L’anxiété et l’exposition aux contaminants environnementaux sont actuellement deux enjeux internationaux majeurs en santé publique. Plusieurs études ont examiné empiriquement le développement des troubles intériorisés, soit ses corrélats neuronaux et ses facteurs de risque. Plus récemment, l’exposition prénatale et postnatale aux contaminants environnementaux a été soulevé comme un facteur de risque au développement de l’anxiété. Bien que les Inuits du Nunavik sont parmis les plus exposés aux contaminants environnementaux dans le monde et semble particulièrement à risque de développer des troubles intériorisés, la prévalence de l’anxiété et ses facteurs de risque demeurent à être clarifié dans cette population. Les corrélats neuronaux pouvant sous-tendre les liens entre une exposition aux contaminants environnementaux et l’anxiété chez l’humain demeure aussi à être étudié. Le premier article de ma thèse présente une revue de littérature afin de mettre en lumière les associations entre les troubles intériorisés et une exposition prénatale ainsi que postnatale au plomb, au mercure et aux biphényles polychlorés (BPC) dans diverses populations. Le deuxième article étudie empiriquement la présence d’anxiété auprès des adolescents Inuit du Nunavik ainsi que ses principaux facteurs de risque lors du développement, dont l’exposition prénatale et postnatale aux contaminants environnementaux. Cette étude a permis de confirmer des niveaux d’anxiété très élevé et de souligner les facteurs de risque pouvant y contribuer tels qu’être une femme, avoir un moindre quotient intellectuel, être plus exposé au mercure durant les périodes prénatale et posnatale, vivre davantage d’insécurité alimentaire, avoir un plus faible apport vitaminique et avoir été victime davantage d’intimidation. Finalement, le troisième article examine le fonctionnement du circuit neuronal de la peur avec l’imagerie par raisonance magnétique fonctionnelle (IRMf), grâce à une tâche de conditionnement et d’extinction de la peur, selon l’exposition prénatale et postnatale aux contaminants environnementaux. Des différences d’activation dans le cortex préfrontal ont ainsi été retrouvées, soit pour l’exposition prénatale aux BPC dans le cortex orbitofrontal lors du conditionnement ainsi que lors de l’extinction pour l’exposition prénatale au mercure dans le cortex cingulaire antérieur et l’exposition présente au plomb dans le cortex préfrontal dorsolatéral. Tous ces résultats convergent vers des pistes intéressantes pour la compréhension, la prévention et l’intervention. / Anxiety and exposure to environmental contaminants are currently two major international issues in public health. Inuit of Nunavik appear at risk of developing psychological difficulties and more prone to be exposed to environmental contaminants. Several studies have empirically examined the development of anxiety, namely its neural correlates, as well as its risk factors. Environmental contaminants have recently emerged as contributing to the development of internalized disorders. The generalization of such risk factors remains to be validated within the Inuit population of Nunavik. Although closely related to anxiety, the relationship between exposure to environmental contaminants during development and the functioning of the neural circuit of fear remains to be examined. First, we reviewed the literature about association of internalized symptoms-related with prenatal and postnatal exposure to lead, mercury and polychlorinated biphenyls (PCB) in various populations. Next, we empirically examined anxiety levels in adolescent Inuit population of Nunavik and his risk factors, included environmental contaminants. This allowed to highlight very high levels of anxiety, as well as the implication of several risk factors, such as being a woman, higher exposure to mercury during prenatal and postnatal periods, more food insecurity, lower vitamin intake and more bullying experiences. Finally, we explored the functioning of the neural circuitry of fear with a task of conditioning and extinguishing fear, using functional magnetic resonance imaging, according to prenatal and postnatal exposure to environmental contaminants. Activation differences in prefrontal cortex were found, which are in the orbitofrontal cortex for prenatal exposure to PCB during fear conditioning, as well as during fear extinction in the anterior cingular cortex for prenatal exposure to mercury and in the dorsolateral prefrontal cortex for current lead exposure. All these results converge on interesting avenues for understanding, prevention and intervention.

