Mémoire de sage-femme : Médecine : Nancy 1 : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Chez les mammifères, une centaine de gènes sont soumis à une régulation épigénétique où seule la copie maternelle, ou paternelle, est exprimée. Ce phénomène appelé empreinte parentale alimente encore différentes théories liées à la reproduction, notamment celles du conflit parental et de la coadaptation entre mère et enfant. Pw1/Peg3 est un gène d'empreinte paternellement exprimé. Cependant, à l'aide de deux modèles de souris bien distincts, une souris rapporteur (Pw1IRESnLacZ) et une nouvelle souris knockout pour Pw1/Peg3, nous avons détecté des transcrits Pw1/Peg3 maternels dans le cerveau périnatal. Plus précisément, nous avons mis en évidence une expression bi-allélique du gène rapporteur Pw1IRESnLacZ restreinte aux deux futures niches de cellules souches neurales adultes. In vitro, nous avons conclu, via des cultures primaires de cellules souches neurales, que l'expression bi-allélique endogène de Pw1/Peg3 est un évènement ponctuel rare. D'ailleurs lors de la caractérisation de notre modèle de souris Pw1/Peg3 knockout, nous avons observé un retard de croissance uniquement lors de la délétion de l'allèle Pw1/Peg3 paternel. Ce phénotype n'est pas lié à un problème de prise alimentaire chez les nouveaux-nés et contrairement à ce qui a été précédemment décrit, nous n'avons détecté aucun défaut de comportement maternel chez les femelles mutantes pour Pw1/Peg3. La lactation n'est pas non plus impactée par la délétion de Pw1/Peg3. Ces résultats démontrent que Pw1/Peg3 favorise intrinsèquement la croissance postnatale et que, désormais, ce gène d'empreinte ne peut plus être utilisé afin d'illustrer la théorie de coadaptation entre mère et enfant. / In mammals, a hundred of genes are preferentially expressed from one specific parental allele; a phenomenon referred as genomic imprinting. Establishing theories to explain the emergence of such a gene dosage strategy is challenging. Pw1/Peg3 is a paternally expressed gene. Using both a reporter mouse model and a novel constitutive knockout mouse model, we detected Pw1/Peg3 transcription from the maternal allele, which is normally silent, in the perinatal brain. Specifically, we observed that a putative Pw1/Peg3 bi-allelic expression is mainly restricted to the two future adult neural stem cells niches. In vitro experiments on primary neural stem cells allowed us to conclude that imprinting relaxation of the Pw1/Peg3 maternal allele is a rare event. Whether it affects the mouse phenotype is currently under investigation. In parallel, consistent with previously established mutant mouse models we confirmed that paternal Pw1/Peg3 deletion leads to growth retardation. However we did not find any impairment in maternal behaviors upon heterozygous or homozygous loss of Pw1/Peg3. Lactation was also not disrupted and mutant pups exhibited a normal suckling ability. Taken together, PW1/PEG3 promotes growth intrinsically and can no longer be used to illustrate the popular coadaptation theory between mother and infant.

