A presente tese trata da síntese e a análise conformacional de algumas N-metóxi-N-metil-amidas α-heterossubstituídas (amidas de Weinreb) Z-C(O)-N(OMe)Me (Z= CH2F (1), CH2OMe (2), CH2OPh (3), CH2Cl (4), CH2Br (5), CH2SEt (6) e Me2CSEt (7). A análise da banda da carbonila no infravermelho apoiada por cálculos teóricos B3LYP/6311++G(3df, 3pd), juntamente com a análise de NBO indicou a existência de um equilíbrio conformacional cis/gauche, isto é, (c) e (g) para (1) e (3), (c1, c2) e (g1, g2) para (2), (c) e (g1, g2) para (4-6) e (g1, g2) para (7). Em fase gasosa a população do confôrmero gauche prevalece ligeiramente sobre a população do confôrmero cis para os compostos (1) e (3); a população de (c1 + c2) prevalece sobre a população de (g1 + g2) para o composto (2) e a soma das populações de (g1 + g2) é mais abundante que a população de (c) para os compostos (4), (5) e (6). Já para o composto (7) a população do confôrmero g1 prevalece sobre a do g2. Nos compostos (4), (5) e (6), em solução de n-hexano, a ocorrência da ressonância de Fermi na região da vibração de estiramento da carbonila (VCO), impede qualquer estimativa das populações relativas dos confôrmeros (c, g1 e g2). Já, no composto (7) constata-se, em n-hexano, somente a presença do confôrmero (g1). Os resultados dos espectros da banda do composto (7), que contém duas metilas ligadas ao carbono α exclui a possibilidade da ocorrência da ressonância de Fermi. Os cálculos SCI-PCM concordam com o efeito do solvente sobre a intensidade relativa dos componentes da banda da carbonila para os compostos (1-3). A análise de NBO mostrou que a interação orbitalar nN→π*CO é o principal fator que estabiliza o confôrmero gauche (g, g1,e g2) em maior extensão do que o confôrmero cis (c, c1 e c2) para os compostos de (1-6). As interações orbitalares nY→π*CO, σC-Y→π*CO, πCO→σ*C-Y e π*CO→σ*C-Y também contribuem para a estabilização do confôrmero gauche (g, g1, g2) em relação ao confôrmero cis (c, c1, c2), porém em menor extensão. A existência de uma piramidalização no átomo de nitrogênio das amidas de Weinreb é responsável pela ocorrência dos contatos curtos entre Yδ-(4)…Oδ-(9) e Yδ-(4)…Nδ-(7) nos confôrmeros gauche (g, g1, g2), que origina uma forte interação coulombica repulsiva, agindo fortemente em oposição à estabilização dos confôrmeros gauche (g, g1, g2) em relação aos confôrmeros cis (c, c1, c2). Portanto, um delicado equilíbrio entre as interações Coulômbicas e as interações orbitalares, pode ser responsável pela estabilização observada nos confôrmeros cis (c, c1, c2) em relação aos confôrmeros gauche (g, g1, g2), tanto em fase gasosa, quanto em solução. Contrariamente ao que seria esperado, a predominância do confôrmero cis (em solução de n-hexano e tetracloreto de carbono) para as N-metóxi-N-metil amidas α-heterossubstituídas (1-3), contendo em α-átomos da primeira fila (flúor e oxigênio) está em direção oposta à preferência do confôrmero gauche para as N-metóxi-N-metil amidas α-heterossubstituídas remanescentes (4-6) contendo em α átomos da segunda e terceira filas (cloro, enxofre, bromo), onde os confôrmeros g1 e g2 são preponderantes ou exclusivos no caso de (7). / This thesis deals with the synthesis and conformational analysis of some α-heterosubstituted N-methoxy-N-methyl-amides (Weinreb amides) Z-C(O)-N(OMe)Me (Z= CH2F (1), CH2OMe (2), CH2OPh (3), CH2Cl (4), CH2Br (5), CH2SEt (6) and Me2CSEt (7). The analysis of the carbonyl band in the IR spectra supported by B3LYP/6 311++G(3df, 3pd calculations along with the NBO analysis indicated the existence of a cis-gauche conformational equilibrium i.e. (c) and (g) for (1) and (3), (c1, c2) and (g1, g2) for (2), (c) and (g1, g2) for (4-6) and (g1, g2) for (7). In the gas phase the g conformer population prevails slightly over the c one for (1) and (3); the (c1 + c2) population prevails over the (g1 + g2) for (2), and the (g1 + g2) conformer population is more abundant than the population (c) for (4), (5) and (6). In n-hexane solution the cis conformer is more abundant for (1-3). The occurrence of Fermi resonance in the VCO region, in n-hexane, precludes the estimative of relative populations of the (c, g1, g2) conformers for (4-6). The SCI-PCM calculations agree with the solvent effect on the VCO band component relative intensities for (1-3). NBO analysis showed that the nN→π*CO orbital interaction is the main factor which stabilizes the gauche (g, g1, g2) conformers for (1-6) into a larger extent relative to the cis (c, c1, c2) ones. The nY→π*CO, σC-Y→π*CO, πCO→σ*C-Y and π*CO→σ*C-Y orbital interactions still contribute, but into a minor extent for the stabilization of the gauche conformers relative