A determinação do excesso enantiomérico (ee) em compostos quirais por ressonância magnética nuclear (RMN) foi descoberta há mais de meio século por Raban e Mislow e permanece bastante atual e importante. Uma das formas de quantificar o ee consiste em formar diastereoisômeros através de agentes quirais de derivação (AQD). AQDs com a função aldeído tem sido amplamente usados na discriminação de aminas quirais devido a fácil formação de iminas em condições brandas. Existe uma preferência pelo uso de aldeídos cíclicos como AQD, uma vez que sua menor flexibilidade conformacional favorece a diferenciação dos derivados diastereoisoméricos. Até o momento, não havia estudos de AQD utilizando compostos acíclicos. Desta forma, o objetivo desse trabalho foi utilizar o terpeno acíclico (S)-citronelal como AQD para a determinação do excesso enantiomérico de aminas primárias, através da RMN de 1H e 13C. Inicialmente, nós conseguimos observar uma preferência por conformações dobradas do (S)-citronelal por NOE e pela comparação entre os deslocamentos químicos teóricos, obtidos a partir da otimização com a correção de dispersão D3, e experimentais de RMN de 1H. Em seguida, nossos resultados sugeriram que a causa do dobramento molecular do citronelal estaria baseada em interações de London e HOMO-LUMO. Após a análise conformacional do (S)-citronelal, nós reagimos este composto dentro do tubo de RMN (\"mix and shake\") com misturas racêmica e escalêmicas das aminas sec-butilamina, 1-(fenil)etanamina e anfetamina, do amino-álcool 2-aminobutan-1-ol e dos amino-ácidos metionina e fenilalanina. Em todos os casos foi possivel fazer a determinação do ee e da configuração absoluta com grande eficácia. Os resultados mostraram que a metila ligada ao centro estereogênico do (S)-citronelal é um sinal conveniente para se determinar o ee de aminas quirais por ser facilmente reconhecido no espectro, uma vez que esse sinal já faz parte do agente quiral de derivação e também por estar em uma região bastante blindada do espectro tanto no RMN de 1H como no de 13C. Com isso, a completa e minuciosa elucidação estrutural torna-se desnecessária. Posteriormente, as conformações das iminas formadas mostraram, através de estudos teórico e experimental (NOE), um dobramento molecular semelhante ao encontrado no citronelal. O motivo para esse efeito também se encontra nas interações de London e nas interações de orbitais moleculares adequadas. / The determination of enantiomeric excess (ee) in chiral compounds by nuclear magnetic resonance (NMR) was discovered more than half a century ago by Raban and Mislow and remains quite current and important. One of the ways of quantify the ee is to form diastereoisomers via chiral derivatizing agents (CDA). CDA with the aldehyde function has been widely used in discriminating chiral amines because of easy formation of the imines under mild conditions. There is a preference for the use of cyclic aldehydes as CDA since their lower conformational flexibility favors the differentiation of the diastereoisomeric derivatives. As far as we are aware, there were no studies of CDA using acylic compounds. Thus, the goal of this work was to use acylic terpene (S)-citronellal as CDA for the determination of the ee of primary amines, through 1H and 13C NMR. Initially, we observed the preference for a folded conformations of the (S)-citronellal by NOE and by comparing the theoretical chemical shifts obtained from the optimization with the D3 dispersion correction, and experimental 1H NMR. Next, our results suggested that the cause of the citronelal molecular folding could be attributed to London and HOMO-LUMO interactions. After the conformational analysis of the (S)-citronellal, we reacted this compound within the NMR tube (\"mix and shake\") with racemic and scalemic mixtures of the sec-butylamine, 1-(phenyl) ethanamine, amphetamine, 2-aminobutan-1-ol, methionine and phenylalanine. In all cases, it was possible to make the determination of the ee and absolute configuration with great effectiveness. The results showed that methyl group attached to the stereogenic center of the (S)-citronelal is a convenient signal to determine the ee of chiral amines, because it is easily recognized in the spectrum, since that signal is already part of the CDA and also for being in a fairly shielded region of the spectrum in both 1H and 13C NMR. With this, complete and rigorous structural elucidation becomes unnecessary. Subsequently, the conformations of the imines formed showed, by theoretical and experimental (NOE) studies, the same molecular folding similar to that found in citronellal. The reason for this effect is also found in the interactions of London and in the interactions of suitable molecular orbitals.

