamment ou conjointement avec d’autres composés. Les organochlorés sont présents dans le sang, le lait maternel, le tissu adipeux, les liquides amniotique et séminal, ainsi que dans les fluides ovarien et utérin. C’est dans cette optique que nous avons testé l’hypothèse qu’une mixture d’organochlorés, reconstituée pour imiter celle présente dans la graisse de phoque de l’Arctique que mangent les Inuits du Nunavik, nuit à la compétence à la maturation des gamètes, à la fécondation et au développement in vitro des embryons préimplantatoires, en utilisant l’espèce porcine comme modèle toxicologique pour l’humain. La mixture d’organochlorés a effectivement réduit la compétence à la maturation, fécondation et au développement des ovocytes exposés, ainsi que le développement préimplantatoire des embryons exposés. La fécondation et le développement subséquent ont diminué lors de l’exposition conjointe des gamètes à la mixture. Nous avons aussi utilisé un extrait métabolisé de cette mixture, provenant du sérum de truies préalablement exposées à la mixture originale d’organochlorés, pour vérifier ces mêmes paramètres. L’extrait métabolisé n’a pas eu d’effet sur la maturation des ovocytes, leur compétence à la fécondation et au développement, ou même sur le développement préimplantatoire des embryons exposés. L’extrait métabolisé a par contre réduit l’apoptose des cellules du cumulus. En conclusion, la mixture d’organochlorés, similaire à celle retrouvée dans l’environnement, perturbe les fonctions essentielles des gamètes et des embryons, dommages qui se répercutent sur leurs compétences à la fécondation et au développement. / Human beings and animals, especially those living in the Arctic Circle, are constantly exposed to a wide range of chemical compounds that are present in their environment and food. Among these pollutants, organochlorine compounds are considered as a major group of toxicants that disrupt numerous physiological systems, including the reproductive system. These compounds are rarely present one at a time in the biota; they are mainly present as complex mixtures of different organochlorines, where each compound influences physiological systems in its own way, independently or in concert with other compounds. Organochlorines are present in blood, breast milk, fat tissues, as well as in amniotic, seminal, uterine and ovarian fluids. Therefore, we tested the hypothesis that an organochlorine mixture, reconstituted to mimic that present in the Arctic seal blubber and ingested by the Inuits in Nunavik, disrupts the competence to in vitro maturation, fertilization and development of gametes and embryos, using the pig as a toxicological model for humans. The organochlorine mixture reduced maturation, fertilization and developmental competence of exposed oocytes. It also reduced fertilization and subsequent development of gametes exposed during fertilization, as well as preimplantory development of exposed embryos. We also used a metabolized extract of the same mixture, originating from the serum of sows preexposed to the original organochlorine mixture, to verify the same parameters. The metabolized extract did not reduce oocyte maturation or their competence to fertilization and development; neither did it alter preimplantory development of exposed embryos. Nevertheless, the metabolized extract reduced apoptosis in cumulus cells. In conclusion, the environmentally-relevant organochlorine mixture damages essential functions of gametes and embryos, therefore altering their fertilizing and developmental competence.