La période périnatale est une période sensible pendant laquelle la neurophysiologie et neurocircuiterie à l’origine de nombreux comportements, notamment sexuels, se mettent en place. La gestation et la lactation sont également des périodes critiques pour les femelles qui subissent de grands remaniements physiologiques, permettant la mise en place des comportements maternels nécessaires à la survie de la descendance. Les modifications ayant lieu pendant la gestation et la lactation vont être sensibles à de nombreux facteurs, comme le stress ou l’environnement chimique, dont les perturbateurs endocriniens. L’objectif de ma thèse a été de caractériser les conséquences d’une exposition périnatale lors de la gestation et la lactation au glyphosate, herbicide très largement utilisé à travers le monde. L’exposition maternelle pendant la gestation et la lactation à une faible dose (5mg/kg pc/j soit 1/10ème de la NOAEL) a permis de mettre en évidence pour la première fois une altération des comportements maternels, de la neurogénèse hippocampale et du gyrus cingulaire, et de la plasticité synaptique par la molécule active seule mais également en formulation. Cette exposition induit également une dysbiose intestinale chez les mères. Chez la descendance, nous avons mis en évidence une hypoactivité induite chez le mâle suite au traitement de la mère par le glyphosate seul. Dans une moindre mesure, nous avons également montré une altération des comportements sexuels et de préférence olfactive des mâles exposés au glyphosate. Aucune altération de la neuroplasticité hippocampale des mâles n’a pu être observée dans nos conditions expérimentales. Chez la descendance femelle, les comportements sexuels et locomoteurs, ainsi que la neuroplasticité ne sont pas modifiés par l’exposition maternelle. L’ensemble des résultats obtenus nous a permis de mettre en évidence pour la première fois une vulnérabilité de la neurophysiologie, des comportements maternels et du microbiome suite à l’exposition à de faibles doses de glyphosate seul ou en formulation. De manière intéressante, seules les mères et la descendance mâle sont impactées au niveau comportemental. Nos résultats ont également mis en évidence pour la première fois une absence d’effets sur le comportement sexuel chez la descendance femelle. Enfin nos travaux sont les premiers à montrer des effets différentiels du glyphosate seul et de la formulation chez les mammifères. / Perinatal period is sensitive for offspring as neurophysiology and circuitry underlying behaviors take place. This period includes formation of the sexual behavior circuitry. Perinatal period is also essential for pregnant or lactating females. Indeed, females undergo major physiological changes involved in maternal behaviors. Perinatal modifications are altered by several parameters like stress or chemicals, including endocrine disruptors. The aim of my thesis was to characterize the outcomes of a perinatal exposure to glyphosate, a widely use herbicide across the world. Maternal exposure during pregnancy and lactation to a low dose of glyphosate (5mg/kg bw/d corresponding to 1/10th of the NOAEL) highlighted that maternal behavior, hippocampal neurogenesis and synaptic plasticity were altered by glyphosate alone and in formulation. Maternal exposure also induced gut dysbiosis on the dams. We showed that glyphosate alone induced hypoactivity on males offspring. To a lesser extent, males sexual behavior and olfactory preference were altered after glyphosate exposure. There was no effect on hippocampal plasticity on males. Sexual behavior, locomotor activity and neuroplasticity were not impacted in female offspring after maternal exposure. Together, these results highlight for the first time effects on neurophysiology, maternal behaviors and maternal gut microbiota after low doses exposure of glyphosate alone or in formulation. Interestingly, only males offspring had behavioral outcomes. Our study was the first to investigated sexual behavior of female offspring and showed no effect of glyphosate on this parameter. Finally, our work is the first that showed differential effect between active compound and formulation in mammals.

Les soins parentaux sont observés dans de nombreux taxons et sont exprimés de façon plus ou moins complexe. L’étude de ces comportements chez les arthropodes, en particulier chez les araignées, nous permet de mieux comprendre comment les soins à la progéniture se sont mis en place au cours de l’évolution. Au cours de cette thèse nous avons étudié le comportement d’une espèce errante Pardosa saltans (Lycosidae) vis-à-vis de son cocon, puis de ses jeunes. Nous avons décrit les comportements manifestés par la mère pendant toute la période de soin au cocon (période de développement embryonnaire et postembryonnaire des jeunes). Notre étude a permis de mettre en évidence qu’il existe une ontogenèse comportementale dans le cadre des soins parentaux chez cette espèce. Elle a permis également d’évaluer les dépenses énergétiques subies par la mère pendant cette période. Et enfin nous avons identifié, pour la première fois, les composés chimiques présents à la surface du cocon. Nos expériences montrent que ces composés chimiques associés aux vibrations émises par les juvéniles à l’intérieur du cocon sont utilisés par la mère détecter l’état de développement de sa progéniture. / Parental care is widespread among animal kingdom and is more or less expressed. Thus, the study of these behaviours among primitive species, can let us understand how parental behaviours were implemented during evolution. In this thesis we studied maternal behaviour in a wandering spider Pardosa saltans (Lycosidae) with her egg-sac and her young which she actively transports. We have described maternal behaviour towards the egg-sac and highlighted the presence of ontogeny of maternal behavior in this species. Furthermore, we were able to evaluate some of the physiological and ecological investment associated with maternal care of the egg-sac and young. Finally, we have, for the first time, identify chemical compounds on the surface of the silk egg-sac, and placed in evidence the presence of a chemical and vibrational communication between the mother and her cocoon.