A presente dissertação relata o estudo conformacional das α-etilsulfonilacetofenonas-orto-substituídas o-X-Φ-C(O)CH2SO2Et (X = OMe 1, Me 2, F 3, Cl 4, Br 5 e NO2 6) através do estudo da banda da carbonila no IV em solventes de polaridade crescente, apoiado por cálculos ab initio HF/6-31G**. A comparação entre a freqüência e a intensidade dos componentes do dubleto em tetracloreto de carbono com os dados correspondentes dos cálculos indicaram que o componente de mais alta freqüência corresponde ao confôrmero quasi-cis (anti) para 1 e 3 e quasi-gauche (sin) para 2. Já, nos derivados 4 e 5, o referido componente corresponde aos confôrmeros gauche2 (sin) e no nitro-derivado 6 relaciona-se com o confôrmero gauche2 (conc. 17%). O componente de baixa freqüência do dubleto está relacionado com a conformação mais estável gauche, i.e. gauche(anti) para 1 e 3. e gauche (sin) para 2. Nos derivados 4 e 5 o referido componente refere-se aos confôrmeros gauche1 (anti) e no nitro-derivado 6 corresponde ao confôrmero gauche1 (conc. 83%). Estes dados são discutidos em termos de interações orbitalares (transferência de carga) e eletrostáticas entre pares de átomos com carga oposta e as variações das propriedades eletrônicas e estéricas de cada substituinte em orto. Genericamente, as interações que agem em maior ou menor extensão nas duas conformações mais estáveis da série são: Oδ-SO2...Cδ+CO, Oδ-CO...Sδ+SO2, Xδ-...Cδ+CO, Xδ-...Hδ+CH2, Oδ- CO...Hδ+Ph, Oδ-CO...H\'δ+ Et. Já, os contatos curtos entre Oδ-SO2...Oδ-CO, para os derivados, 1-3 e 6 e entre Oδ-CO...Xδ-,para os derivados 4 e 5, que ocorrem no confôrmero de mais alta freqüência são responsáveis pela desestabilização desta conformação em relação à do confôrmero mais estável de menor freqüência, decorrente do forte Efeito de Campo Repulsivo que ocorre entre átomos de mesma carga cujas distâncias interatômicas são próximas da soma dos raios de van der Waals. Na segunda parte do trabalho efetuou-se um estudo do rearranjo oxidativo de Baeyer-Villiger de α-etiltioacetofenonas-orto-substituídas com os substituintes OMe, F, Me e Cl, através das reações de oxidação desses compostos pelos ácidos peracético e perselenioso. A caracterização dos produtos obtidos nas reações de oxidação foram efetuadas por intermédio de IV e RMN de 1H. No caso das reações de oxidação dos ceto-sulfetos, ceto-sulfóxidos e ceto-sulfonas com dióxido de selênio, houve a ocorrência do rearranjo, ou seja, formação de éster-sulfona, quando o substituinte em orto é o grupo metoxila. Já, com os substituintes o-F, o-Cl e o-Me formam-se somente as ceto-sulfonas correspondentes. No caso da oxidação tanto dos ceto-sulfetos como dos ceto-sulfóxidos com ácido peracético obtêm-se proporções relativas muito próximas para o mesmo substituinte em orto. Adicionalmente, constata-se uma diminuição progressiva da proporção de éster-sulfona/ceto-sulfona de 0,5:0,5 para X = OMe, de 0,3:0,7 para X = F, de 0,18:0,82 para X = Cl e de 0,13:0,87 para X = Me. Este comportamento foi atribuído a uma estabilização decrescente do carbocátion incipiente que se forma no estado de transição da reação de Baeyer-Villiger, uma vez que o efeito mesomérico (σR) do substituinte em orto diminui progressivamente indo-se de OMe (-0,42) a F (-0,31) a Cl (-0,18) e a Me (-0,13). Já, no caso da oxidação das ceto-sulfonas, constata-se a formação do éster-sulfona/ceto-sulfona na proporção 0,40:0,60, somente no caso do orto-metóxi derivado. Este estudo comparativo indicou que o ceto-sulfeto é rapidamente oxidado a ceto-sulfóxido que em seguida sofre o rearranjo oxidativo de Baeyer-Villiger, através de um intermediário cíclico, fornecendo o éster-sulfóxido que em seguida é oxidado a éster-sulfona. No caso da α-etilsulfonil-orto-metoxiacetofenona (ceto-sulfona) onde constatou-se a ocorrência do rearranjo oxidativo a partir tanto do ácido peracético como do perselenioso, um intermediário cíclico análogo foi proposto para justificar o referido rearranjo. / The first part of this thesis reports the conformational study of some -ortho-substituted α-ethylsulfonylacetophenones o-X-PhC(O)CH2SO2Et (X= OMe 1, Me 2, F 3, Cl 4, Br 5 e NO2 6) through the analysis of the carbonyl stretching IR band in solvents of increasing polarity supported by HF/6-31G** ab initio computations. The good match between IR frequencies and intensities of the carbonyl doublet components in carbon tetrachloride and the results of the calculations indicated that the higher frequency component corresponds to the quasi-cis (anti) conformer for derivatives 1 and 3 (conc. 40%) and to the quasi-gauche (syn) conformer for derivative 2 (conc. 30%). For the halogenated derivatives 4 and 5 and for the nitro-derivative 6 the referred component is related to the gauche2 (syn) conformer (conc. 0-20%) and to the gauche2 conformer (conc. 17%), respectively. The lower doublet frequency component is in general related to the most stable gauche conformation., i.e. gauche(anti) for 1 and 3 (conc. 60%) and gauche(syn) (conc. 70%) conformers for 2. For the halogenated derivatives 4 and 5 and the nitro-derivative 6 the referred component is related to the gauche (anti) conformer (conc. 100-80%) and to the gauche1 conformer (conc. 83%), respectively. These trends are discussed in terms of orbital (charge transfer) and electrostatic interactions between pairs of oppositely charged atoms and their