to the cis ones. The existence of some pyramidalization at the nitrogen atom of the Weinreb amides (1-6) is responsible for the occurrence of Yδ-(4)…Oδ-(9) and Yδ-(4)…Nδ-(7) short contacts in the gauche (g, g1, g2) conformers, which originates strong repulsive Coulombic interactions, acting in opposition to the large orbital stabilization of the gauche conformer with respect to the cis one. The same effects are responsible for the larger stabilization of the (g1, g2) conformers of (7) which in turn precludes the existence of the c conformer. Therefore, a delicate balance of the Coulombic and orbital interactions seems to be responsible for the observed stabilization of the gauche (g, g1, g2) and cis (c, c1, c2) conformers, both in the gas phase and in the solution for (1-6) and (7). However, the cis conformer predominance, in non polar solvents, for the α-substituted N-methoxy-N-methyl acetamides (1-3), bearing in α first row (fluorine and oxygen) atoms, is in the opposite direction to the gauche conformer preference for the remaining α-substituted N-methoxy-N-methyl acetamides (4-6), bearing in α second and third rows (chlorine, sulfur, bromine) atoms. However the g1 and g2 conformers are the only ones present for (7).

A presente tese trata do estudo conformacional e do estudo das interações eletrônicas de alguns 2-(2-haloacetil)-5-substituído: furanos e 1-metilpirrol (Série I), como também dos 2-[2\'-(4\'- substituído-fenilsulfanil)-acetil]-5-metilfuranos, 2-(2\'-substituído-selenil-acetil)-5- metilfuranos (Série II) e 2-[2\'-(4\'- substituídos-fenilsufinil)-acetil]-5-metilfuranos (Série III) contendo substituintes doadores e atraentes de elétrons, além de hidrogênio, na posição 4 do grupo fenila. Foi constatada a ocorrência de isomerismo conformacional por espectroscopia no infravermelho em solventes de constante dielétrica crescente (n-C6-H14, CCl4, CHCl3, CH2Cl2, CH3CN) em todas as séries estudadas. Os resultados obtidos por infravermelho são concordantes com as estruturas obtidas por otimização estrutural no nível de teoria M05-2X/aug-cc-pVTZ para a Série I e M06-2X/aug-cc-pVDZ para as Séries II e III, juntamente com o efeito de solvente simulado pelo método PCM. As interações eletrônicas foram investigadas por meio dos contatos interatômicos e por meio da análise das interações orbitalares (NBO). As estruturas cristalográficas dos compostos 2-[2\'-(4\'- metil-fenilsufinil)- acetil]-5-metilfurano (15) e 2-[2\'-(4\'- cloro-fenilsufinil)-acetil]-5-metilfurano (17) foram obtidas por difração de raio-X. Na Série I quatro conformações estáveis foram reveladas chamadas ac (sin), sp (sin), ac (anti) e sp (anti). Para o derivado do pirrol, há somente confôrmeros com a forma sin em relação ao diedro δ(Xhet-C-C=O), enquanto que nos derivados do furano predomina-se a forma anti. Os dubletos de vCO observados experimentalmente, decorrem do equilíbrio anticlinal (ac) / sinperiplanar (sp) do ângulo diedro α(O=C-C-Z), sendo a forma anticlinal a mais estável e de menor frequência de vCO em todos os compostos. O equilíbrio conformacional sin/anti é regido principalmente pelas interações eletrostáticas, enquanto o anticlinal/sinclinal depende de ambas as interações orbitalares e eletrostáticas. Na Série II para o composto com Z=SeMe foram revelados os confôrmeros ac(anti), o mais estável, e ac(sin), o de maior frequência de vCO, e desestabilizado em decorrência do efeito de campo repulsivo entre os oxigênios do anel aromático e da carbonila. Já para os compostos com Z=SePh, SPhW, ocorrem três conformações estáveis, sc(anti), de menor frequência vCO e maior estabilidade em fase gasosa e condensada, sc(sin) de maior frequência vCO, e ac(anti), que somente é detectada experimentalmente em n-hexano nos compostos com W= MeO, Me e H . Há um aumento gradual da população do confôrmero sc(sin) com o aumento da polaridade do meio. Na Série III, foram revelados três confôrmeros, sc(anti)1 e sc(anti)2 que apresentam interações intramoleculares de empilhamento π-π em fase gasosa, e ac(sin) com populações relativas de no máximo 1% em fase condensada. O aumento da polaridade do meio, de forma geral, estabiliza o confôrmero sc(anti)2 em relação ao confôrmero sc(anti)1. A conformação encontrada em fase sólida para os compostos 15 e 17 são estabilizadas por interações intermoleculares de empilhamento π-π entre os anéis aromáticos fenílicos e furanílicos, bem como por uma série de interações de hidrogênio intermoleculares entre o oxigênio carbonílico e hidrogênios fenílicos / This thesis reports the conformational and electronic interactions study of some 2-(2- haloacetyl)-5-substituted: furans and 1-methylpirrol (Série