La plasticité cérébrale est régulée de façon dynamique au cours d’une vie : atteignant des sommets au cours de l’enfance, elle est réduite chez l’adulte. Toutefois, des circonstances particulières appellent à vouloir stimuler la malléabilité du cerveau adulte : pour favoriser la réhabilitation suite à un accident vasculaire cérébral ou un traumatisme crânien, pour aider l’adaptation spécifique nécessaire pour vivre avec une nouvelle prothèse ou encore pour améliorer l’efficacité de la thérapie cognitivo-comportementale suite à un traumatisme émotionnel qui a laissé un souvenir de peur qui s’est développé en syndrome de choc post-traumatique. Toutes ces situations demandent des capacités d’adaptation et une flexibilité exceptionnelles au système nerveux central. Or, pour retrouver une plasticité cérébrale telle qu’au niveau juvénile, la littérature nous apprend qu’il faut diminuer la puissance inhibitrice générée par un type d’interneurones particuliers, ceux exprimant la parvalbumine (PV+). Les fonctions des interneurones PV+ dépendent autant de leur patron de connectivité que de l’environnement extracellulaire dans lequel ils évoluent. En effet, en innervant des centaines de neurones cibles, délivrant une forte inhibition périsomatique en formant de multiples synapses autour de leur corps cellulaire et de leurs dendrites proximales, ils ont été impliqués dans l’intégration synaptique des neurones pyramidaux et dans la synchronisation des circuits corticaux. Toute manipulation ciblant cette arborescence axonale complexe pourrait s’avérer efficace à l’augmentation de la plasticité cérébrale en diminuant l’inhibition qu’elle génère. Ainsi, comprendre la signalisation moléculaire restreignant la croissance de l’arborescence axonale et la formation de boutons fonctionnels au cours de la longue phase développementale qui caractérise les interneurones PV+ aiderait à identifier des méthodes efficaces afin d’activer cette signalisation moléculaire chez l’adulte. De plus, comprendre les régulations épigénétiques liées au développement et à la maturation structurelle et fonctionnelle des interneurones PV+ offrirait une cible de choix afin de dématurer ces circuits inhibiteurs et lever un frein sur la plasticité cérébrale adulte. Nous démontrons ici que l’expression du récepteur des neurotrophines p75NTR chez les interneurones PV+ au cours de leur développement restreint la maturation de leur arborescence axonale, autant in vitro que in vivo, ainsi que l’agglomération des filets périneuronaux, autour de leur corps cellulaire. Aussi, en utilisant une version modifiée du test de ligation de proximité, nous avons résolu une controverse et démontré que le récepteur est toujours exprimé chez les interneurones PV+ du cortex adulte. Enfin, l’activation de la signalisation via p75NTR des interneurones PV+ par son ligand proBDNF est suffisante pour déstabiliser leur connectivité et restaurer la plasticité du cortex visuel suite à une privation monoculaire. Également, l’inactivation d’un régulateur épigénétique, l’histone déacétylase Hdac2, spécifiquement chez les interneurones PV+ suffit à diminuer leur connectivité efférente ainsi que l’agglomération des filets périneuronaux autour de leurs corps cellulaire tout en augmentant la rétention de l’extinction des souvenirs de peur, témoignant d’une augmentation de la plasticité cérébrale adulte. Par le séquençage d’ARNm en cellule unique, suivi de l’hybridation in situ RNAscope, nous avons identifié le gène Acan, codant pour aggrécane, une composante protéique des filets périneuronaux, comme étant exprimé de façon autonome à la cellule par les interneurones PV+ du cortex préfrontal adulte. Enfin, nous avons démontré qu’une seule injection d’un nouvel inhibiteur spécifique pour Hdac2 avant le paradigme d’extinction suffit à augmenter la rétention des souvenirs d’extinction chez l’adulte, tout en réduisant l’expression de Acan et l’agglomération des filets périneuronaux dans le cortex préfrontal. En somme, nos travaux ont montré que le remodelage des circuits des interneurones