Les noyaux Reuniens et Rhomboïde (ReRh) du thalamus, par leurs connexions denses et réciproques avec l’hippocampe (HP) et le cortex préfrontal médian (CPFm), constituent un relais clé entre ces deux structures et semblent impliqués dans les interactions HP-CPFm, support de la persistance des souvenirs. Par des approches de lésion, d’inactivation pharmacogénétique et d’imagerie cellulaire appliquées à différents paradigmes comportementaux, l’implication des noyaux ReRh dans les processus mnésiques, particulièrement de consolidation, a été évaluée. Nos travaux ont notamment mis en évidence que les noyaux ReRh, par leur implication spécifique dans les processus offline de consolidation, sont nécessaires pour la persistance à long terme d’un souvenir de peur conditionnée au contexte chez le rat. Ainsi l’implication du noyau Reuniens dans les processus de consolidation, initialement mise en évidence dans le cas de la mémoire spatiale, peut être étendue à d’autres types de mémoire HP-dépendants. / Neuroanatomical and electrophysiological data place the thalamic Reuniens and Rhomboid nuclei as a key relay between the hippocampus (HP) and the medial prefrontal cortex (mPFC), two brain structures essential for memory. As such, the ReRh nuclei are thought to be involved in HP-mPFC interactions, supporting consolidation processes, and thus memory persistence. Using excitotoxic lesion, chemogenetic inactivation and cellular imaging approaches in various behavioral paradigms, we assessed the implication of the ReRh nuclei in memory processes, particularly consolidation. Our results show that the ReRh nuclei are necessary for offline consolidation of contextual fear memory in rats. A similar conclusion has been drawn from a previous study taxing spatial memory, another HP-dependent type of memory. Thus, the present data show that the necessity of the ventral midline thalamus to systems-level consolidation is not limited to a particular type of memory but could be more general.

L’ocytocine (OT) est un neuropeptide synthétisé au sein de l’hypothalamus. On sait aujourd’hui que l’OT est fortement impliquée dans la modulation de nombreux comportements et émotions. Pourtant, il reste encore difficile d’expliquer comment s’organise le système ocytocinergique, par exemple en sous-ensembles spécifiques. De même, les circuits neuronaux impliqués dans leur recrutement restent obscures, tout comme leur potentielle plasticité. C’est pourquoi, au cours de ma thèse, je me suis attachée à mieux comprendre ces différents points. Les résultats obtenus ont montré que i) un sous-ensemble spécifique de neurones OT est recruté par la peur ; ii) le système OT fait preuve d’une grande plasticité après une exposition à un contexte effrayant ; iii) le neuropeptide S est capable de recruter une sous-population de neurones OT afin d’exercer une action anxiolytique ; iv) les neurotransmetteurs monoaminergiques sont eux-mêmes capables de recruter différents sous-ensembles de neurones OT. En conclusion, mon travail a mis en évidence la plasticité de ce système peptidergique et différentes manières de recruter de manière spécifiques certains sous-ensembles existants de neurones OT. / Oxytocin (OT) is a peptide synthesized within the hypothalamus. We now know that OT is strongly involved in the modulation of many behaviors and emotions. However, it is still difficult to explain how the oxytocinergic system is organized, for example in specific sub-populations. Similarly, the neuronal circuits involved in their recruitment remain obscure, like their potential plasticity. That is why, during my thesis, I tried to better understand these different points. The results obtained showed that i) a specific sub-population of OT neurons is recruited by fear; ii) the OT system exhibits great plasticity after exposure to a scary context; iii) the neuropeptide S is able to recruit an OT neuron sub-population in order to exert an anxiolytic effect; iv) monoaminergic neurotransmitters are themselves able to recruit different sub-populations of OT neurons. In conclusion, my work has highlighted the plasticity of this peptidergic system and different ways to recruit in a specific manner some existing sub-populations of OT neurons.