Lors des dernières décennies, une diminution de la santé reproductive masculine a été observée dans plusieurs pays industrialisés et illustrés par une diminution de la qualité du sperme, une augmentation de l’incidence des cancers testiculaires, des hypospadias et de la cryptorchidie. Ces symptômes ont été regroupés sous l’appellation du « syndrome de dysgénésie testiculaire » (TDS). Une hypothèse a été émise selon laquelle le TDS est le résultat d'une perturbation de la programmation embryonnaire et du développement gonadique pendant la vie fœtale. Les perturbateurs endocriniens environnementaux seraient en partie impliqués dans l’étiologie du TDS. De ce fait, lors de mes travaux de doctorat je me suis intéressée à l’impact de deux familles de perturbateurs endocriniens environnementaux au niveau de la stéroïdogenèse des cellules de Leydig à savoir : les phtalates et les organochlorés. En effet, j’ai mis en évidence que ces deux familles de composés affectent la stéroïdogenèse des cellules de Leydig par au moins deux voies : le transport du cholestérol via la steroidogenic acute regulatory protein (STAR) et sa conversion en prégnénolone via ADXR pour les deux composés et CYP11A1 pour les organochlorés. J’ai également mis en évidence que ces deux familles de composés affectent différemment STAR, au niveau transcriptionnel pour les phtalates et au niveau post-transcriptionnel voir post-traductionnel pour les organochlorés. Enfin, l’un de mes objectifs était de valider l’absence de toxicité de nouveaux plastifiants en remplacement aux phtalates. Mes études mettent en lumière deux plastifiants verts potentiels en remplacement aux phtalates qui n’induisent pas d’effets néfastes dans les lignées de cellules de Leydig le di-octyl Succinate (DOS) et le hexanediol Dibenzoate (C6DB). / During past decades, a decline in male reproductive health has been observed in many industrialized countries as illustrated by a decrease in sperm quality, and an increased incidence of testicular cancer, hypospadias and cryptorchidism. These symptoms are grouped under the name of testicular dysgenesis syndrome (TDS). It has been hypothesized that TDS is the result of a disruption of embryonic programming and gonadal development during fetal life. Environmental endocrine disruptors were suggested to be partly involved in the aetiology of TDS. Therefore, during my doctoral work I was interested in the impact of two families of environmental endocrine disruptors: phthalates and organochlorines on Leydig cell steroidogenesis. I demonstrated that these two families of compounds affect Leydig cells steroidogenesis at least through two pathways: cholesterol transport (via STAR for both compounds) and the conversion of cholesterol to pregnenolone (via ADXR for both compounds and via CYP11A1 for organochlorines). I also highlighted that these two compounds have different effects on STAR, at the transcriptional level for phthalates and post-transcriptional/post-translational level for organochlorines. Finally, another of my goals was to validate the absence of toxicity of new plasticizers as alternatives to phthalates in Leydig cells. I revealed two potential green plasticizers C6DB and DOS that do not cause adverse effects in different Leydig cell lines.

Les enfants inuits du Nunavik ont une exposition prénatale à certaines substances organochlorées immunotoxiques plusieurs fois supérieures à celle d’enfants du sud du Québec. Cette exposition tend à diminuer dans le temps mais demeure significative et pourrait altérer certaines fonctions de leur système immunitaire. Nous avons calculé que la concentration moyenne de biphenyls polychlorés (BPC) dans le sang de cordon ombilical des nouveau- nés inuits a diminué de près de 8 % par année entre 1994 et 2001. Plusieurs substances peuvent moduler les fonctions du système immunitaire et il existe une grande variété de méthodes pour en mesurer l’effet. Parmi celles-ci, une variation de l’incidence d’infections aiguës dans une population donnée constitue une mesure valide et cliniquement significative. Afin de mesurer l’impact de cette exposition prénatale sur l’incidence d’infections respiratoires aiguës, nous avons révisé les dossiers médicaux de deux cohortes d’enfants du Nunavik (n = 199 et n = 354). Un calcul de l’incidence d’infections respiratoires à partir de la revue des dossiers pendant les cinq premières années de vie a montré une fréquence d’otites moyenne aiguës (OMA), d’infections des voies respiratoires inférieures (IVRI) et d’hospitalisations pour infections respiratoires plus élevée au Nunavik comparativement à la majorité des populations caucasiennes nord-américaines. Afin de déterminer l’effet d’une exposition prénatale aux organochlorés sur l’incidence d’infections, nous avons calculé l’association statistique entre la concentration du congénère de BPC 153 dans le sang de cordon ombilical ou le sang de la mère lors de l’accouchement et l’incidence de diagnostics d’infections respiratoires en utilisant la régression de Poisson. Les résultats tirés d’une première cohorte d’enfants suivie de 0 à 12 mois ont montré une association positive entre l’exposition aux organochlorés et l’incidence d’infections respiratoires aiguës. Cependant, l’association n’était observable que chez les enfants de moins de 6 mois et la puissance statistique n’était pas suffisante pour obtenir une association significative. Les résultats de la deuxième cohorte ont quant à eux montré une association positive statistiquement significative entre l’exposition prénatale aux organochlorés et l’incidence d’OMA et d’IVRI. Une relation dose-réponse était observable pour les OMA. Globalement, les résultats de ces études montrent qu’une proportion significative d’infections respiratoires