variation with the electronic and steric properties of each X substituent throughout the series 1-6.The main interactions which act stabilizing both conformations are: Oδ- SO2...Cδ+CO, Oδ-CO...Sδ+SO2, Xδ-...Cδ+CO, Xδ-...Hδ+CH2, Oδ-CO...Hδ+Ph, Oδ-CO...H\'δ+ Et .However the short contacts between the Oδ-SO2...Oδ-CO and Oδ-CO...Xδ atoms for derivatives 1-6 and 4, 5, respectively, whose interatomic distances are close to the sum of their van der Waals radii are responsible for the strong Repulsive Field Effect which occur in the higher frequency conformer leading to its destabilization relative to the more stable lower frequency conformer. The second part of this thesis deals with the mechanistic and synthetic study of the Baeyer-Villiger oxidative rearrangement of some ortho-substituted α-ethylthioacetophenones bearing at the ortho- position the OMe, F, Cl e Me substituents. These reactions were performed with the peracetic and perselenious acids. The obtained products were analysed through IR and 1H NMR spectroscopy. The oxidative rearrangement reactions involving the keto-sulfides, keto-sulfoxides and keto-sulfones with perselenious acid gave the ortho-substituted α-ethylsulfonyl-phenylacetate (ester-sulfone) when the o-substituent is the methoxy-group only. However in the case of the o-F, o-Cl and o-Me the keto-sulfones were the unique products obtained without the formation of any rearranged ester-sulfone. As for the oxidation with peracetic acid of both keto-sulfides and keto-sulfoxides, bearing at the ortho-position the same substituents, the obtained ester-sulfone/keto-sulfone proportions are very close between them. In fact the obtained ratio decreases progressively on going from X = OMe (0.5:0.5) to X = F (0.18:0.82), to X = Cl (0.13:0.87) and to X = Me (0.3:0.7). This trend has been ascribed to a progressive decreasing stabilization of the incipient carbocation formed in the transition state of the Baeyer-Villiger reaction once the mesomeric effect (σR) of the ortho-substituent decreases progressively on going from MeO (-0.42) to F (-0.31) to Cl (-0.18) and to Me (-0.13). In the case of oxidation of the keto-sulfones with peracetic acid the unique ester-sulfone obtained was the o-methoxy derivative whose ester-sulfone/keto-sulfone ratio is 0.4/0.6. In fact in the case of the keto-sulfones bearing F, Me and Cl substituents no oxidative rearrangement products have been detected. This comparative study indicated that the keto-sulfide is promptly oxidized to the keto-sulfoxide which undergoes a Baeyer-Villiger rearrangement, through a cyclic intermediate, giving the ester-sulfoxide, which is further oxidized to an ester-sulfone. For the ortho-methoxy α-ethylsulfonylacetophenone (keto-sulfone) which was the only keto-sulfone where the oxidative rearrangement with both the peracetic and perselenious acids took place, a similar cyclic intermediate has been suggested in order to explain the referred rearrangement.

Made available in DSpace on 2017-07-24T19:38:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mariana Negrelli.pdf: 2632259 bytes, checksum: 8ffb18e87e90aff84b82a1268dc4596f (MD5) Previous issue date: 2011-02-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This work describes the conformational analysis of cis/trans ethyl-2 hydroxycyclohexanecarboxylate. For this, were analyzed data obtained by ab initio theoretical calculations, the nuclear magnetic resonance spectroscopy (coupling constants 3JHH) and infrared (carbonyl stretch). Were performed calculations for the isolated molecule and calculations with solvation routines to assess the conformational preference in different ways. With the aid of maps of electrostatic potential, was possible to observe the main negative centers where are located the reactive sites involved in organic synthesis. According to the calculations of NBO was analyzed how interactions affect the stability of each conformation. The compounds cis/trans ethyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylate presented each, two preferred conformers, which were observed by both theoretical calculations and IR. The NMR spectroscopy was very useful because with the use of the same was possible to characterize the majority conformer of each equilibrium. / Neste trabalho é apresentado o estudo conformacional do cis/trans-2-hidroxicicloexanocarboxilato de etila. Para tanto, foram realizadas análises a partir de dados obtidos pelos cálculos teóricos ab initio e pelas espectroscopias de ressonância magnética nuclear (constantes de acoplamento 3JHH) e na região do infravermelho (estiramento da carbonila). Foram realizados cálculos para a molécula isolada bem como cálculos com rotinas de solvatação, para avaliar a preferência conformacional em diferentes meios. Com o auxílio de mapas de potencial eletrostático, foi possível observar os principais centros negativos onde estão localizados os sítios reativos envolvidos em sínteses orgânicas. Pelos cálculos de NBO, foi analisado como as interações afetam a estabilidade de cada conformação. Os compostos cis/trans-2-hidroxicicloexanocarboxilato de etila apresentaram cada um, dois confôrmeros preferenciais, os quais foram observados tanto pelos cálculos teóricos como por IV. A espectroscopia de RMN foi muito útil, pois com o emprego da mesma foi possível caracterizar o confôrmero majoritário de cada equilíbrio.