Chez le rongeur, lorsque l'expression d'une peur conditionnée au contexte s'appuie sur un souvenir ancien, des réponses de peur importantes sont souvent rapportées lors de l'exposition à un contexte différent de celui dans lequel les chocs électriques ont été administrés. Cette généralisation des réponses de peur serait liée à une réorganisation concomitante des réseaux sous-tendant l'expression de la peur, en particulier à un " désengagement " de l'hippocampe dans le rappel des informations contextuelles. Cependant, d'autres études suggèrent que des modifications dans les traitements amenant à l'expression de comportements défensifs, liés à la peur ou l'anxiété, puissent également se mettre en place avec le temps suite à un conditionnement. Ainsi, une incubation des réponses de peur, correspondant à une augmentation globale des niveaux de peur avec le temps, pourrait contribuer à la généralisation de ces réponses. Nos travaux, par une approche d'imagerie de gènes précoces immédiats ainsi que d'évaluation comportementale, ont visé à démêler les mécanismes impliqués dans la généralisation de la peur conditionnée au contexte accompagnant sa consolidation à long terme. Nos résultats suggèrent que la généralisation soit moins liée à une altération du souvenir du contexte qu'à des modifications portant sur le traitement et / ou l'expression des émotions. La nature de ces dernières modifications semble dépendre du statut prédictif initial du contexte (en avant- ou en arrière-plan). De manière cohérente avec l'observation d'une absence de dégradation de la trace du contexte avec le temps, le rôle de l'hippocampe dans le rappel de l'information contextuelle nous est apparu maintenu au cours du temps. Les réorganisations observées dans les réseaux sous-tendant l'expression des réponses de peur concerneraient plutôt des modifications liées au traitement associatif et / ou émotionnel des informations contextuelles. Dans leur ensemble, nos résultats soulèvent la nécessaire prise en compte du haut degré de complexité des traitements amenant à l'expression d'une peur conditionnée, pour qui souhaite évaluer la qualité de la représentation contextuelle sur la base de réponses de peur discriminantes.

Chez le rongeur, lorsque l’expression d’une peur conditionnée au contexte s’appuie sur un souvenir ancien, des réponses de peur importantes sont souvent rapportées lors de l’exposition à un contexte différent de celui dans lequel les chocs électriques ont été administrés. Cette généralisation des réponses de peur serait liée à une réorganisation concomitante des réseaux sous-tendant l’expression de la peur, en particulier à un « désengagement » de l’hippocampe dans le rappel des informations contextuelles. Cependant, d’autres études suggèrent que des modifications dans les traitements amenant à l’expression de comportements défensifs, liés à la peur ou l’anxiété, puissent également se mettre en place avec le temps suite à un conditionnement. Ainsi, une incubation des réponses de peur, correspondant à une augmentation globale des niveaux de peur avec le temps, pourrait contribuer à la généralisation de ces réponses. Nos travaux, par une approche d’imagerie de gènes précoces immédiats ainsi que d’évaluation comportementale, ont visé à démêler les mécanismes impliqués dans la généralisation de la peur conditionnée au contexte accompagnant sa consolidation à long terme. Nos résultats suggèrent que la généralisation soit moins liée à une altération du souvenir du contexte qu’à des modifications portant sur le traitement et / ou l’expression des émotions. La nature de ces dernières modifications semble dépendre du statut prédictif initial du contexte (en avant- ou en arrière-plan). De manière cohérente avec l’observation d’une absence de dégradation de la trace du contexte avec le temps, le rôle de l’hippocampe dans le rappel de l’information contextuelle nous est apparu maintenu au cours du temps. Les réorganisations observées dans les réseaux sous-tendant l’expression des réponses de peur concerneraient plutôt des modifications liées au traitement associatif et / ou émotionnel des informations contextuelles. Dans leur ensemble, nos résultats soulèvent la nécessaire prise en compte du haut degré de complexité des traitements amenant à l’expression d’une peur conditionnée, pour qui souhaite évaluer la qualité de la représentation contextuelle sur la base de réponses de peur discriminantes. / At remote delays following contextual fear conditioning in rodents, generalization of fear responses is usually described, as fear responses are elicited by exposure to a context different from the one in which footshocks were delivered. This generalization has been proposed to rely on the degradation and/or transformation of the memory trace due to systemic consolidation. The latter corresponds to the time-dependent reorganization of structures implicated in contextual fear expression, from networks involving the hippocampus to mainly cortical networks. However, other studies suggest that changes in defensive behaviors’ expression tied to fear and anxiety might take place in the time period following a fear conditioning experience. Indeed, an incubation of fear responses, that is an overall increase in fear responses following contextual fear conditioning, has repeatedly been reported. Such changes in the processing of emotionally relevant information might represent an alternative explanation of a time-dependent generalization of fear responses. Using immediate early genes imaging and behavioral assessment, our studies aimed at disentangling the processes supporting fear generalization over time. Our results suggest that under some circumstances, changes in the fear responses’ specificity might less be due to the dynamics of a memory system supporting the context representation than to alterations attributable to emotional information processing and/or expression. They point out dissociations in the latter changes between animals conditioned to a foreground or a background context. Consistent with our observation of a preserved detailed context memory trace, they also suggest that changes in the brain networks supporting the expression of a remotely acquired contextual fear might not reflect a time-dependent hippocampal-independency. Rather, the observed reorganization of neuronal networks might sustain changes in the associative and / or emotional information processing evoked by context exposure. Altogether, our results point out the need to take account of the high complexity of information processing leading to the onset of fear responses, when trying to infer the quality of a contextual representation on the basis of fear discrimination between contexts.