PV+ en ciblant soit le récepteur p75NTR, soit l’histone déacétylase Hdac2, peut efficacement augmenter la plasticité cérébrale chez l’adulte. / Brain plasticity is dynamically regulated during a lifespan: it reaches a peak during juvenile age and decreases in adulthood. However, exceptional circumstances can drive the need to foster adult brain plasticity: to help rehabilitation after a stroke or a head trauma, to increase the adaptability of an individual facing a new life with a prosthetic, to improve the efficiency of cognitive behavioral therapy to cope with the indelible fear memory trace created by an emotional trauma. All these situations require exceptional adaptation capabilities and cognitive flexibility. Several studies have suggested that reducing inhibitory drive, in particular of a specific GABAergic interneuron population, the parvalbumin-expressing interneurons (PV+), could be an effective approach to recover juvenile brain plasticity, thereby increasing adult brain plasticity. PV+ interneuron functions depend on their axonal connectivity pattern as well as their specific extracellular environment. Indeed, by contacting hundreds of postsynaptic neurons and delivering a strong perisomatic inhibitory drive by forming multiple synapses on their somata and proximal dendrites, PV+ interneurons strongly regulate pyramidal cell synaptic integration and cortical circuit synchronisation. PV+ interneuron maturation is a prolonged process, which reaches plateau only after the end of adolescence, and correlates with the decline of developmentally regulated- brain plasticity. We hypothesize that manipulations specifically targeting PV+ interneuron highly complex axonal arborisation, and thus reducing their inhibitory drive, could be efficient tools to foster adult brain plasticity. Understanding the molecular signalling that restricts PV+ cell axonal arborisation growth and the formation of functional presynaptic boutons during their long developmental phase may help identifying efficient methods to activate this molecular pathway, thus reducing PV+ interneuron connectivity, in adults. In addition, understanding the epigenetic regulation of structural and functional maturation of PV+ interneurons may offer a choice target to dematurate these inhibitory circuits and lift a brake on adult brain plasticity. Here, we demonstrate that the expression levels of neurotrophin receptor p75NTR during PV+ interneurons development constrain the maturation of their connectivity as well as the perineuronal net agglomeration around their cell bodies in a cell-autonomous fashion, both in vitro and in vivo. Also, by using a modified version of the proximity ligand assay, we solve a long-standing debate by demonstrating p75NTR expression in PV+ interneurons in adult cortex. Finally, we show that promoting p75NTR signalisation in PV+ cortical interneurons by its ligand proBDNF is sufficient to destabilize their connectivity and restore cortical plasticity following monocular deprivation in the adult visual cortex. We further show that the deletion of the epigenetic regulator histone deacetylase 2 (Hdac2), specifically in PV+ interneurons, is sufficient to decrease their efferent connectivity and perineuronal net agglomeration around their cell bodies, while increasing fear extinction retention, a measure of brain plasticity. By single-cell RNA sequencing, followed by RNAscope in situ hybridization, we found that the Acan gene, which encodes for aggrecan, a critical perineuronal net protein component, is expressed cell-autonomously by PV+ interneurons in adult prefrontal cortex. Finally, we showed that a single injection of a novel Hdac2 specific inhibitor before extinction training is sufficient to increase fear extinction retention in adults, while reducing Acan expression and perineuronal net agglomeration in prefrontal cortex. In summary, our work shows that increasing remodeling of PV+ interneuron circuits by targeting either p75NTR receptor or histone deacetylase Hdac2 efficiently foster adult brain plasticity.

