Orientador : Ronaldo Aloise Pilli / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-03T23:38:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Vasconcelos_RamonSonedson_M.pdf: 7910301 bytes, checksum: f2a9c0f0714a414c3f838f155d4229f5 (MD5) Previous issue date: 2004 / Mestrado

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-25T17:11:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 292116.pdf: 10985219 bytes, checksum: 013ea0fd7381604fa7d77978b9097528 (MD5) / A reação de acoplamento da imina 234 catalisada por ácido ocorre por um mecanismo de cicloadição 1,3-dipolar formando uma mistura diastereoisomérica das imidazolidinas cis-241 e trans-242. A imina 229 foi utilizada como modelo diferenciador na reação de acoplamento catalisada por ácido e pela determinação da estrutura cristalina por difração de raios X de um dos produtos tosilados isolados. A N-tosilimidazolidinas 245 foi favorável ao mecanismo de cicloadição 1,3-dipolar. Diferentes solventes e ácidos foram testados nas reações de cicloadição 1,3-dipolar da imina 250 de tal forma a buscar as melhores condições reacionais. Uma série de iminas (250-275) derivadas da 2-aminometilpiridina (232) foi preparada e submetida à reação de cicloadição 1,3-dipolar catalisada por ácido. A tosilação do bruto isolado forneceu as respectivas N-tosilimidazolidinas (277A e 277B # 294A e 294B). A análise difração de raios X do complexo mononuclear de Zn 305 foi determinante para verificar a formação da mistura de diaminas vicinais obtidas a partir das imidazolidinas cis/trans 250 via redução com cianoboroidreto de sódio em AcOH/MeOH. A redução das N-tosilimidazolidinas 276A, 276B e 290B ocorreu de maneira regiosseletiva levando a formação das respectivas diaminas vicinais 306, 307 e 308.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2012-10-24T02:01:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 252585.pdf: 6789214 bytes, checksum: 13adbc32fad1f315e6c51e8867f67d34 (MD5)

Orientador : Pedro Faria dos Santos Filho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-07-14T21:14:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Comerlato_NadiaMaria_M.pdf: 3179527 bytes, checksum: d389532012040e82862469e54550d516 (MD5) Previous issue date: 1989 / Mestrado

Esta tesis tiene como objetivos sintetizar y caracterizar compuestos de rutenio (II) con ligandos fosforo nitrógeno, los cuales serán ensayados como catalizadores homogéneos en la reacción de hidrogenación de iminas. Esta reacción es de gran interés en las ciencias farmacéuticas, ya que permite preparar aminas secundarias con actividad farmacológica (como dilatadores coronarios, antialérgicos y en el tratamiento del colesterol). Para lograr los objetivos planteados se desarrolló la síntesis de complejos de Ru (II) conteniendo ligandos del tipo P-N. Los compuestos sintetizados fueron: RuCl2(Ph2PCH2Py-K2P,N)2, RuCl2(Ph2Pqn-K2P,N)2 y RuCl2(Ph2PNHPy-K2P,N)2, preparados a partir del precursor RuCl2(PPh3)3. Los ligandos fueron sintetizados y caracterizados mediante RMN de 1H y 31P. Del mismo modo, los complejos de Ru (II) preparados fueron caracterizados RMN (1H y 31P), GC-MS y difracción de rayos X. Una vez comprobada la actividad catalítica en la hidrogenación de acetofenona (reacción usada como prueba debido a que ha sido muy estudiada), se procedió a estudiar los compuestos en la reducción catalítica de iminas (n-bencilidenanilina, nbencilidenmetilamina y benzofenona imina) para obtener las correspondientes aminas utilizando 2-propanol como fuente de hidrógeno. En el caso de la n-bencilidenanilina se observan conversiones cercanas al 100% después de 3 horas de reacción, siendo el complejo RuCl2(Ph2Pqn-K2P,N)2 con el que se obtuvieron mejores resultados. En el caso de la n-bencilidenmetilamina se lograron conversiones de 94% a las 3 horas de reacción con el catalizador RuCl2(Ph2Pqn-K2P,N)2, mientras que los otros dos compuestos de Ru (II) mostraron conversiones más bajas; para el sustrato benzofenona imina el catalizador RuCl2(Ph2PNHPy-K2P,N)2 mostro la mejor conversión. Estos resultados, de acuerdo a los antecedentes previos de trabajos similares, son significativos, demostrando que los compuestos diseñados y sintetizados son idóneos para la reacción de reducción de iminas a través de la reacción de transferencia de hidrogeno