chez les enfants ii du Nunavik d’age préscolaire pourrait être due à leur exposition prénatale à des substances organochlorées. / Inuit children from Nunavik are prenatally exposed to immunotoxic organochlorine substances (OCs) and display plasma concentrations several times higher than their counterparts from Southern Québec. This exposure tends to decrease over time but remains significantly high and could potentially alter certain immune functions. We calculated that the plasma concentration of polychlorinated biphenyls (PCB) decreased by almost 8% annually between 1994 and 2001 in Nunavik newborns. Several substances can modulate immune system functions and a wide variety of methods are available to evaluate their effects. Among them, variation in the incidence of acute respiratory infections in a given exposed population is a valid and clinically significant endpoint. To estimate the impact of exposure to OCs on the incidence of respiratory infections, we reviewed the medical charts of two cohorts of Nunavik children (n = 199 and n = 354). The calculated incidence of respiratory infections from the medical chart review during the first 5 years of life underlined a higher frequency of acute otitis media (AOM), of lower respiratory tract infections (LRTIs), and of admissions for respiratory infections, compared to most non- Inuit North-American populations. In order to determine the effect of prenatal exposure to OCs on the incidence of respiratory infections, we calculated the statistic association between plasma concentration of PCB congener 153 in umbilical cord blood or maternal blood at delivery and the incidence of diagnosed respiratory infections using Poisson regression. Results from the first cohort of children followed from 0 to 12 month of age showed a positive association between exposure to OCs and respiratory infections. However, the association was present only for children under 6 months of age and the statistical power was insufficient to reach statistical significance. Nevertheless, results from the second cohort showed a positive, statistically significant association between prenatal exposure to OCs and incidence of AOM and LRTIs. A dose-response relationship was present for AOM. Globally, these results support the hypothesis of a significant portion of respiratory infections in preschool children from Nunavik being due to prenatal exposure to OCs.

Des niveaux d’élevés d’organochlorés (OC), incluant des pesticides et des produits industriels connus pour être des perturbateurs endocriniens, ont été détectés dans les populations humaines et animales en Arctique. Nous avons émis l’hypothèse qu’une exposition durant la vie précoce aux doses environnementales d’organochlorés qui contaminent l’Arctique, affecte la fonction et le développement reproducteur sur plusieurs générations avec une transmission paternelle dans un modèle de rat. Des femelles Sprague-Dawley (F0) ont été gavées avec le mélange d’organochlorés de l’Arctique (500 µg PCB/kg de masse corporelle/ 3X semaine) ou de l’huile de maïs (témoins) avant l’accouplement avec un mâle non traité et jusqu’à la mise bas de la portée F1. Après le sevrage, les mâles F1 ont été nourris avec de la nourriture commerciale et n’ont jamais été exposés directement aux organochlorés. À 90 jours après la naissance, les mâles de chaque génération ont été accouplés avec 2 femelles non traitées chacune pour engendrer des fœtus (19,5 jours de gestation) et des ratons de la génération suivante. Les mâles F1 exposés aux organochlorés et leur fils F2 ont eu un développement et des organes reproducteurs anormaux. Les F1 et F2 OC étaient sous-fertiles. Tous les F3 et F4 n’ont montré aucune différence avec les témoins. Les descendants F2, F3 et F4 de la lignée organochlorés ont été plus atteints par le situs inversus thoracalis que les générations témoins. De leur naissance jusqu’à l’âge adulte, les F2 OC ont montré un retard de croissance en comparaison aux témoins, en raison de leurs petits placentas. L’exposition prénatale au mélange d’organochlorés altère la méthylation de l’ADN spermatique des F1 et pourrait expliquer le phénotype anormal des fils F2 issus des pères F1 exposés aux organochlorés. Nos résultats suggèrent qu’une exposition prénatale au mélange d’organochlorés de l’Arctique sur un ancêtre mâle d’une famille provoque une dysfonction reproductive, mais aussi des pathologies du développement qui sont transmises par le père de façon transgénérationnelle. Ces observations représentent un des premiers modèles des effets écotoxicologiques sur la santé des descendants transmis par le père. / Elevated levels of organochlorine, including pesticides and industrial compounds, some of which are known endocrine disruptors, have been reported in human and wildlife populations in Arctic. We hypothesized that early life exposure to Arctic organochlorine mixture, which contaminates Inuits, affects the reproductive development and function of subsequent generations in a paternally mediated manner on a rat model. Sprague-Dawley females (F0) were gavaged with Arctic concentrations of an organochlorine mixture (500 µg PCB/kg body weight/ 3X weekly) or corn oil (control) before mating with untreated males and until parturition of the F1 litters. After weaning, all F1 male pups were fed commercial chow and never directly exposed to organochlorine. At 90 days of age, F1 males (n = 15) were mated to 2 untreated females each to generate F2 fetuses (at 19.5 days of gestation) and pups. Males were similarly mated to produce the F3 and F2 generation. Prenatally-exposed F1 males and their sons F2 had abnormal reproductive organs, residual nipples, alteration of puberty onset, lower spermatid production per testis and less sperm in