A presente tese trata da síntese, análise conformacional e estudo das interações eletrônicas dos 2-etilsulfinil-tioacetatos de fenila 4\'-substituídos (I) e dos tioacetatos de fenila 4\'-substituídos (II) (compostos de referência). O estudo conformacional foi realizado por intermédio da espectroscopia infravermelho (IV) apoiada por cálculos teóricos HF, DFT e NBO (Natural Bond Orbital). A análise no IV de vco da série (I) se correlaciona relativamente bem com os cálculos HF e B3LYP. Estes cálculos indicaram a existência de quatro conformações estáveis [q-c2-sin (q-g-sin), g3-sin, g1-anti e q-g2-sin], sendo somente as três primeiras conformações, de população significativa, presentes em solução. Conforme esperado nos α-sulfinil-tioésteres, no cálculo DFT, obtém-se a conformação q-g-sin que corresponde à conformação q-c2-sin, obtida no HF. Tanto no HF como no B3LYP as conformações q-c2-sin (q-g-sin) e g3-sin apresentam freqüências de vCO degeneradas e correspondem ao componente de maior freqüência e de maior intensidade do dubleto, e a conformação g1-anti corresponde ao componente de menor freqüência e de menor intensidade do dubleto no IV. Os cálculos HF e B3LYP reproduzem o resultado experimental. A população relativa do componente de maior freqüência de vCO, que corresponde à somatória das populações das conformações [q-c2-sin (HF) ou q-g-sin (DFT) e g3-sin (HF e DFT)], em relação ao componente de menor freqüência, que corresponde à conformação g1-anti (HF e DFT), varia de (100%, CCl4; 100%, CHCl3) no 4\'-nitro derivado (1) a (90%, CCl4; 83%; CHCl3) no 4\'-metóxi derivado(6). Enquanto a conformação q-c2-sin (HF) é estabilizada pelas interações eletrostática Oδ-(CO)...Sδ+(SO) e de transferência de carga nO(CO)/σ*S-O, as conformações q-g-sin, g3-sin e g1-anti (HF e DFT) são estabilizadas pelas interações σC4-S5/π*C1-O2 (forte), πC1-O2/σ*C4-S5, nS/π*C1-O2, nO(SO)/π*C1-O2, nO(CO)/σ*C6-H6 (fracas) e π*Cl 02/σ*C4-S5. Todas as conformações são fortemente estabilizadas pelas interações: n(S3)/π*C1-O2 (conjugativa), nO2(CO)/σ*C1-S3 e nO2(CO)/σ*C1-C2 (através das ligações), sendo mais fortes para as conformações q-c2-sin (HF), q-g-sin, g3-sin (HF e DFT) em relação à conformação g1-anti (HF e DFT). Adicionalmente, as conformações sin [q-c2 (HF), q-g (DFT) e g3 (HF e DFT)] são também estabilizadas pela interação nO(CO)/π*Ph e a conformação g1-anti é estabilizada, no HF e DFT, pelas interações: n2(SO)/σ*C11-H11 e πC9-C10/σ*C4-H4. Nos tioacetatos de fenila de referência (II) as interações orbitalares n(S3)/π*C1-O2, nO2(CO)/σ*C1-S3, nO2(CO)/σ*C1-C2 (fortes) e nO(CO)/π*Ph (fraca) são responsáveis pela maior estabilização da conformação sin (de maior freqüência calculada de vCO) em relação à conformação anti (de menor freqüência calculada de vCO), que é estabilizada pelas interações n(S3)/π*C1-O2, nO2(CO)/σ*C1-S3, n02(CO)/σ*C1-C2 (fortes) e πC9-C1O/σ*C4-H4 (fraca). Os valores negativos dos deslocamentos da freqüência teóricos da carbonila das conformações [q-c2-sin (HF), q-g-sin (DFT)], g1-anti (HF e DFT) e g3-sin (HF e DFT) dos compostos da série (I) em relação às freqüências de vCO (HF e DFT) dos confôrmeros sin e anti da série (II) estão de acordo com a somatória das interações eletrônicas acima mencionadas. A análise de difração de raio-X do 4\'-bromo derivado (I) indica que este composto é estabilizado no estado sólido numa conformação cuja geometria é semelhante à conformação q-g-sin de maior energia (na fase gasosa) / This thesis reports the synthesis, conformational analysis and electronic interaction study of 4\'-substituted 2-ethylsulfinyl-phenylthioacetates (I) and 4\'-substituted phenylthioacetates (II) (reference compounds). The conformational analysis was performed through IR spectroscopy supported by theoretical calculations HF, B3LYP and NBO (Natural Bond Orbital). The vCO analysis for series (I) in general matches welI with the HF and B3LYP computations. These data indicate the existence of four stable conformations q-c2-sin (q-g-sin), g3-sin, g1-anti and q-g2-sin, being the first three conformations the only ones of reasonable populations and present in solution. As expected for the sulfinyl thioesters, in the DFT method the q-g-sin conformation is obtained instead of the q-c2-sin conformation of the HF method. Both in the HF and B3LYP the (q-c2-sin, q-g-sin) and g3-sin conformations show degenerated vCO frequencies and they correspond in the IR spectrum (solution) to the doublet higher frequency component of larger intensity. The g1-anti conformation corresponds to the doublet lower frequency component of smalIer intensity. In general, HF and DFT calculations reproduce well the experimental results. The relative population of the higher vCO doublet frequency component, which corresponds to the summing up of [(q-c2-sin (HF), q-g-sin (DFT) and g3-sin (HF and DFT)] conformation populations, with respect to the lower frequency component, which corresponds to g1-anti conformation population (HF and DFT), varies from (100%, CCl4; 100%, CHCl3) in the 4\'-nitro derivative (1) to (90%, CCl4; 83%; CHCl3) in the 4\'-metoxi derivative (6). While the q-c2-sin (HF) conformation is stabilized by the Oδ-(CO)....Sδ+(SO) electrostatic and nO(CO)/σ*S-O, nO(CO)/σ*C6-H6 orbital interactions, the q-g-sin, g3-sin e g1-anti (HF and DFT) conformations are stabilized by the σC4-S5/π*C1-O2 (strong), πC1-O2/σ*C4-S5, nS/π*C1-O2, nO(SO)/&#960*C1-02, nO(CO)/σ*C6-H6 (weak) and π*C1-O2/σ*C4-S5 interactions. All the conformations are strongly stabilized by: the n(S3)/π*C1-O2 and nO2(CO)/σ*C1-S3 e n02(CO)/σ*C1-C2 interactions, being stronger for the q-c2-sin (HF), q-g-sin, g3-sin (HF e DFT) conformations and weaker for the g1-anti conformation (HF and DFT). Furthermore, the sin [q-c2 (HF), q-g (DFT) and g3 (HF and DFT)] conformations are also stabilized through nO(CO)/&#960*Ph interaction and the g1-anti conformation is stabilized in the HF e DFT by the n2(SO)/σ*C11-H11 and πC9-C10/σ*C4-H4 interactions. This trend is in line with the higher the vCO frequency of [q-c2-sin (HF), q-g-sin (DFT)] and g3-sin (HF e DFT) conformations relative to the frequency of g1-anti (HF e DFT) conformation. As for the reference 4\'-substituted phenylthioacetates (II) the NBO method (HF and DFT) revealed that the n(S3)/π*C1-O2, nO2(CO)/&#963*C1-S3, nO2(CO)/σ*C1-C2 and nO(CO)/π*Ph (weak) interactions are responsible for the larger stabilization of the sin conformation (the higher computed vCO frequency) with respect to the anti conformation (the lower computed vCO frequency) which is stabilized by the N(S3)/π*C1-O2, nO2(CO)/σ*C1-S3 and nO2(CO)/σ*C1-C2 along with the weak πC9-C1O/σ*C4-H4 interactions. The negative carbonyl frequency shiftS (Δv) for the [q-c2-sin (HF), q-g-sin (DFT)], g1-anti (HF e DFT) e g3-sin (HF e DFT) conformers of compounds of series (I) relative to the vCO frequencies (HF e DFT) of sin e anti conformers of series (II) are in good agreement with the summing up of the above mentioned electronic interactions. The X-ray diffraction analysis of the 4\'-bromo derivative (I) shows that this compound assumes in the solid state a geometry similar to that of the less stable q-g2-sin conformation

Protein misfolding is considered to be the major pathogenic mechanism in homocystinuria due to cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency. The aim of this work was to study molecular mechanisms underlying protein misfolding of CBS mutants. Firstly, we studied spatial arrangement of normal human CBS protein. Using data from differential covalent labeling of solvent-exposed aminoacid residues, we identified interdomain contact area between the catalytic core and the regulatory domain in human CBS, and we subsequently generated the structural model of the full-length CBS. In the next step, we studied evolutionary divergence of CBS protein structures. We performed phylogenetic analysis that revealed unique spatial arrangement of CBS enzyme in nematodes; the domain architecture of CBS in Caenorhabditis elegans was studied experimentally in more detail. Finally, we determined conformational properties of a representative set of human CBS mutants that exhibited in various extent affected formation of tetramers and decreased catalytic activity. Using thermolysin-based proteolytic techniques for analysis of nine mutants expressed in E.coli, we found that an unfolded structure is a common intermediate occurring in CBS misfolding. The importance of protein unfolding for pathogenesis of CBS deficiency was...

Neste trabalho foram realizados estudos conformacionais de algumas lactonas sesquiterpenicas e cálculos teóricos de deslocamento químico. O estudo conformacional é dividido em tres etapas distintas. A primeira etapa se dá pela busca conformacional em mecânica molecular, onde foram encontradas as possíveis conformações assumidas pelo sistema em estudo. Na segunda etapa, as conformações encontradas foram otimizadas em mecânica quântica. O último passo neste estudo foi o cálculode deslocamento químico e a posterior correlação com os dados experimentais. / This work is aimed on the theoretical calculation of chemical shifts of sesquiterpene lactones, based on the conformational preferences of the compounds. This conformational study is set up in three stages. The first one is a conformational search using molecular mechanics, to assess the relevant conformations of the system under study. In the second stage, the conformations are optimized by quantum mechanics, for the refinement of both the structural assignment and energy calculation of the most stable conformers found in the previous step. The last step is the theoretical calculation of chemical shifts. Finally the weighted average of calculated values is compared to experimental data.

A presente dissertação relata o estudo conformacional das α-etilsulfonilacetofenonas-orto-substituídas o-X-Φ-C(O)CH2SO2Et (X = OMe 1, Me 2, F 3, Cl 4, Br 5 e NO2 6) através do estudo da banda da carbonila no IV em solventes de polaridade crescente, apoiado por cálculos ab initio HF/6-31G**. A comparação entre a freqüência e a intensidade dos componentes do dubleto em tetracloreto de carbono com os dados correspondentes dos cálculos indicaram que o componente de mais alta freqüência corresponde ao confôrmero quasi-cis (anti) para 1 e 3 e quasi-gauche (sin) para 2. Já, nos derivados 4 e 5, o referido componente corresponde aos confôrmeros gauche2 (sin) e no nitro-derivado 6 relaciona-se com o confôrmero gauche2 (conc. 17%). O componente de baixa freqüência do dubleto está relacionado com a conformação mais estável gauche, i.e. gauche(anti) para 1 e 3. e gauche (sin) para 2. Nos derivados 4 e 5 o referido componente refere-se aos confôrmeros gauche1 (anti) e no nitro-derivado 6 corresponde ao confôrmero gauche1 (conc. 83%). Estes dados são discutidos em termos de interações orbitalares (transferência de carga) e eletrostáticas entre pares de átomos com carga oposta e as variações das propriedades eletrônicas e estéricas de cada substituinte em orto. Genericamente, as interações que agem em maior ou menor extensão nas duas conformações mais estáveis da série são: Oδ-SO2...Cδ+CO, Oδ-CO...Sδ+SO2, Xδ-...Cδ+CO, Xδ-...Hδ+CH2, Oδ- CO...Hδ+Ph, Oδ-CO...H\'δ+ Et. Já, os contatos curtos entre Oδ-SO2...Oδ-CO, para os derivados, 1-3 e 6 e entre Oδ-CO...Xδ-,para os derivados 4 e 5, que ocorrem no confôrmero de mais alta freqüência são responsáveis pela desestabilização desta conformação em relação à do confôrmero mais estável de menor freqüência, decorrente do forte Efeito de Campo Repulsivo que ocorre entre átomos de mesma carga cujas distâncias interatômicas são próximas da soma dos raios de van der Waals. Na segunda parte do trabalho efetuou-se um estudo do rearranjo oxidativo de Baeyer-Villiger de α-etiltioacetofenonas-orto-substituídas com os substituintes OMe, F, Me e Cl, através das reações de oxidação desses compostos pelos ácidos peracético e perselenioso. A caracterização dos produtos obtidos nas reações de oxidação foram efetuadas por intermédio de IV e RMN de 1H. No caso das