Le fonctionnement du cortex cérébral nécessite l'action coordonnée de deux principaux types de neurones : les cellules principales excitatrices glutamatergiques (PC) (∼80%) et les interneurones inhibiteurs GABAergiques (IN) (∼20%). Le sous-type le plus courant d'interneurones (IN) GABAergiques, les IN exprimant la parvalbumine (Pv+), innervent le soma et les dendrites proximales d'environ 100 PC voisins. Ainsi, ils délivrent une forte impulsion inhibitrice périsomatique et, à ce titre, jouent un rôle essentiel dans l'intégration synaptique et la synchronisation des circuits corticaux. La maturation des Pv+ IN est un processus prolongé, qui n'atteint un plateau qu'après la fin de l'adolescence. Des altérations de la connectivité et de la fonction des Pv+ IN au cours du développement, en particulier dans le cortex préfrontal (PFC), ont été systématiquement signalées dans plusieurs troubles psychiatriques associés à la rigidité cognitive, ce qui suggère que des déficits des Pv+ IN pourraient être un phénotype cellulaire central de ces troubles. Une autre classe d’IN majeure est constituée par les IN exprimant la somatostatine (Sst+). Malgré des origines neurodéveloppementales similaires, les IN Sst+ présentent une morphologie et une physiologie distinctes des IN Pv+. Les IN Sst+ ciblent les dendrites apicales des PC, modulant ainsi directement les entrées excitatrices sous-jacentes aux différentes fonctions corticales. Comme pour les IN Pv+, le dysfonctionnement des IN Sst+ a été associé aux NDD. Ici, nous étudions les mécanismes moléculaires sous-jacents à la maturation de ces circuits d’IN et comment les altérations de ces mécanismes affectent la fonction corticale. Nous avons précédemment montré que la réductionde l'expression du récepteur de la neurotrophine p75 (p75NTR) par les Pv+ IN au cours du premier mois postnatal régule l'évolution temporelle de leur maturation morphologique cellulaire de façon autonome. Toutefois, il restait à déterminer si l'expression de p75NTR au cours du développement postnatal a un effet à long terme sur la connectivité des cellules Pv+ et la fonction cognitive dans le PFC. En utilisant des stratégies de knock-out conditionnel et virales, nous avons montré que l'expression de p75NTR dans les IN Pv+ du cerveau adolescent contribue à l'établissement de leurs connections afférentes et de leur plasticité dans le PFC. De plus, la délétion postnatale de p75NTR spécifiquement aux cellules Pv+ entraîne 1) une augmentation de la production efférente sur les PC, 2) une augmentation de l'agglomération des PNN autour de leurs corps cellulaires dans le PFC adulte, 3) une altération de l'engagement des cellules Pv+ dans le circuit préfrontal suite à des stimuli sensoriels et 4) une altération des oscillations γ et de la rigidité cognitive chez la souris adulte. Un autre facteur moléculaire qui joue un rôle important dans la connectivité et la fonction des IN est la cadhérine-13 (Cdh13). Cdh13 est un membre unique ancré au glycosylphosphatidylinositol de la famille des cadhérines qui est exprimé à la fois par les IN Pv+ et Sst+ et régule la transmission inhibitrice basale dans l'hippocampe. Cdh13 est un gène à risque pour les NDD ; cependant, le mécanisme par lequel Cdh13 affecte la fonction et la cognition au niveau du réseau cortical et la pathogenèse de ces troubles reste insaisissable. Nous avons utilisé la transcriptomique unicellulaire et montré que l'ARNm de Cdh13 est sélectivement enrichi en Sst+ IN corticaux chez les souris juvéniles. Nous avons ensuite analysé le patrond'expression de Cdh13 dans les IN Pv+ et Sst+ à l'aide de l’hybridation in situ de type RNAscope et avons constaté que les deux types cellulaires expriment Cdh13 à des niveaux différents. Enfin, nous avons généré des modèles de souris knock- out conditionnels SstcKO (Sst_Cre+/-; Cdh13loxP/loxP) et Pv-cKO (PV_Cre+/-; Cdh13loxP/ loxP) et effectué des enregistrements intracorticaux in vivo à partir de souris éveillées. Nous avons identifié des altérations significatives dans le traitement auditif, spécifiquement chez les souris SstcKO. Ainsi, Cdh13 joue un rôle critique et spécifique dans la fonction IN Sst+. En résumé, la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires régissant le bon développement et la maturation des circuits inhibiteurs met en lumière les mécanismes par