L'idée que les souches de rongeurs de laboratoire ne soient pas des modèles idéaux pour la recherche sur le vieillissement n’est pas nouvelle. Pourtant, l’attitude des chercheurs face à l’introduction d’animaux de type sauvage dans leurs travaux demeure frileuse bien que ces derniers apporteraient une solution adéquate pour l’étude d’un processus aussi complexe et multifactoriel que le vieillissement et permettraient d’intégrer les traits d’histoire de vie des individus afin de rendre compte de façon pertinente des changements liés à l’âge. Chez la souris glaneuse, le report de l’âge de première reproduction des animaux juvéniles hivernants conduit à la création de deux cohortes. Ces deux groupes d’animaux devront, à un âge plus ou moins avancé, explorer des environnements anxiogènes et faire face à des compétiteurs lors de leur dispersion, se reproduire et élever leur progéniture qui devra à son tour disperser. L’objectif de cette thèse est d’étudier les conséquences émotionnelles et sociales du vieillissement qui pourraient influencer les stratégies comportementales de ce rongeur de type sauvage. Ce travail s’ouvre également sur des thématiques d’actualité dans le domaine de la biogérontologie. Notre étude montre qu’à l’instar de celles réalisées chez l’Homme, le niveau d’anxiété d’un individu peut être déterminé par son âge mais aussi par l’âge de ses parents. L’âge de mise en couple va quant à lui influencer certaines stratégies liées à la reproduction comme la latence d’accouplement ou l’effort parental fourni par les mères et les pères et va conditionner l’apparition des premiers signes de sénescence reproductive. Enfin, cette étude dévoile que la durée de vie reproductive d’un couple monogame pourrait être un facteur renforçateur des liens qui unissent un mâle à sa partenaire. / The idea that standard laboratory rodents may not be an ideal model for aging research is not new. Nonetheless, the researcher's attitude toward using wild-type species remains cautious although these animals would make a suitable solution to study a process as complex and multifaceted as aging, and would allow to incorporate the life history traits of individuals to reflect appropriately age-related changes. In the mound-building mouse, the delay of the age of first reproduction of over wintering juvenile animals leads to the establishment of two cohorts. These two groups of animals have to, at more or less advanced ages, explore anxiogenic environnements and face competitors during dispersal, reproduce and raise their offspring wich will in turn disperse. The aim of this thesis is to study the emotional and social consequences of aging that could influence the behavioral strategies in this wild-type rodent focusing on current issues in the biogerontogical field. Our study shows that, like in humans, the anxiety level of an individual can be determined by its own age but also by the age of its parents at conception. For its part, the age at pairing influences reproduction-related strategies as the latency of first reproduction or parental effort provided by mothers and fathers and affects the appearence of the first signs of reproductive senescence. Finally, this work reveals that the duration of pairing could strengthen the social bond between a male and its partner in a monogamous species.