reações de oxidação dos ceto-sulfetos, ceto-sulfóxidos e ceto-sulfonas com dióxido de selênio, houve a ocorrência do rearranjo, ou seja, formação de éster-sulfona, quando o substituinte em orto é o grupo metoxila. Já, com os substituintes o-F, o-Cl e o-Me formam-se somente as ceto-sulfonas correspondentes. No caso da oxidação tanto dos ceto-sulfetos como dos ceto-sulfóxidos com ácido peracético obtêm-se proporções relativas muito próximas para o mesmo substituinte em orto. Adicionalmente, constata-se uma diminuição progressiva da proporção de éster-sulfona/ceto-sulfona de 0,5:0,5 para X = OMe, de 0,3:0,7 para X = F, de 0,18:0,82 para X = Cl e de 0,13:0,87 para X = Me. Este comportamento foi atribuído a uma estabilização decrescente do carbocátion incipiente que se forma no estado de transição da reação de Baeyer-Villiger, uma vez que o efeito mesomérico (σR) do substituinte em orto diminui progressivamente indo-se de OMe (-0,42) a F (-0,31) a Cl (-0,18) e a Me (-0,13). Já, no caso da oxidação das ceto-sulfonas, constata-se a formação do éster-sulfona/ceto-sulfona na proporção 0,40:0,60, somente no caso do orto-metóxi derivado. Este estudo comparativo indicou que o ceto-sulfeto é rapidamente oxidado a ceto-sulfóxido que em seguida sofre o rearranjo oxidativo de Baeyer-Villiger, através de um intermediário cíclico, fornecendo o éster-sulfóxido que em seguida é oxidado a éster-sulfona. No caso da α-etilsulfonil-orto-metoxiacetofenona (ceto-sulfona) onde constatou-se a ocorrência do rearranjo oxidativo a partir tanto do ácido peracético como do perselenioso, um intermediário cíclico análogo foi proposto para justificar o referido rearranjo. / The first part of this thesis reports the conformational study of some -ortho-substituted α-ethylsulfonylacetophenones o-X-PhC(O)CH2SO2Et (X= OMe 1, Me 2, F 3, Cl 4, Br 5 e NO2 6) through the analysis of the carbonyl stretching IR band in solvents of increasing polarity supported by HF/6-31G** ab initio computations. The good match between IR frequencies and intensities of the carbonyl doublet components in carbon tetrachloride and the results of the calculations indicated that the higher frequency component corresponds to the quasi-cis (anti) conformer for derivatives 1 and 3 (conc. 40%) and to the quasi-gauche (syn) conformer for derivative 2 (conc. 30%). For the halogenated derivatives 4 and 5 and for the nitro-derivative 6 the referred component is related to the gauche2 (syn) conformer (conc. 0-20%) and to the gauche2 conformer (conc. 17%), respectively. The lower doublet frequency component is in general related to the most stable gauche conformation., i.e. gauche(anti) for 1 and 3 (conc. 60%) and gauche(syn) (conc. 70%) conformers for 2. For the halogenated derivatives 4 and 5 and the nitro-derivative 6 the referred component is related to the gauche (anti) conformer (conc. 100-80%) and to the gauche1 conformer (conc. 83%), respectively. These trends are discussed in terms of orbital (charge transfer) and electrostatic interactions between pairs of oppositely charged atoms and their variation with the electronic and steric properties of each X substituent throughout the series 1-6.The main interactions which act stabilizing both conformations are: Oδ- SO2...Cδ+CO, Oδ-CO...Sδ+SO2, Xδ-...Cδ+CO, Xδ-...Hδ+CH2, Oδ-CO...Hδ+Ph, Oδ-CO...H\'δ+ Et .However the short contacts between the Oδ-SO2...Oδ-CO and Oδ-CO...Xδ atoms for derivatives 1-6 and 4, 5, respectively, whose interatomic distances are close to the sum of their van der Waals radii are responsible for the strong Repulsive Field Effect which occur in the higher frequency conformer leading to its destabilization relative to the more stable lower frequency conformer. The second part of this thesis deals with the mechanistic and synthetic study of the Baeyer-Villiger oxidative rearrangement of some ortho-substituted α-ethylthioacetophenones bearing at the ortho- position the OMe, F, Cl e Me substituents. These reactions were performed with the peracetic and perselenious acids. The obtained products were analysed through IR and 1H NMR spectroscopy. The oxidative rearrangement reactions involving the keto-sulfides, keto-sulfoxides and keto-sulfones with perselenious acid gave the ortho-substituted α-ethylsulfonyl-phenylacetate (ester-sulfone) when the o-substituent is the methoxy-group only. However in the case of the o-F, o-Cl and o-Me the keto-sulfones were the unique products obtained without the formation of any rearranged ester-sulfone. As for the oxidation with peracetic acid of both keto-sulfides and keto-sulfoxides, bearing at the ortho-position the same substituents, the obtained ester-sulfone/keto-sulfone proportions are very close between them. In fact the obtained ratio decreases progressively on going from X = OMe (0.5:0.5) to X = F (0.18:0.82), to X = Cl (0.13:0.87) and to X = Me (0.3:0.7). This trend has been ascribed to a progressive decreasing stabilization of the incipient carbocation formed in the transition state of the Baeyer-Villiger reaction once the mesomeric effect (σR) of the ortho-substituent decreases progressively on going from MeO (-0.42) to F (-0.31) to Cl (-0.18) and to Me (-0.13). In the case of oxidation of the keto-sulfones with peracetic acid the unique ester-sulfone obtained was the o-methoxy derivative whose ester-sulfone/keto-sulfone ratio is 0.4/0.6. In fact in the case of the keto-sulfones bearing F, Me and Cl substituents no oxidative rearrangement products have been detected. This comparative study indicated that the keto-sulfide is promptly oxidized to the keto-sulfoxide which undergoes a Baeyer-Villiger rearrangement, through a cyclic intermediate, giving the ester-sulfoxide, which is further oxidized to an ester-sulfone. For the ortho-methoxy α-ethylsulfonylacetophenone (keto-sulfone) which was the only keto-sulfone where the oxidative rearrangement with both the peracetic and perselenious acids took place, a similar cyclic intermediate has been suggested in order to explain the referred rearrangement.

