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京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(理学) / 甲第23718号 / 理博第4808号 / 新制||理||1688(附属図書館) / 京都大学大学院理学研究科化学専攻 / (主査)教授 時任 宣博, 教授 依光 英樹, 教授 若宮 淳志 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Science / Kyoto University / DGAM

The purpose of this master thesis is to make use of the category taxonomy of Wikipedia to determine the most reasonable split from the suggestions generated by an independent compound word splitter. The articles a word was found in can be seen as a group of contexts the word can occur in and also different representations of the word, i.e. an article is a representation of the word. Instead of only analysing the data of each single article, the intention is to find more data for each representation/context to perform an analysis on. The idea is to expand each article representing one context by including related articles in the same category. Two perceptions of a ”reasonable split” was studied. The first case was a split consisting of only two parts and the second case of unlimited parts. This approach is well-suited for choosing the correct split out of a several suggestions but unsuitable for identifying compound words. It would more often than not decide to not split a compound word. It is very dependant on the compound words appearing in Wikipedia. / Syftet med detta examensarbete är att utse den rimligaste uppdelningen av ett sammansatt ord genom användning av Wikipedias kategoritaxonomi. Förslag på olika uppdelningar genereras av en oberoende färdig algoritm. Artiklarna som ett ord finns can ses som en grupp av kontexter som ett ord kan förekomma i och olika framställningar av ett ord. Avsikten är att hitta mer data för varje framställning/kontext att utföra en analys på istället för att bara analysera artikeln ordet hittades i. Idéen som ska testas är att expandera varje artikel som representerar en kontext genom att inkludera relaterade artiklar i samma kategori. Två olika synsätt på ”rimliga uppdelningar” studerades. Första fallet var att endast dela upp sammansatta ord i två delar och andra fallet var att dela upp i obestämt antal delar. Metoden visade sig utmärka sig på att välja rätt uppdelning när den väl gjorde ett försök. En stor nackdel var att den ofta valde att inte dela upp sammansättningar trots att den skulle ha gjort det. Metoden är mycket beroende av att sammansättningarna måste finnas i Wikipedia.

No / Not available

No / Cajanus cajan L, a member of the family Fabaceae, was identified from the Nigerian antimalarial ethnobotany as possessing antimalarial properties. The bioassay-guided fractionation of the crude methanol extract of C. cajan leaves was done in vitro using the multiresistant strain of Plasmodium falciparum (K1) in the parasite lactate dehydrogenase assay. Isolation of compound was achieved by a combination of chromatographic techniques, while the structure of the compound was elucidated by spectroscopy. This led to the identification of a cajachalcone, 2′,6′-dihydroxy-4-methoxy chalcone, as the biologically active constituent from the ethyl acetate fraction. Cajachalcone had an IC50 value of 2.0 μg/mL (7.4 μM) and could be a lead for anti-malarial drug discovery.

published_or_final_version / abstract / Physics / Doctoral / Doctor of Philosophy