Le cortex préfrontal médian (mPFC) est nécessaire pour la formation desreprésentations contextuelles et l’expression de la mémoire suite au conditionnementde peur. Des études récentes ont montré des changements dépendants del’apprentissage dans l’excitabilité intrinsèque des neurones du mPFC. Il n’estcependant pas établit, si ces changements se font à l’échelle régionale ou s’ils sontspécifiques du type neuronal. La connectivité spécifique et les propriétés intrinsèquesde différents types neuronaux pourraient entrainer certaines populations neuronales àêtre préférentiellement impliquées dans le traitement de l’information au cours d’unetâche d’apprentissage. Dans ce projet, nous avons étudié cette hypothèse par l’étudede la plasticité de l’excitabilité intrinsèque dans la partie prélimbique (PL) du mPFCdans deux groupes neuronaux bien définis : ceux projetant vers l’amygdaleipsilatérale et ceux projetant vers le mPFC controlatéral. Nous avons utilisé à la fois leconditionnement à la peur contextuelle, un traçage rétrograde, et des enregistrementsélectrophysiologiques en cellule entière des neurones pyramidaux marqués chez lessouris mâles C57bl/6J adultes âgées de 2 à 3 mois. Nous montrons que l’excitabilitédes neurones projetant vers l’amygdale présentent des changements dépendants del’apprentissage, suite au conditionnement de peur contextuelle. En revanche,l’excitabilité des neurones projetant vers le mPFC controlatéral ne présente pas dedifférence entre les animaux entrainés et témoins. Ensemble, ces résultats indiquentque les changements induits par l’apprentissage dans l’excitabilité intrinsèque ne sontpas généralisés à tous les neurones du PL mais sont par contre définis par les ciblesdes neurones qui projettent sur de longues distances. / The medial prefrontal cortex (mPFC) is necessary for the formation of contextualrepresentations and memory expression following fear conditioning. Recent studieshave shown learning-dependent changes in the intrinsic excitability of mPFC neurons.It is not clear, however, whether these changes are region-wide or neuron-typespecific. The specific connectivity and intrinsic properties of different neuronal typescould cause certain neuronal populations to be preferentially involved in informationprocessing in a learning paradigm. In this project, we investigated this hypothesis bystudying the plasticity of intrinsic excitability in the prelimbic (PL) part of the mPFCin two defined neuronal groups: those projecting to the ipsilateral amygdala and thoseprojecting to the contralateral mPFC. We used contextual fear conditioning togetherwith retrograde tracing and whole-cell electrophysiological recordings of labelledpyramidal neurons in adult 2-3 month old male C56BL/6J mice. We show thatneurons projecting to the amygdala display learning-dependent changes in neuronalexcitability following contextual fear conditioning. In contrast, the excitability ofneurons projecting to the contralateral mPFC does not differ between trained andcontrol animals. Together, these results indicate that learning-induced changes inintrinsic excitability are not generalised across all PL neurons but instead are definedby the neurons’ long-range projection targets.