epididymis and were sub-fertile in compare with control males. All F3 and F4 males were identical to control males from the same generation. Despite this abnormality was not present in F1 generation, F2, F3 and F4 in organochlorine lineage were significantly more reached by situs inversus thoracalis than all control generations. From birth until adulthood, F2 from prenatally exposed F1 fathers have shown a growth delay compared to F2 control due to their smaller placenta. Prenatal organochlorine exposure alters F1 sperm DNA methylation and would involved in embryo development and might partly explain the developmental phenotype of F2 sons sired by prenatally-treated F1 organochlorine. Our results suggest that a prenatal exposure to Arctic concentrations of organochlorine of male ancestor resulted in a reproductive dysfunction but also developmental pathologies, which are transgenerational paternally mediated. These observations represent one of the first models of paternally mediated ecotoxicological effects on offspring health.

Très peu d’études ont évalué l’exposition aux organochlorés [polychlorobiphényles (PCB) et pesticides organochlorés], contaminants environnementaux persistants et neurotoxiques, sur le risque de démence ou de son type le plus fréquent, la maladie d’Alzheimer (MA). Le premier objectif de cette thèse était d’établir chez les Canadien(ne)s âgé(e)s de 65 ans et plus, la distribution des concentrations plasmatiques des organochlorés et d’identifier les facteurs qui y étaient associés. Le deuxième objectif visait à mesurer l’association entre ces concentrations et la prévalence de la démence et de la MA. Le troisième objectif visait à mesurer l’association entre ces concentrations et l’incidence de la démence et de la MA. Les données utilisées provenaient de l’Étude sur la santé et le vieillissement au Canada. Les concentrations plasmatiques des PCB 105, 118, 138, 153, 156, 163, 170, 180, 183, 187, et des pesticides organochlorés ainsi que leurs métabolites [β-hexachlorocyclohexane (β-HCH), hexachlorobenzène (HCB), oxychlordane, cis-nonachlor, trans-nonachlor, 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-chlorophényl)éthane (p, p'-DDT), et 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophényl)éthylène (p, p'-DDE)] rapportées sur une base lipidique étaient dans la fourchette des études sur les personnes âgées d’autres pays ; l’âge et le sexe en étaient les principaux déterminants. Après ajustement pour plusieurs facteurs de risque conventionnels ou de confusion, aucun PCB n’était associé à la prévalence de la démence et de la MA. À l’exception du HCB, du cis-nonachlor et du p, p'-DDT, aucun autre pesticide ou métabolite n’était associé à la prévalence de la démence et de la MA. L’augmentation des concentrations de HCB, de cis-nonachlor et de p, p'-DDT était significativement associée à une réduction de la prévalence de la démence ; seule l’augmentation des concentrations de HCB était significativement associée à une réduction de la prévalence de la MA. Après un suivi moyen de cinq années, aucun organochloré n’était associé à l’incidence de la démence et de la MA. En revanche, des analyses subsidiaires ont suggéré que l’augmentation des concentrations des PCB 153, 156, 163 était associée à une baisse des performances cognitives reliées à la démence. En résumé, les résultats de la présente thèse suggèrent que les PCB et les pesticides organochlorés ainsi que leurs métabolites ne sont pas reliés à la démence, plus particulièrement à la MA, cliniquement diagnostiquée. / Few studies have investigated relationships between exposure to organochlorines (OCs) [polychlorinated biphenyls (PCBs) and organochlorine pesticides], which are persistent and neurotoxic environmental contaminants, and the risk for dementia or Alzheimer’s disease (AD), the most frequent type of dementia. The first objective of this thesis was to describe the OC concentrations in plasma of Canadians aged 65 and over, and to identify associated factors. The second objective was to evaluate the association between these concentrations and the prevalence of dementia and AD. The third objective was to evaluate the association between these concentrations and the incidence of dementia and AD. Analyses were performed using data from the Canadian Study of Health and Aging. Reported plasma lipid-weight PCB 105, 118, 138, 153, 156, 163, 170, 180, 183, and 187 and OC pesticide and their metabolite [β-hexachlorocyclohexane (β-HCH), hexachlorobenzene (HCB), oxychlordane, cis-nonachlor, trans-nonachlor, 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethane (p, p'-DDT), and 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene (p, p'-DDE)] concentrations are similar to those from other older populations; age and sex were the main determinants of these concentrations. After adjustment for several conventional risk factors or confounders, PCB concentrations were not associated with the prevalence of dementia and AD. Except for HCB, cis-nonachlor and p, p'-DDT, no other pesticide or metabolite was associated with the prevalence of dementia and AD. Elevations of HCB, cis-nonachlor and p, p'-DDT concentrations were significantly associated with a reduced prevalence of dementia; only those of HCB were significantly associated with a reduced prevalence of AD. After a mean follow-up of five years, OC concentrations were not associated with the incidence of dementia and AD. However, additional analysis showed that elevations of PCB 153, 156 and 163 concentrations were associated with lower dementia-related cognitive performances. Overall, the results of the present thesis suggest that PCBs and OC pesticides and their metabolites were not related to clinically diagnosed dementia, in particular AD.