lesquels l'inhibition GABAergique contribue aux opérations du réseau cortical et à la fonction cognitive. Ces études indiquent en outre des substrats subcellulaires, potentiellement affectés dans les NDD et les troubles neuropsychiatriques et ouvrent la voie à des stratégies de diagnostic et de traitement plus efficaces. / The proper functioning of the cerebral cortex requires the coordinated action of two main types of neurons: the principal excitatory glutamatergic cells (PCs) (∼80%) and the GABAergic inhibitory interneurons (INs) (∼20%). The most common subtype of GABAergic INs, the parvalbumin-expressing (Pv+) INs, innervate the soma and proximal dendrites of around 100 neighboring PCs. Thus, they deliver a strong perisomatic inhibitory drive and, as such, play an essential role in synaptic integration and cortical circuit synchronization. Pv+ INs maturation is a prolonged process, which reaches a plateau only after the end of adolescence. Alterations in Pv+ INs connectivity and function during development, especially in the prefrontal cortex (PFC), have been consistently reported in several psychiatric disorders associated with cognitive rigidity, suggesting that Pv+ INs deficits may be a core cellular phenotype in these disorders. Another major IN class, not overlapping with Pv+ cells, is constituted by somatostatin-expressing (Sst+) INs. Despite sharing similar neurodevelopmental origins, Sst+ INs exhibit distinct morphology and physiology from Pv+ INs. Sst+ INs target apical dendrites of PCs, thus directly modulating excitatory inputs underlying different cortical functions. Like Pv+ INs, the dysfunction of Sst+ INs has been associated with NDDs. Here, we investigate the molecular mechanisms underlying the maturation of these INs circuits and how alterations of these mechanisms affect cortical function. We have previously shown that the downregulation of the p75 neurotrophin receptor (p75NTR) expression in Pv+INs during the first postnatal month regulates the time course of their morphological maturation in a cell-autonomous fashion. Whether p75NTR expression during postnatal development has a long-term effect on Pv+ cell connectivity and cognitive function in the PFC is unknown. Using conditional knock-out and viral strategies, we showed that p75NTR expression in adolescent Pv+ INs contributes to the establishment of their output and plasticity in the PFC. In addition, Pv cell-specific postnatal deletion of p75NTR leads to 1) increased efferent output onto PCs, 2) increased perineuronal net (PNN) agglomeration around their somata in adult PFC, 3) altered Pv+ cell engagement in the prefrontal circuit following sensory stimuli and 4) altered γ oscillations and cognitive rigidity in adult mice. Another molecular factor that plays a significant role in the connectivity and function of INs is Cadherin-13 (Cdh13). Cdh13 is a unique glycosylphosphatidylinositol-anchored member of the cadherin family that is expressed by both Pv+ and Sst+ INs and regulates basal inhibitory transmission in the hippocampus. Cdh13 is a risk gene for NDDs; however, the mechanism whereby Cdh13 affects cortical network function and cognition and how its dysfunction influences the pathogenesis of these disorders remains elusive. We used single-cell transcriptomics and showed that Cdh13 mRNA is selectively enriched in juvenile mice's cortical Sst+ INs. We then analyzed the expression pattern of Cdh13 in cPv+ and cSst+ INs using RNAscope and found that both cell types express Cdh13 at different levels. Finally, we generated conditional knock-out mice models (Sst_Cre+/-; Cdh13loxP/loxP; Sst-cKO and Pv_Cre+/-; Cdh13 loxP/loxP; Pv-cKO mice) and performed in vivo intracortical recording from awake mice. This approach identified significant alterations in auditory processing, specifically in Sst-cKO mice. Thus, Cdh13 plays a critical and specific role in the Sst+ INs function. In summary, understanding the cellular and molecular rules governing proper inhibitory circuitry development and maturation shed light on the mechanisms by which GABAergic inhibition contributes to cortical network operations and cognitive function. These studies further indicate subcellular substrates, potentially affected in NDDs and neuropsychiatric disorders and pave the road for more effective diagnosis and treatment strategies.