La peur est ce qui permet de réagir à un stimulus aversif par une réponse de défense adaptée à la situation. Elle peut être générée par un ensemble de stimuli naturellement aversifs ou par des stimuli ayant acquis une valeur aversive par apprentissage associatif. Cette thèse a pour but d'étudier les caractéristiques et modifications de la réponse de peur à ces deux types de stimuli au cours de l'ontogenèse. Les études présentées ici utilisent un conditionnement de peur à l'odeur chez le rat qui associe une odeur à un stimulus aversif et permet d'induire très rapidement et durablement des mémoires de peur à l'odeur. La réponse de défense peut alors être étudiée à la fois envers l'odeur apprise et envers le stimulus naturellement aversif. Nous montrons en particulier que la réponse de peur à l'odeur apprise présente un décours temporel corrélé à la durée de l'intervalle de temps entre l'odeur et le stimulus aversif, permettant d'affirmer que les animaux mémorisent et estiment le temps, et ce dès les premiers âges étudiés, avant la maturation des structures cérébrales classiquement impliquées dans cette mémoire temporelle. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux vocalisations ultrasonores émises en réponse au stimulus aversif et à leur modification au cours de l'ontogenèse. Nous avons mis en évidence deux types de vocalisations chez le raton, dont les caractéristiques et critères d'induction laissent présager un rôle différentiel qui reste à explorer. L'ensemble de ces travaux soulignent que, même si les réponses de défense du rat changent au cours du développement, la capacité à produire ces réponses de manière temporellement adaptée est observée dès le plus jeune âge / Fear allows individuals to react to an aversive stimulus by a defense response adapted to the situation. It can be triggered by naturally aversive stimuli or in response to stimuli that acquired an aversive valence through associative learning. This thesis investigated the characteristics and modifications of fear responses to these two types of stimuli throughout ontogeny. The studies presented here used olfactory fear conditioning in rat, in which an odor is paired with an aversive event and allows to rapidly induce long lasting odor fear memories. Defense responses can then be studied both to the learned odor and to the naturally aversive stimulus. We showed in particular that fear response to the learned odor presents a temporal pattern correlated with the duration of the time interval between the odor and the aversive event, showing that rats can learn about time and they do so at the youngest ages studied here, before the maturation of the brain structures classically involved in interval timing. We also studied the ultrasonic vocalizations emitted in response to the aversive stimulus and their changes throughout ontogeny. We described two types of vocalizations in pups that differ in their characteristics and emission context, suggesting they could have different functions, which needs further exploration. These thesis findings highlight that although the rat’s defense responses changes through ontogeny, the ability to produce temporally adapted responses occurs from the youngest age

La peur est une émotion essentielle à la survie. Cependant, lorsqu'elle devient excessive, comme lors d'un événement traumatique, elle peut entraîner le développement d'un trouble de stress post-traumatique (TSPT), une psychopathologie pour laquelle le risque des femmes est doublé comparativement aux hommes. Le TSPT se caractérise par une altération des mécanismes de la peur. La thérapie d'exposition est recommandée pour le traitement de cette psychopathologie. Elle vise à diminuer la peur, en misant sur les processus d’apprentissage de l’extinction. Néanmoins, certains individus demeurent symptomatiques après cette thérapie, ce qui souligne la nécessité de mieux comprendre les mécanismes qui régissent l’apprentissage initial de la peur et de sa régulation et d’identifier des facteurs qui influencent ces processus. Des études ont démontré que la réactivité physiologique ainsi que l’exposition au stress et la réactivité hormonale qui en découle modulent l’acquisition et la régulation de la peur. De plus, étant donné la différence sexuelle marquée dans le diagnostic de TSPT, le rôle du statut hormonal sexuel a été suggéré comme un modulateur de ces processus. En effet, la rétention de l’extinction est meilleure chez les femmes en milieu de cycle qui ont des niveaux élevés de 17-βestradiol et chez les hommes comparativement aux femmes en début de phase folliculaire qui ont des niveaux faibles de 17-βestradiol et aux femmes qui utilisent un contraceptif oral. Les études antérieures ont montré que les hormones de stress et sexuelles agissent sur les structures cérébrales impliquées dans les mécanismes de la peur. Cependant, la grande majorité de ces études ont exploré les effets de chaque modulateur de façon individuelle, sans tenir compte de leurs potentiels effets combinés. L'objectif principal de cette thèse est d'examiner l’influence de la réactivité physiologique et du stress avant l'acquisition et l'extinction de la peur sur les mécanismes de la peur et ce, en fonction du statut hormonal sexuel. La première étude visait à déterminer si la réactivité physiologique en réponse au stimulus aversif prédisait l’acquisition de la peur, l’extinction et la rétention de l’extinction différemment selon le statut hormonal sexuel. Les participants ont été exposés à un protocole de conditionnement et d’extinction de peur. La réactivité physiologique durant l’acquisition de la peur ainsi que les réponses conditionnées de peur tout au long du protocole ont été évaluées par la réponse électrodermale. La réactivité physiologique au stimulus aversif lors du conditionnement semble prédire l’acquisition et la consolidation de la peur chez