Este trabajo de tesis reporta la síntesis y caracterización de compuestos de rutenio que contienen ligandos fósforo-nitrógeno. Se sintetizaron complejos de rutenio (II), conteniendo los ligandos 2,6-bis(difenilfosfinoamino)piridina y 8-(difenilfosfino)quinolina hemilábiles, los cuales fueron caracterizados a través de técnicas espectroscópicas tales como IR, 1H-RMN y 31P-RMN. Los complejos sintetizados fueron evaluados como catalizadores en la reacción de hidrogenación de N-bencilidenanilina por transferencia de hidrógeno. Los compuestos [Ru(PPh2Quin)H(CO)(PPh3)2]PF6 y Ru(NHPPh2Pyr)(PPh3)Cl2 presentaron bajas conversiones para la hidrogenación de N-bencilidenanilina, obteniéndose conversiones del 14 %, mientras que el catalizador Ru(NHPPh2Pyr)(CO)2Cl2 alcanzó conversiones cercanas al 66%

Neste trabalho foram sintetizados complexos de cobre(II) com derivados imínicos da isatina, incluindo isatinas bromadas semelhantes a compostos encontrados em gastrópodes, a fim de compará-los com o composto já produzido e investigado [Cu(isaepy)], complexo de cobre(II) com base de Schiff feita a partir da isatina e 2-aminoetilpiridina. A isatina é um oxindol produzido em algumas plantas, também encontrado no tecido de mamíferos, com propriedades antitumorais naturais. Isatinas bromadas foram previamente constatadas como mais citotóxicas frente a células tumorais do que a isatina sem substituições. O objetivo principal foi verificar se a presença de bromo nos compostos análogos ao [Cu(isaepy)] levaria a um aumento da atividade antitumoral, assim como maior interação com DNA, alvo usual de metalofármacos. Depois de sintetizados, os compostos foram caracterizados por análise elementar (CHN), espectroscopia no infravermelho, espectroscopia UV/Vis e EPR. Foram feitos testes de citotoxicidade pelo método MTT com células de sarcoma uterino (MES-SA e MES-AS/Dx5, esta última resistente a doxorrubicina), adenocarcinoma cervical (HeLa) e células não cancerosas de fibroblasto humano P4. Adicionalmente, foram feitos testes de interação com DNA por UV/Vis e dicroísmo circular, além de testes de clivagem de DNA plasmidial. De modo geral, foi demonstrado que a simetria tetragonal em torno do cobre, determinada pelo EPR, é importante para a citotoxicidade dos complexos, que dessa forma podem se intercalar ao DNA e impedir sua replicação, por acabar distorcendo a hélice, e pela habilidade de realizarem clivagem oxidativa das fitas. [Cu(isaepy)] e seus análogos bromados demonstraram uma atividade citotóxica muito parecida, assim como grau de interação e clivagem com DNA. Conclui-se que, embora a presença de bromo nos análogos de [Cu(isaepy)] não levem a um aumento de atividade antitumoral, como observado em ligantes correlatos livres, nossos estudos apontam para diferentes fontes naturais (animal ou vegetal) para obtenção de precursores de novos compostos antitumorais. / In the present work, copper(II) complexes were synthesized with isatin derived imine ligands, including brominated oxindoles similar to compounds found in gastropods, in order to compare their reactivity with that of [Cu(isaepy)], a Schiff base-copper(II) complex already investigated, obtained with the precursors isatin and 2-aminoethylpyridine. Isatin is a natural oxindole extracted from plants, and also found in mammal tissue, with antitumor properties. Brominated isatins were previously described as much more cytotoxic, towards tumor cells, than unsubstituted isatin. The aim of this work was to verify if the presence of brome in analogue [Cu(isaepy)] compounds would increase their antitumor activity, along with higher DNA interaction, an usual target for metallodrugs. The copper(II) complexes were synthesized and then characterized through elemental analyses (CHN), infrared, UV/Vis and EPR spectroscopies. Cytotoxicity tests were carried out using MTT assay with cells lines MES-SA e MES-SA/Dx5 (uterine sarcome, sensitive and resistent to doxorubicin), HeLa (cervical adenocarcinoma) and non-tumor cells, human fibroblast P4. Additionally, DNA interaction experiments were carried out through UV/Vis spectroscopy and circular dichroism, and at last, DNA cleavage experiments with the studied complexes. In general, it was shown that a tetragonal symmetry around copper, shown by EPR, is very important to the complexes toxicity, since in that way they are able to intercalate DNA, and prevent its replication, as a consequence of double helix distortion, and eventual oxidative cleavage. [Cu(isaepy)] and its brominated analogues demonstrated a very similar cytotoxicity towards cancer cells, as well as quite same level of DNA interaction and cleavage. Although the presence of brome did not increase significantly their antitumor activity, as verified with the free isatin derivatives, our studies pointed to different natural sources to obtain precursors for such new antitumor compounds.

Nos últimos anos, questões ambientais têm merecido destaque na mídia nacional e internacional. A química tem uma grande participação nos dias atuais com os inúmeros produtos fundamentais à humanidade. A sua presença pode ser destacada desde diversos combustíveis aos mais complexos medicamentos. As reações de síntese orgânica devem ser guiadas por novas práticas mais sustentáveis. Nesse campo, tem-se o conceito da Green Chemistry ou Química Verde, que consiste na estratégia em desenvolver metodologias e processos que usem e gerem a menor quantidade de materiais tóxicos e/ou inflamáveis ou reaproveitáveis. Com o intuito de contribuir com a Química Verde, estudou-se a síntese de iminas que consistiu da primeira etapa do processo de aminação livre de solventes orgânicos e apresentaram rendimentos superiores a 95,0 %; gem-dicloroaziridinas foram preparadas a partir de inserção de diclorocarbeno em iminas em condições mínimas de solvente orgânico, utilizando como catalisador o KF/Al2O3 e com rendimentos superiores a 98,0%. As gem-dicloroaziridinas foram convertidas em amidas por hidrolise, na ausência de solvente e com rendimentos superiores a 98,0%. Dentro do conceito de Química Verde foram preparadas as seis iminas: N-benzilfenilmetanoimina, N-fenil-furilmetanoimina, N-fenilfenilmetanoimina, N-fenil-(4-metoxifenil)-metanoimina, N-benzil-(4-metoxifenil)metanoimina e N-furfurilfurilmetanoimina; duas gem-dicloroaziridinas: 2,2-dicloro-1,3-difenilaziridina e 1-benzil-2,2-dicloro-3-fenilaziridina e duas amidas: cloro-fenilacetanilida e N-benzil-cloro-fenilacetamida. / For the last years Environmental issues have deserved featured in the National and International media. Chemistry has had great participation on currently days with countless products which are fundamental to humanity. Its presence can be detached from various fuels to the most complex drugs.The organic synthesis reactions should be guided by more sustainable new practices. In this field, the Green Chemistry concept or (Química Verde) strategy which aims to develop methodology and and/or processes which use and generate the minimum quality of toxic inflammable material. With the purpose of contribute to green chemistry, we studied the synthesis of imines which consisted of the first stage of the process of amination, free of organic solvents and have yields higher than 95%; gem-dichloroaziridine were prepared from the imines insertion dichlorocarbene in a minimum of organic solvent conditions, using as catalyst KF/Al2O3 and yields higher than 98%. The gem-dichloroaziridines were converted to amides by hydrolysis in absence of solvent and yields higher than 98.0%. Within the concept of Green Chemistry were prepared six imines: N-benzyl- phenylmethanimine, N-phenyl-2- furylmethanimine, N-phenyl- phenylmethanimine, N-phenyl-(4-methoxyphenyl)methanimine, N-benzyl-(4-methoxyphenyl)metha-nimine,N-(2-furylmethyl)-2-furylmethanimine; two gem-dichloroaziridinas: 2,2-dichloro-1,3-diphenyla-ziridine and 1-benzyl-2,2-dichloro-3-phenylaziridine and two amides: chlorophenylacetanilide and N-benzyl-chloro-phenylacetamide.