A presente tese trata da síntese, análise conformacional e estudo das interações eletrônicas dos 2-etilsulfinil-tioacetatos de fenila 4\'-substituídos (I) e dos tioacetatos de fenila 4\'-substituídos (II) (compostos de referência). O estudo conformacional foi realizado por intermédio da espectroscopia infravermelho (IV) apoiada por cálculos teóricos HF, DFT e NBO (Natural Bond Orbital). A análise no IV de vco da série (I) se correlaciona relativamente bem com os cálculos HF e B3LYP. Estes cálculos indicaram a existência de quatro conformações estáveis [q-c2-sin (q-g-sin), g3-sin, g1-anti e q-g2-sin], sendo somente as três primeiras conformações, de população significativa, presentes em solução. Conforme esperado nos α-sulfinil-tioésteres, no cálculo DFT, obtém-se a conformação q-g-sin que corresponde à conformação q-c2-sin, obtida no HF. Tanto no HF como no B3LYP as conformações q-c2-sin (q-g-sin) e g3-sin apresentam freqüências de vCO degeneradas e correspondem ao componente de maior freqüência e de maior intensidade do dubleto, e a conformação g1-anti corresponde ao componente de menor freqüência e de menor intensidade do dubleto no IV. Os cálculos HF e B3LYP reproduzem o resultado experimental. A população relativa do componente de maior freqüência de vCO, que corresponde à somatória das populações das conformações [q-c2-sin (HF) ou q-g-sin (DFT) e g3-sin (HF e DFT)], em relação ao componente de menor freqüência, que corresponde à conformação g1-anti (HF e DFT), varia de (100%, CCl4; 100%, CHCl3) no 4\'-nitro derivado (1) a (90%, CCl4; 83%; CHCl3) no 4\'-metóxi derivado(6). Enquanto a conformação q-c2-sin (HF) é estabilizada pelas interações eletrostática Oδ-(CO)...Sδ+(SO) e de transferência de carga nO(CO)/σ*S-O, as conformações q-g-sin, g3-sin e g1-anti (HF e DFT) são estabilizadas pelas interações σC4-S5/π*C1-O2 (forte), πC1-O2/σ*C4-S5, nS/π*C1-O2, nO(SO)/π*C1-O2, nO(CO)/σ*C6-H6 (fracas) e π*Cl 02/σ*C4-S5. Todas as conformações são fortemente estabilizadas pelas interações: n(S3)/π*C1-O2 (conjugativa), nO2(CO)/σ*C1-S3 e nO2(CO)/σ*C1-C2 (através das ligações), sendo mais fortes para as conformações q-c2-sin (HF), q-g-sin, g3-sin (HF e DFT) em relação à conformação g1-anti (HF e DFT). Adicionalmente, as conformações sin [q-c2 (HF), q-g (DFT) e g3 (HF e DFT)] são também estabilizadas pela interação nO(CO)/π*Ph e a conformação g1-anti é estabilizada, no HF e DFT, pelas interações: n2(SO)/σ*C11-H11 e πC9-C10/σ*C4-H4. Nos tioacetatos de fenila de referência (II) as interações orbitalares n(S3)/π*C1-O2, nO2(CO)/σ*C1-S3, nO2(CO)/σ*C1-C2 (fortes) e nO(CO)/π*Ph (fraca) são responsáveis pela maior estabilização da conformação sin (de maior freqüência calculada de vCO) em relação à conformação anti (de menor freqüência calculada de vCO), que é estabilizada pelas interações n(S3)/π*C1-O2, nO2(CO)/σ*C1-S3, n02(CO)/σ*C1-C2 (fortes) e πC9-C1O/σ*C4-H4 (fraca). Os valores negativos dos deslocamentos da freqüência teóricos da carbonila das conformações [q-c2-sin (HF), q-g-sin (DFT)], g1-anti (HF e DFT) e g3-sin (HF e DFT) dos compostos da série (I) em relação às freqüências de vCO (HF e DFT) dos confôrmeros sin e anti da série (II) estão de acordo com a somatória das interações eletrônicas acima mencionadas. A análise de difração de raio-X do 4\'-bromo derivado (I) indica que este composto é estabilizado no estado sólido numa conformação cuja geometria é semelhante à conformação q-g-sin de maior energia (na fase gasosa) / This thesis reports the synthesis, conformational analysis and electronic interaction study of 4\'-substituted 2-ethylsulfinyl-phenylthioacetates (I) and 4\'-substituted phenylthioacetates (II) (reference compounds). The conformational analysis was performed through IR spectroscopy supported by theoretical calculations HF, B3LYP and NBO (Natural Bond Orbital). The vCO analysis for series (I) in general matches welI with the HF and B3LYP computations. These data indicate the existence of four stable conformations q-c2-sin (q-g-sin), g3-sin, g1-anti and q-g2-sin, being the first three conformations the only ones of reasonable populations and present in solution. As expected for the sulfinyl thioesters, in the DFT method the q-g-sin conformation is obtained instead of the q-c2-sin conformation of the HF method. Both in the HF and B3LYP the (q-c2-sin, q-g-sin) and g3-sin conformations show degenerated vCO frequencies and they correspond in the IR spectrum (solution) to the doublet higher frequency component of larger intensity. The g1-anti conformation corresponds to the doublet lower frequency component of smalIer intensity. In general, HF and DFT calculations reproduce well the experimental results. The relative population of the higher vCO doublet frequency component, which corresponds to the summing up of [(q-c2-sin (HF), q-g-sin (DFT) and g3-sin (HF and DFT)] conformation populations, with respect to the lower frequency component, which corresponds to g1-anti conformation population (HF and DFT), varies from (100%, CCl4; 100%, CHCl3) in the 4\'-nitro derivative (1) to (90%, CCl4; 83%; CHCl3) in the 4\'-metoxi derivative (6). While the q-c2-sin (HF) conformation is stabilized by the Oδ-(CO)....Sδ+(SO) electrostatic and nO(CO)/σ*S-O, nO(CO)/σ*C6-H6 orbital interactions, the q-g-sin, g3-sin e g1-anti (HF and DFT) conformations are stabilized by the σC4-S5/π*C1-O2 (strong), πC1-O2/σ*C4-S5, nS/π*C1-O2, nO(SO)/&#960*C1-02, nO(CO)/σ*C6-H6 (weak) and π*C1-O2/σ*C4-S5 interactions. All the conformations are strongly stabilized by: the n(S3)/π*C1-O2 and nO2(CO)/σ*C1-S3 e n02(CO)/σ*C1-C2 interactions, being stronger for the q-c2-sin (HF), q-g-sin, g3-sin (HF e DFT) conformations and weaker for the g1-anti conformation (HF and DFT). Furthermore, the sin [q-c2 (HF), q-g (DFT) and g3 (HF and DFT)] conformations are also stabilized through nO(CO)/&#960*Ph interaction and the g1-anti conformation is stabilized in the HF e DFT by the n2(SO)/σ*C11-H11 and πC9-C10/σ*C4-H4 interactions. This trend is in line with the higher the vCO frequency of [q-c2-sin (HF), q-g-sin (DFT)] and g3-sin (HF e DFT) conformations relative to the frequency of g1-anti (HF e DFT) conformation. As for the reference 4\'-substituted phenylthioacetates (II) the NBO method (HF and DFT) revealed that the n(S3)/π*C1-O2, nO2(CO)/&#963*C1-S3, nO2(CO)/σ*C1-C2 and nO(CO)/π*Ph (weak) interactions are responsible for the larger stabilization of the sin conformation (the higher computed vCO frequency) with respect to the anti conformation (the lower computed vCO frequency) which is stabilized by the N(S3)/π*C1-O2, nO2(CO)/σ*C1-S3 and nO2(CO)/σ*C1-C2 along with the weak πC9-C1O/σ*C4-H4 interactions. The negative carbonyl frequency shiftS (Δv) for the [q-c2-sin (HF), q-g-sin (DFT)], g1-anti (HF e DFT) e g3-sin (HF e DFT) conformers of compounds of series (I) relative to the vCO frequencies (HF e DFT) of sin e anti conformers of series (II) are in good agreement with the summing up of the above mentioned electronic interactions. The X-ray diffraction analysis of the 4\'-bromo derivative (I) shows that this compound assumes in the solid state a geometry similar to that of the less stable q-g2-sin conformation

Orientador: Roberto Rittner Neto / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-27T15:26:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cormanich_RodrigoAntonio_D.pdf: 10639408 bytes, checksum: 8d9f49120e3075dd18419db2187ca981 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: É reportado na presente tese de doutorado o estudo físico-químico de diferentes compostos orgânicos. Em específico, foram estudadas as preferências conformacionais e as interações intramoleculares de modelos de dipeptídios, como a Ac-Gli-NHMe e seus derivados fluorado CF3-C(O)-Gli-NHMe e metilado Ac-Gli-N(Me)2.... Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital. / Abstract: The present PhD thesis reports physicochemical studies of several organic compounds. In particular, the conformational preferences and the intramolecular interactions of dipeptide models, as the Ac-Gly-NHMe and its fluorinated and Nmethyl derivatives CF3-C(O)-Gly-NHMe and Ac-Gly-N(Me)2, were investigated....Note: The complete abstract is available with the full electronic document / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Quimica

Protein misfolding is considered to be the major pathogenic mechanism in homocystinuria due to cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency. The aim of this work was to study molecular mechanisms underlying protein misfolding of CBS mutants. Firstly, we studied spatial arrangement of normal human CBS protein. Using data from differential covalent labeling of solvent-exposed aminoacid residues, we identified interdomain contact area between the catalytic core and the regulatory domain in human CBS, and we subsequently generated the structural model of the full-length CBS. In the next step, we studied evolutionary divergence of CBS protein structures. We performed phylogenetic analysis that revealed unique spatial arrangement of CBS enzyme in nematodes; the domain architecture of CBS in Caenorhabditis elegans was studied experimentally in more detail. Finally, we determined conformational properties of a representative set of human CBS mutants that exhibited in various extent affected formation of tetramers and decreased catalytic activity. Using thermolysin-based proteolytic techniques for analysis of nine mutants expressed in E.coli, we found that an unfolded structure is a common intermediate occurring in CBS misfolding. The importance of protein unfolding for pathogenesis of CBS deficiency was...