Rheumatoid arthritis (RA) is a common chronic inflammatory disease that affects about 1% of the Western population. Glucocorticoids (GC) are widely used for the treatment of RA and other immune-mediated diseases, such as asthma, but their use is associated with adverse effects on bone metabolism. Because of that, new selective GC receptor (GR) agonists (SEGRAs) with the potential for an improved risk/benefit profile have been developed. Compound A (CpdA) is a novel SEGRA, which showed an improved risk/benefit profile concerning glucose metabolism, however the effects on bone are not well investigated yet. Initial in vitro studies of our group showed bone-sparing potential of CpdA. The aim of this study was to investigate whether CpdA also possesses beneficial effects on bone in vivo. Therefore, the first step was to explore the effects of CpdA on healthy bone metabolism, followed by the analysis of the anti-inflammatory potential in a murine model of RA. To mimic the effects of continuous therapy, bone loss was induced in FVB/N mice by implanting slow-release pellets containing placebo, prednisolone (PRED; 3.5 mg), or CpdA (3.5 mg). After four weeks, mice were killed and the effects on the skeleton were examined. By performing in vitro studies with human bone marrow stromal cells (BMSC) and murine osteocyte-like cells (MLO-Y4 cells), the underlying mechanisms were assessed. Here, we focused on the RANKL/OPG ratio as a marker for the osteoclastogenic potential as well as on the Wnt signaling pathway. Whereas PRED reduced the total and trabecular bone density in the femur and in the spine, CpdA did not influence these parameters. These results were confirmed by histomorphometry as the mineral apposition rate was decreased by PRED whereas the number of osteoclasts was increased. Reduced bone formation was furthermore paralleled by a decline in the serum bone formation marker pro-collagen type 1 N-terminal peptide (P1NP) and decreased skeletal expression of osteoblast markers, as well as increased serum levels of the osteoblast inhibitor dickkopf-1 (Dkk-1). Additionally, serum CTX-1 and the RANKL/OPG ratio in the bone tissue were increased by PRED. None of these effects were observed with CpdA. Moreover, CpdA did not increase the RANKL/OPG ratio in MLO-Y4 cells and failed to transactivate Dkk-1 expression in bone tissue, BMSC, and osteocytes. To analyze the anti-inflammatory properties of CpdA, arthritis was induced in DBA/1 mice by injection of type II collagen. After disease onset, mice were treated for ten days with PBS (placebo), dexamethasone (DEX; 100 µg/mouse), or CpdA (300 µg/mouse). The latter was able to decrease disease activity, paw swelling, and paw temperature, but was less potent compared to DEX. In addition, T cells isolated from CpdA- and DEX-treated animals were less active based on proliferation rates after stimulation with type II collagen and produced smaller amounts of interferon-γ as compared to T cells from PBS-treated mice. The weaker potency of CpdA as compared to DEX in preventing infiltration of inflammatory cells, induction of osteoclastogenesis, and destruction of articular cartilage was confirmed by histological assessment of the joints. While CpdA was unable to prevent inflammation-induced bone loss, it did not aggravate bone loss or alter bone density in healthy control mice. In conclusion, this study underlines the bone-sparing potential of CpdA compared to conventional GC in a murine model of GC-induced bone loss. Even though a moderate anti-inflammatory potential of CpdA was demonstrated, it was unable to prevent inflammation-induced bone loss. Despite the bone-sparing effects of CpdA in healthy mice, its narrow therapeutic window limits its use in clinical practice. Nevertheless, this study highlights important molecular mechanisms of GC-induced bone loss showing that by avoiding increases in the RANKL/OPG ratio or Dkk-1 in osteoblast lineage cells, GC-induced bone loss may be improved. / Rund 1% der westlichen Bevölkerung leidet an rheumatoider Arthritis, einer chronischen Entzündung der Gelenke. Für deren Behandlung werden häufig Glukokortikoide (GC) eingesetzt. Trotz ihrer potenten entzündungshemmenden Wirkung ist ihr Einsatz aufgrund der negativen Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel eingeschränkt. Um ein besseres Risiko/Nutzen-Profil zu erzielen, wurden selektive GC-Rezeptoragonisten (SEGRAs) entwickelt, die weiterhin potent anti-inflammatorisch wirken, während negative metabolische Effekte ausbleiben. Compound A (CpdA) ist ein Vertreter dieser Gruppe, der in Mäusen ein verbessertes Behandlungsprofil hinsichtlich des Glukosestoffwechsels zeigte. Die Wirkung auf den Knochen wurde bisher nur unzureichend untersucht. Erste in vitro Ergebnisse unserer Gruppe zeigten knochenfördernde Eigenschaften von CpdA. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob CpdA auch in vivo ein knochenschonendes Potenzial besitzt. Dafür wurden zunächst die Effekte von CpdA auf den gesunden Knochenstoffwechsel untersucht, um anschließend seine Wirkung in einem Mausmodell der rheumatoiden Arthritis zu testen. Um die Effekte einer Dauertherapie mit CpdA nachzustellen, wurden Slow-release-Pellets mit Plazebo, Prednisolon (PRED; 3,5 mg) beziehungsweise CpdA (3,5 mg) in FVB/N-Mäuse implantiert. Nach vier Wochen wurden die Effekte der Substanzen auf den Knochen untersucht. Um mögliche zugrundeliegende Mechanismen zu eruieren, wurden humane Knochenmarkszellen und murine Osteozyten-ähnliche Zellen (MLO-Y4-Zellen) genutzt. In diesen wurde der Einfluss der Substanzen auf das RANKL/OPG-Verhältnis, als einen Marker der Osteoklastenfunktion, sowie auf Dickkopf-1, einen Inhibitor des Wnt-Signalwegs, getestet. Während PRED die totale und trabekuläre Knochendichte im Femur und der Wirbelsäule verminderte, zeigte CpdA keinen Einfluss auf diese Parameter. Diese Ergebnisse wurden durch die histomorphometrische Analyse bestätigt und zeigten des Weiteren, dass PRED die Mineralanbaurate reduzierte während es die Anzahl der Osteoklasten erhöhte. Die verminderte Osteoblastenfunktion ging mit einer Abnahme der Knochenformationsmarker im Serum und im Knochengewebe einher. Außerdem wurden der Resorptionsmarker im Serum und das RANKL/OPG-Verhältnis im Knochengewebe von PRED erhöht. Bei CpdA-behandelten Tieren wurden keine dieser Effekte beobachtet. Zudem wurde das RANKL/OPG-Verhältnis in vitro in MLO-Y4-Zellen durch CpdA nicht beeinflusst und auch die Transaktivierung von Dkk-1 im Knochengewebe, in Knochenmarkszellen und Osteozyten blieb aus, was somit eine mögliche Erklärung für die knochenschonende Wirkung von CpdA darstellen könnte. Um die entzündungshemmenden Eigenschaften von CpdA zu untersuchen, wurde mittels einer Kollageninjektion Arthritis in DBA/1-Mäusen induziert. Nachdem die Mäuse eine Arthritis entwickelt hatten, wurden sie jeden zweiten Tag über eine Dauer von zehn Tagen mit PBS (Vehikel), Dexamethason (DEX; 100 µg/Maus) oder CpdA (300 µg/Maus) behandelt. CpdA war in der Lage die Krankheitsaktivität, die Pfotendicke und die Pfotentemperatur zu senken. Dabei war es aber nicht so effektiv wie DEX. Außerdem konnte gezeigt werden, dass T-Zellen, die aus CpdA- und DEX- behandelten Tieren isoliert und mit Kollagen stimuliert wurden, basierend auf ihrer Proliferationsrate weniger aktiv waren und geringere Mengen an Interferon-γ produzierten, als T-Zellen, die aus PBS-behandelten Tieren entnommen wurden. Das schwächere entzündungshemmende Potenzial von CpdA, verglichen mit DEX, wurde mittels der histologischen Analyse der Gelenke bestätigt. Es konnte eine höhere Infiltration von Entzündungszellen, sowie eine erhöhte Osteoklastogenese und Knorpelzerstörung in CpdA-behandelten Tieren beobachtet werden. Obwohl CpdA nicht in der Lage war, vor dem entzündungsbedingten Knochenverlust zu schützen, verschlimmerte es weder den Knochenverlust, noch veränderte es die Knochendichte in gesunden Kontrollmäusen. Diese Studie zeigt das knochenschonende Potenzial von CpdA in einem Mausmodell des GC-induzierten Knochenverlustes und bestätigt die moderaten entzündungshemmenden Eigenschaften von CpdA in vivo. Trotz der knochenschonenden Effekte von CpdA in gesunden Mäusen wird sein Einsatz in der klinischen Praxis durch die schmale therapeutische Breite erschwert. Trotz alledem deutet unsere Studie mit CpdA auf wichtige molekulare Mechanismen hin. Somit könnte durch das Verhindern der Erhöhung des RANKL/OPG-Quotienten oder von Dkk-1 in osteogenen Zellen, der durch GC verursachte Knochenverlust möglicherweise verhindert werden.