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme. Son incidence n'est expliquée que partiellement par les facteurs de risque bien établis comme les facteurs reproductifs, hormonaux ou génétiques. Plusieurs éléments suggèrent l'existence de facteurs de risque environnementaux, tels que les polluants organochlorés persistants connus comme perturbateurs endocriniens. Les objectifs de ce travail sont : d'étudier les niveaux d'exposition, et leurs déterminants, au DDE (principal métabolite de l'insecticide DDT) et aux polychlorobiphényles (PCB) ; d'estimer par une modélisation pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) les niveaux d'exposition au PCB-153 à la période péri-pubertaire qui constitue une fenêtre de susceptibilité accrue de la glande mammaire aux agents environnementaux ; d'étudier le rôle du DDE et du PCB-153 dans le risque de cancer du sein, à la fois à partir de prélèvements sanguins actuels et, pour le PCB-153, à partir de niveaux estimés à la période péri-pubertaire.Ce travail a été effectué à partir de l'étude CECILE, étude cas-témoins en population générale incluant 1055 témoins et 1080 cas de cancer du sein diagnostiqués de février 2005 à mars 2008 dans les départements d'Ille-et-Vilaine et de Côte d'Or chez lesquels un prélèvement sanguin a permis d'effectuer des dosages de p,p'-DDE et de PCB-153. La modélisation PBPK mise en place en coopération avec une équipe de toxicologues canadiens a permis de simuler des profils toxicocinétiques vie entière de PCB-153 et d'estimer les niveaux d'exposition au cours de la puberté. Cette modélisation est basée sur les niveaux mesurés au moment de l'enquête, les facteurs individuels de variation (poids, taille, grossesses, allaitement) connus d'après le questionnaire et la courbe de contamination environnementale au cours du temps.Les niveaux de contamination biologique observés sont plus faibles que ceux rapportés précédemment dans les populations occidentales. Nous montrons également que les principaux facteurs prédictifs des niveaux sériques de p,p'-DDE et de PCB-153 chez les femmes incluent l'âge, les habitudes alimentaires, le poids et ses variations au cours du temps, les grossesses et l'allaitement, et le lieu de résidence. Nous n'observons pas d'association entre les niveaux de p,p'-DDE et le risque de cancer du sein, mais une association inverse apparaît pour les cancers du sein de type négatifs pour les récepteurs hormonaux. Nous observons également une association inverse avec les niveaux de PCB-153 chez les femmes de 50 ans et plus. L'association inverse est renforcée lorsque les niveaux sont estimés pour la période péri-pubertaire à l'aide des modèles PBPK chez les femmes de la génération 1951-1960, correspondant à la cohorte de naissance des femmes de plus de 50 ans ayant connu les expositions aux PCB les plus élevées durant leur puberté.Plusieurs mécanismes biologiques pourraient expliquer l'association inverse observée entre le cancer du sein et l'exposition aux PCB. Ces résultats doivent être confirmés par des études tenant compte des fenêtres de susceptibilité de la glande mammaire et constituent une piste intéressante à approfondir.