Essa tese consiste na preparação de novos compostos de coordenação de Re, Ga e In como potenciais agentes de diagnóstico. Para a síntese desses complexos, foram propostos novos ligantes tiossemicarbazonas, semicarbazonas e iminas derivadas do 2-hidroxi-3-clorometil-5-metilbenzaldeído, o qual foi preparado a partir do reagente comercial 2,6-bis(hidroximetil)-4-metilfenol com rendimento de 76% após três etapas. Os novos ligantes foram obtidos em duas etapas, N-alquilação e condensação, com rendimentos médios de 60 a 75%, respectivamente. Foram obtidos ligantes tridentados, pentadentados e hexadentados, que podem ser empregados na síntese de uma diversidade de complexos, mostrando a versatilidade do reagente proposto. Os ligantes tridentados não se mostraram apropriados para a obtenção de complexos estáveis de ReV, para os quais a caracterização foi dificultosa. A tiossemicarbazona/piridil, como ligante potencialmente pentadentado, formou complexo com ReV com baixo rendimento e possivelmente instável nas condições estudadas. Os ligantes semi e tiossemicarbazonas hexadentados proporcionaram a formação de complexos com GaIII e InIII, com rendimentos de 60 a 90% e de satisfatória estabilidade. O complexo de GaIII hexacoordenado com a bis(semicarbazona) pôde ser obtido na forma neutra zwitteriônica e na forma catiônica como um sal de nitrato, a partir de [Ga(acac)3] e [Ga(NO3)3], respectivamente. Esse mesmo ligante formou complexo neutro zwitteriônico com InIII, quando empregou-se o precursor [In(acac)3] e uma possível mistura de produtos ao empregar-se o [InCl3]. O congênere radioativo do complexo a bis(semicarbazona) foi obtido com rendimentos quantitativos na marcação a partir do 67GaCl3 em 15 minutos e à temperatura ambiente, apresentando razoável estabilidade in vitro (por meio de ensaios na presença de PBS, apo-transferrina e soro de sangue humano) e in vivo (pela análise de sangue e urina após administração em camundongos normais). O estudo de biodistribuição em camundongos demonstrou a captação principal nos intestinos e fígado, relacionando-se com a lipofilicidade (log P 1,40) do composto. Nas condições estudadas, não foi possível obter os radiocomplexos de 67Ga com as bis(tiossemicarbazonas) com rendimentos e pureza satisfatórios. No entanto, obteve-se o radiocomplexo de 111In com a bis(tiossemicarbazona), com grupos metila como substituintes no grupo N, com rendimento quantitativo e alta pureza, progredindo para os ensaios de estabilidade e biodistribuição. Sobre a estabilidade, o radiocomplexo de 111In com a bis(tiossemicarbazona) se mostrou menos estável que o complexo de 67Ga com a bis(semicarbazona), porém com similar comportamento na biodistribuição sendo captado, preferencialmente, no intestino (via de excreção) e no fígado (via metabólica). Ambos complexos são lipofílicos, no entanto, o 111In (log P 2,66) apresenta melhor saída da corrente sanguínea. Os novos radiocomplexos se mostraram promissores para estudos futuros buscando melhoria molecular (por questões de solubilidade, por exemplo) e especificidade via bioconjugação. / In this thesis, a design of new Re, Ga and In coordination compounds is proposed. The ligands semicarbazones, thiosemicarbazones and imines could be prepared from 3-(chloromethyl)-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde as initial material. This aldehyde is not available commercially, but it could be obtained in three steps from 2,6-bis(hydroxymethyl)-4-methylphenol in 76 % yield. Using N-alkylation and condensation reactions, the ligands were prepared in 60 to 75 % yields. A series of tridentate, pentadentate