La peur est une émotion essentielle à la survie. Cependant, lorsqu'elle devient excessive, comme lors d'un événement traumatique, elle peut entraîner le développement d'un trouble de stress post-traumatique (TSPT), une psychopathologie pour laquelle le risque des femmes est doublé comparativement aux hommes. Le TSPT se caractérise par une altération des mécanismes de la peur. La thérapie d'exposition est recommandée pour le traitement de cette psychopathologie. Elle vise à diminuer la peur, en misant sur les processus d’apprentissage de l’extinction. Néanmoins, certains individus demeurent symptomatiques après cette thérapie, ce qui souligne la nécessité de mieux comprendre les mécanismes qui régissent l’apprentissage initial de la peur et de sa régulation et d’identifier des facteurs qui influencent ces processus. Des études ont démontré que la réactivité physiologique ainsi que l’exposition au stress et la réactivité hormonale qui en découle modulent l’acquisition et la régulation de la peur. De plus, étant donné la différence sexuelle marquée dans le diagnostic de TSPT, le rôle du statut hormonal sexuel a été suggéré comme un modulateur de ces processus. En effet, la rétention de l’extinction est meilleure chez les femmes en milieu de cycle qui ont des niveaux élevés de 17-βestradiol et chez les hommes comparativement aux femmes en début de phase folliculaire qui ont des niveaux faibles de 17-βestradiol et aux femmes qui utilisent un contraceptif oral. Les études antérieures ont montré que les hormones de stress et sexuelles agissent sur les structures cérébrales impliquées dans les mécanismes de la peur. Cependant, la grande majorité de ces études ont exploré les effets de chaque modulateur de façon individuelle, sans tenir compte de leurs potentiels effets combinés. L'objectif principal de cette thèse est d'examiner l’influence de la réactivité physiologique et du stress avant l'acquisition et l'extinction de la peur sur les mécanismes de la peur et ce, en fonction du statut hormonal sexuel. La première étude visait à déterminer si la réactivité physiologique en réponse au stimulus aversif prédisait l’acquisition de la peur, l’extinction et la rétention de l’extinction différemment selon le statut hormonal sexuel. Les participants ont été exposés à un protocole de conditionnement et d’extinction de peur. La réactivité physiologique durant l’acquisition de la peur ainsi que les réponses conditionnées de peur tout au long du protocole ont été évaluées par la réponse électrodermale. La réactivité physiologique au stimulus aversif lors du conditionnement semble prédire l’acquisition et la consolidation de la peur chez les femmes, mais pas chez les hommes. Quant à la rétention de l’extinction de la peur, elle semble également être prédite par la réactivité physiologique lors de l’acquisition de la peur mais uniquement chez les femmes étant en début de phase folliculaire. L’objectif de la deuxième étude était de déterminer l’effet d’un stresseur non-lié à la tâche de peur lorsque celui-ci est administré avant le conditionnement sur l’acquisition de la peur et son extinction selon le statut hormonal sexuel. Une revue exhaustive de la littérature a été réalisée pour répondre à cet objectif. Celle-ci a permis de révéler que le stress avant l'acquisition de la peur tend à entraîner une résistance à l'apprentissage de l'extinction et ce, indépendamment du statut hormonal sexuel. Enfin, dans la troisième étude, les effets d’un stresseur administré avant l'extinction sur son acquisition et sa rétention ont été examinés en tenant compte du statut hormonal. Dans cette étude, les participants ont effectué un protocole de conditionnement de peur et d’extinction, et la moitié d’entre eux a été exposée à un stress psychosocial avant l'apprentissage de l'extinction. Les résultats indiquent que l’exposition au stress n'affecte pas l'apprentissage de l’extinction, mais qu’elle nuit à la rétention de l’extinction chez les hommes, alors qu’elle l’améliore chez les femmes utilisant un contraceptif oral. Chez les femmes naturellement cyclées en début de cycle ou en milieu de cycle, le patron de résultats de rétention de l’extinction ne change pas sous l’effet du stress. En effet, les femmes en phase folliculaire continuent