les femmes, mais pas chez les hommes. Quant à la rétention de l’extinction de la peur, elle semble également être prédite par la réactivité physiologique lors de l’acquisition de la peur mais uniquement chez les femmes étant en début de phase folliculaire. L’objectif de la deuxième étude était de déterminer l’effet d’un stresseur non-lié à la tâche de peur lorsque celui-ci est administré avant le conditionnement sur l’acquisition de la peur et son extinction selon le statut hormonal sexuel. Une revue exhaustive de la littérature a été réalisée pour répondre à cet objectif. Celle-ci a permis de révéler que le stress avant l'acquisition de la peur tend à entraîner une résistance à l'apprentissage de l'extinction et ce, indépendamment du statut hormonal sexuel. Enfin, dans la troisième étude, les effets d’un stresseur administré avant l'extinction sur son acquisition et sa rétention ont été examinés en tenant compte du statut hormonal. Dans cette étude, les participants ont effectué un protocole de conditionnement de peur et d’extinction, et la moitié d’entre eux a été exposée à un stress psychosocial avant l'apprentissage de l'extinction. Les résultats indiquent que l’exposition au stress n'affecte pas l'apprentissage de l’extinction, mais qu’elle nuit à la rétention de l’extinction chez les hommes, alors qu’elle l’améliore chez les femmes utilisant un contraceptif oral. Chez les femmes naturellement cyclées en début de cycle ou en milieu de cycle, le patron de résultats de rétention de l’extinction ne change pas sous l’effet du stress. En effet, les femmes en phase folliculaire continuent de présenter des difficultés de rétention d’extinction tandis que celles en milieu de cycle présentent une bonne rétention. Les conclusions générales de cette thèse indiquent que la réactivité physiologique et le stress avant l'acquisition de la peur et l'extinction influencent les mécanismes de la peur, particulièrement la régulation de la peur, avec des variations selon le statut hormonal sexuel. / Fear is an essential emotion for survival. However, when fear becomes excessive, particularly in a context of traumatic event, it can lead to the development of post-traumatic stress disorder (PTSD), a psychopathology that affects women twice as often as men. PTSD is characterized by altered fear mechanisms. One of the main therapeutic approaches for this psychopathology is exposure therapy, which aims to reduce fear by relying on extinction learning processes. However, some individuals remain symptomatic after this therapy, highlighting the need for a better understanding of the mechanisms underpinning initial fear acquisition and its regulation, while identifying the factors that influence these processes. Studies have shown that physiological reactivity, as well as exposure to stress and subsequent hormonal reactivity, modulate the acquisition and regulation of fear. Moreover, the pronounced sex difference in the diagnosis of PTSD has prompted exploration of the potential influence of sex hormone status as a modulating factor in these complex processes. In fact, compared to women in early follicular phase with low 17-βestradiol levels and women using oral contraceptives, extinction retention is better in women in mid-cycle with high 17-βestradiol levels and men. Previous studies have shown that stress and sex hormones affect fear-related brain structures. However, most of these studies have examined the effects of each modulator individually, without considering their potential combined effects. The primary goal of this thesis was to examine the influence of physiological reactivity and stress prior to fear acquisition and extinction on fear mechanisms as a function of sex hormone status. The first study aimed to determine whether physiological reactivity in response to the aversive stimulus predicted fear acquisition, extinction, and extinction retention differently according to sex hormone status. Participants were exposed to a fear conditioning and extinction protocol. Physiological reactivity to the aversive stimulus during fear acquisition as well as conditioned fear responses throughout the protocol were assessed by electrodermal responses. Results indicate that physiological reactivity predicts fear acquisition and consolidation in women, but not in men. Physiological reactivity during conditioning also predicts fear extinction recall only in women in the early follicular phase. The aim of the second study was to determine the effect of a stressor unrelated to the fear task, when administered prior to conditioning, on fear acquisition and extinction as a function of sex hormone status. A comprehensive review of the literature was conducted to accomplish this goal. This review revealed that stress prior to fear acquisition tends results in resistance to extinction learning, regardless of sex hormone status. Finally, the third study examined the effects of a pre-extinction stressor on extinction learning and retention, considering hormonal status. In this study, participants completed a fear conditioning and extinction protocol, and half of them were exposed to a psychosocial stressor prior to extinction acquisition. Results indicate that stress exposure does not affect extinction learning, but impairs extinction retention in men, while improving it in oral contraceptive users. In women in the early or mid-cycle phases of their menstrual cycle, the pattern of extinction retention scores does not change under stress. Indeed, women in the early follicular phase continue to show difficulties with extinction retention, while those in the mid-cycle show good retention. The overall conclusions of this thesis suggest that physiological reactivity and stress prior to fear acquisition and extinction influence fear mechanisms, particularly fear regulation, with variations according to sexual hormonal status.