and hexadentate ligands were designed to different metal ions, showing the versatility of the chloride/aldehyde reagent. Unfortunately, the ReV complexes were not fully characterized as stable complexes. Semi and thiosemicarbazones, H4bsc and H4btsc, formed GaIII and InIII complexes, as hexadentate ligands in good yields (60-90 %). The hexacoordinated bis(semicarbazone) Ga complex, [Ga(HbscPh)], was obtained as a zwitterion neutral compound and as a cationic form of a nitrate salt, from [Ga(acac)3] and [Ga(NO3)3], respectively. The same ligand, H4bscPh, reacted with [In(acac)3], resulting a zwitterion neutral In complex, [In(HbscPh)], but using [InCl3] a mixture of products was observed. The radioactive congener complex [67Ga(HbscPh)] was obtained in quantitative yields from 67GaCl3 (15 min, at room temperature) therefore the complex presented considerable stability in in vitro (PBS, apo-tranferrin, human blood serum assays) and in vivo (blood and urine after the administration to normal mice). The biodistribuition assays resulted in liver and instestines uptake, which could be related with the lipophilicity of the complex (log P 1,44). In experimental conditions, bis(thiossemicarbazones) 67Ga radiocomplexes were not obtained in reasonable yield and purity. However the radiocomplex [111In(HbtscMeMe)] was obtained in quantitative yields and in high purity (15 min, at room temperature), justifying stability assays. The 111In complex was less stable than 67Ga complex, though the similar uptake. The both complexes are lipophilic, but [111In(HbtscMeMe)] (log P 2,66) presented better blood clearance. The results were promising and new studies toward structural optimizing are proposed, in this way, water soluble complexes and specific agents (coupling to biomolecule) could be prepared.

Essa tese consiste na preparação de novos compostos de coordenação de Re, Ga e In como potenciais agentes de diagnóstico. Para a síntese desses complexos, foram propostos novos ligantes tiossemicarbazonas, semicarbazonas e iminas derivadas do 2-hidroxi-3-clorometil-5-metilbenzaldeído, o qual foi preparado a partir do reagente comercial 2,6-bis(hidroximetil)-4-metilfenol com rendimento de 76% após três etapas. Os novos ligantes foram obtidos em duas etapas, N-alquilação e condensação, com rendimentos médios de 60 a 75%, respectivamente. Foram obtidos ligantes tridentados, pentadentados e hexadentados, que podem ser empregados na síntese de uma diversidade de complexos, mostrando a versatilidade do reagente proposto. Os ligantes tridentados não se mostraram apropriados para a obtenção de complexos estáveis de ReV, para os quais a caracterização foi dificultosa. A tiossemicarbazona/piridil, como ligante potencialmente pentadentado, formou complexo com ReV com baixo rendimento e possivelmente instável nas condições estudadas. Os ligantes semi e tiossemicarbazonas hexadentados proporcionaram a formação de complexos com GaIII e InIII, com rendimentos de 60 a 90% e de satisfatória estabilidade. O complexo de GaIII hexacoordenado com a bis(semicarbazona) pôde ser obtido na forma neutra zwitteriônica e na forma catiônica como um sal de nitrato, a partir de [Ga(acac)3] e [Ga(NO3)3], respectivamente. Esse mesmo ligante formou complexo neutro zwitteriônico com InIII, quando empregou-se o precursor [In(acac)3] e uma possível mistura de produtos ao empregar-se o [InCl3]. O congênere radioativo do complexo a bis(semicarbazona) foi obtido com rendimentos quantitativos na marcação a partir do 67GaCl3 em 15 minutos e à temperatura ambiente, apresentando razoável estabilidade in vitro (por meio de