de présenter des difficultés de rétention d’extinction tandis que celles en milieu de cycle présentent une bonne rétention. Les conclusions générales de cette thèse indiquent que la réactivité physiologique et le stress avant l'acquisition de la peur et l'extinction influencent les mécanismes de la peur, particulièrement la régulation de la peur, avec des variations selon le statut hormonal sexuel. / Fear is an essential emotion for survival. However, when fear becomes excessive, particularly in a context of traumatic event, it can lead to the development of post-traumatic stress disorder (PTSD), a psychopathology that affects women twice as often as men. PTSD is characterized by altered fear mechanisms. One of the main therapeutic approaches for this psychopathology is exposure therapy, which aims to reduce fear by relying on extinction learning processes. However, some individuals remain symptomatic after this therapy, highlighting the need for a better understanding of the mechanisms underpinning initial fear acquisition and its regulation, while identifying the factors that influence these processes. Studies have shown that physiological reactivity, as well as exposure to stress and subsequent hormonal reactivity, modulate the acquisition and regulation of fear. Moreover, the pronounced sex difference in the diagnosis of PTSD has prompted exploration of the potential influence of sex hormone status as a modulating factor in these complex processes. In fact, compared to women in early follicular phase with low 17-βestradiol levels and women using oral contraceptives, extinction retention is better in women in mid-cycle with high 17-βestradiol levels and men. Previous studies have shown that stress and sex hormones affect fear-related brain structures. However, most of these studies have examined the effects of each modulator individually, without considering their potential combined effects. The primary goal of this thesis was to examine the influence of physiological reactivity and stress prior to fear acquisition and extinction on fear mechanisms as a function of sex hormone status. The first study aimed to determine whether physiological reactivity in response to the aversive stimulus predicted fear acquisition, extinction, and extinction retention differently according to sex hormone status. Participants were exposed to a fear conditioning and extinction protocol. Physiological reactivity to the aversive stimulus during fear acquisition as well as conditioned fear responses throughout the protocol were assessed by electrodermal responses. Results indicate that physiological reactivity predicts fear acquisition and consolidation in women, but not in men. Physiological reactivity during conditioning also predicts fear extinction recall only in women in the early follicular phase. The aim of the second study was to determine the effect of a stressor unrelated to the fear task, when administered prior to conditioning, on fear acquisition and extinction as a function of sex hormone status. A comprehensive review of the literature was conducted to accomplish this goal. This review revealed that stress prior to fear acquisition tends results in resistance to extinction learning, regardless of sex hormone status. Finally, the third study examined the effects of a pre-extinction stressor on extinction learning and retention, considering hormonal status. In this study, participants completed a fear conditioning and extinction protocol, and half of them were exposed to a psychosocial stressor prior to extinction acquisition. Results indicate that stress exposure does not affect extinction learning, but impairs extinction retention in men, while improving it in oral contraceptive users. In women in the early or mid-cycle phases of their menstrual cycle, the pattern of extinction retention scores does not change under stress. Indeed, women in the early follicular phase continue to show difficulties with extinction retention, while those in the mid-cycle show good retention. The overall conclusions of this thesis suggest that physiological reactivity and stress prior to fear acquisition and extinction influence fear mechanisms, particularly fear regulation, with variations according to sexual hormonal status.