Le stress peut induire des altérations durables de la mémoire, particulièrement via une accentuation de la mémoire émotionnelle (Roozendaal B,McEwen BS and Chattarji S, 2009). Les personnes ayant vécu une adversité extrême au cours leur enfance (stress précoce) présentent une incidence plus élevée de troubles psychiatriques à l’âge adulte, incluant les troubles de stress post-traumatique (Malter Cohen M et al., 2013). De nombreuses dysfonctions comportementales associées au stress précoce se reflètent fidèlement chez les modèles murins, notamment l’exacerbation des souvenirs de peur (Guadagno A et al., 2021). Dans la réponse au stress, les glucocorticoïdes jouent un rôle central. Alors, les astrocytes ont une expression de récepteurs aux glucocorticoïdes beaucoup plus importante par rapport aux neurones (Zhang Y et al., 2014). Malgré cela, le rôle des astrocytes dans les réponses de stress demeure à définir. Ce projet a pour but de déterminer si les déficits comportementaux induits par le stress précoce peuvent expliquer la variabilité des thérapies d’expositions ainsi que d’élucider le rôle de la signalisation glucocorticoïde astrocytaire dans ces processus. La thérapie d’exposition, type le plus employé dans la gestion des troubles de stress, démontre en effet un taux d’abandon élevé, souvent justifié par la régression ou l’immuabilité des symptômes (Lewis C et al., 2020; Wells SY et al., 2023). Pour ce faire, des souris naïves ou avec stress précoce furent soumises à un protocole court d’extinction de peur. Au contraire des naïves, les souris avec stress précoce ne furent pas en mesure d’atteindre le seuil d’extinction efficace défini. Afin de modéliser une complétion optimale de thérapie, les souris furent soumises à un protocole long d’extinction. Les souris avec stress précoce furent en mesure de rattraper le déficit d’extinction et d’atteindre des niveaux semblables aux autres groupes, néanmoins en demandant davantage de sessions. Aussi, une délétion des récepteurs astrocytaires aux glucocorticoïdes dans l’amygdale fut en mesure de renverser ce déficit tant dans le protocole court que dans le protocole long. Ces données suggèrent la signalisation glucocorticoïde astrocytaire comme déterminant clé des déficits d’extinction induits en réponse au stress précoce et permettent de suggérer un mécanisme par lequel les astrocytes médient certaines susceptibilités psycho-pathologiques induites par le stress précoce. / Stress can induce robust memory alterations, particularly through the magnification of emotionally salient memories (Roozendaal B,McEwen BS and Chattarji S, 2009). Individuals that have previously experienced extreme adversity in their childhood (ELS: early-life stress) present a higher incidence of psychiatric disorders in adulthood, including post-traumatic stress disorder (Malter Cohen M et al., 2013). Many behavioural dysfunctions associated with early-life stress are faithfully reflected in rodent models, notably the exacerbation of fear memories (Guadagno A et al., 2021). Glucocorticoids play a central role in stress responses. In fact, astrocytes have been shown to express a higher level of glucocorticoid receptors in comparison to neurons (Zhang Y et al., 2014). Despite this, very little is known regarding the implication of astrocytes in stress responses. This project aimed to determine whether behavioural impairments induced by early-life stress could explain the variability observed in exposure therapies, and to define whether astrocyte glucocorticoid signaling was involved in this process. Exposure therapy, the main paradigm used in the treatment of stress disorders, presents an important drop-out rate, often justified by a regression or a lack of improvement of the symptoms (Lewis C et al., 2020; Wells SY et al., 2023). In this optic, naive and ELS mice were subjected to a short fear extinction protocol. In contrast to naives, ELS mice were unable to reach the defined extinction efficacy threshold. With the goal of modeling an optimal treatment completion, mice underwent a prolonged extinction protocol. ELS mice were able to catch up to naive levels of extinction, although requiring more sessions. Additionally, an astrocytic glucocorticoid receptor knock-out (GRKO) was sufficient to reverse this deficit in both the short and long extinction protocol, implying a role for astrocyte glucocorticoid signaling in the long-term adverse effects of early-life stress. These data suggest astrocyte glucocorticoid signaling as a key player in extinction deficits occurring in response to early-life stress and suggest a mechanism through which astrocytes mediate some ELS-induced psycho-pathological susceptibilities.