ensaios na presença de PBS, apo-transferrina e soro de sangue humano) e in vivo (pela análise de sangue e urina após administração em camundongos normais). O estudo de biodistribuição em camundongos demonstrou a captação principal nos intestinos e fígado, relacionando-se com a lipofilicidade (log P 1,40) do composto. Nas condições estudadas, não foi possível obter os radiocomplexos de 67Ga com as bis(tiossemicarbazonas) com rendimentos e pureza satisfatórios. No entanto, obteve-se o radiocomplexo de 111In com a bis(tiossemicarbazona), com grupos metila como substituintes no grupo N, com rendimento quantitativo e alta pureza, progredindo para os ensaios de estabilidade e biodistribuição. Sobre a estabilidade, o radiocomplexo de 111In com a bis(tiossemicarbazona) se mostrou menos estável que o complexo de 67Ga com a bis(semicarbazona), porém com similar comportamento na biodistribuição sendo captado, preferencialmente, no intestino (via de excreção) e no fígado (via metabólica). Ambos complexos são lipofílicos, no entanto, o 111In (log P 2,66) apresenta melhor saída da corrente sanguínea. Os novos radiocomplexos se mostraram promissores para estudos futuros buscando melhoria molecular (por questões de solubilidade, por exemplo) e especificidade via bioconjugação. / In this thesis, a design of new Re, Ga and In coordination compounds is proposed. The ligands semicarbazones, thiosemicarbazones and imines could be prepared from 3-(chloromethyl)-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde as initial material. This aldehyde is not available commercially, but it could be obtained in three steps from 2,6-bis(hydroxymethyl)-4-methylphenol in 76 % yield. Using N-alkylation and condensation reactions, the ligands were prepared in 60 to 75 % yields. A series of tridentate, pentadentate and hexadentate ligands were designed to different metal ions, showing the versatility of the chloride/aldehyde reagent. Unfortunately, the ReV complexes were not fully characterized as stable complexes. Semi and thiosemicarbazones, H4bsc and H4btsc, formed GaIII and InIII complexes, as hexadentate ligands in good yields (60-90 %). The hexacoordinated bis(semicarbazone) Ga complex, [Ga(HbscPh)], was obtained as a zwitterion neutral compound and as a cationic form of a nitrate salt, from [Ga(acac)3] and [Ga(NO3)3], respectively. The same ligand, H4bscPh, reacted with [In(acac)3], resulting a zwitterion neutral In complex, [In(HbscPh)], but using [InCl3] a mixture of products was observed. The radioactive congener complex [67Ga(HbscPh)] was obtained in quantitative yields from 67GaCl3 (15 min, at room temperature) therefore the complex presented considerable stability in in vitro (PBS, apo-tranferrin, human blood serum assays) and in vivo (blood and urine after the administration to normal mice). The biodistribuition assays resulted in liver and instestines uptake, which could be related with the lipophilicity of the complex (log P 1,44). In experimental conditions, bis(thiossemicarbazones) 67Ga radiocomplexes were not obtained in reasonable yield and purity. However the radiocomplex [111In(HbtscMeMe)] was obtained in quantitative yields and in high purity (15 min, at room temperature), justifying stability assays. The 111In complex was less stable than 67Ga complex, though the similar uptake. The both complexes are lipophilic, but [111In(HbtscMeMe)] (log P 2,66) presented better blood clearance. The results were promising and new studies toward structural optimizing are proposed, in this way, water soluble complexes and specific agents (coupling to biomolecule) could be prepared.