I), 2-[2\'-(4\'- substitutedphenylsulfanyl)-acetyl]-5-methylfurans plus 2-(2\'-substituted-selenyl-acetyl)-5-methylfurans (Série II) and 2-[2\'-(4\'- substituted-phenylsufinyl)-acetyl]-5-metylfurans (Série III) bearing in the 4-position of the phenyl group electron donating, hydrogen and eletron attracting substituents. It has been found the existence of conformational isomerism through infrared spectroscopy in solventes of increasing dieletric constant (n-C6-H14, CCl4, CHCl3, CH2Cl2, CH3CN) in all studied series. The infrared results are consistent with the conformers obtained by structural optimization on the M05-2X/aug-cc-pVTZ level of theory for Series I and M06- 2X/aug-cc-pVDZ for Series II and III along with the solvent effect calculated by the PCM method. The electronic interactions were investigated from interatomic contacts and by orbital interactions analysis (NBO). Structures for solids of 2-[2\'-(4\'- methyl-phenylsufinyl)-acetyl]- 5-methylfuran and 2-[2\'-(4\'- chloro-phenylsufinyl)-acetyl]-5-methylfuran were obtained through X-ray diffraction analysis. In the series I the computational results predicted the presence of four stable conformers, classified by the orientation of the Xring-C-C=O (syn/anti) and the O=C-C-Z (anticlinal/synperiplanar) moieties as ac(syn), sp(syn), ac (anti) and sp(anti). The anti/syn equilibrium controls the relative stabilities of the conformers to a large extent while the anticlinal/synperiplanar accounts for the observed trend of the IR carbonyl band components. The syn/anti conformational equilibrium is governed mainly by electrostatic interactions, while the anticlinal/synperiplanar depends to different extension both orbital and electrostatic interactions. In serie II for compound with Z=SeMe , have been found ac(anti) as the more stable conformer, and the conformer ac(sin) with the highest vCO frequency which is less stable as a result of the repulsion between the oxygen aromatic ring and the carbonyl oxygen. In the same series for compounds with Z=SePh and SPhW, have been revealed three stable conformations that are sc(anti) the most stable with the lowest vCO frequency, sc(syn) wich has the vCO highest frequency, and ac(anti) which has been detectedexclusively in compounds with Z=MeO, Me and H, in IR n-hexane experimental results. The relative population of the conformer sc(syn) gradually increase when the solvent polarity increases. In series III (Esquema 1) have been revealed three conformers sc (anti)1, ac(syn) and sc(anti)2. The conformers sc(anti)1 and sc (anti)2 have been shown in gas phase intramolecular π-π stacking interaction, and ac (sin) is unstable in solvents. As the polarity medium increases more stable turn the conformer sc(anti)2 than sc(anti)1. The conformer found in solid phase for compounds 15 and 17 is stabilized by intermolecular π-π stacking interaction between the aromatic rings phenyl and furyl, and intermolecular hydrogen bond between the carbonyl oxygen and phenyl hydrogen.

Made available in DSpace on 2017-07-20T12:40:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mariana_N_Levandowski.pdf: 3613595 bytes, checksum: 6d13f04a1872ade8572c9eae481770c6 (MD5) Previous issue date: 2017-02-13 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This study presents a theoretical and experimental analysis of the conformational equilibrium of phenylacetic acid and its derivatives, namely: o-fluorophenylacetic, ochlorophenylacetic, o-bromophenylacetic, o-nitrophenylacetic, hydroxyphenylacetic, m-fluorophenylacetic, p-fluorophenylacetic, p-nitrophenylacetic, p-hydroxyphenylacetic, p-mercaptophenylacetic and p-aminophenylacetic. Thetechniques used were computational calculations and nuclear magnetic resonance and infrared spectroscopy.The study made it possible to verify the conformational preference of each compound, determined by their energies and geometries, which were evaluated both for the isolated molecule, at distinct theory levels, and in different solvents, with the IEF-PCM solvation model. By using natural bond orbital calculations, it was possible to identify the main orbital interactions for each conformation. With the total deletion calculations, it was verified that there was a balance between the steric and hyperconjugative effects in the stabilization of the most stable structures. The majority conformers of halogenated compounds in ortho revealed the same spatial orientation between the carbonyl and the benzene ring, similar to that of the phenylacetic acid. In the derivatives, nitro and hydroxylated in ortho, there was the presence of an intramolecular hydrogen bond, but in none of these cases the interaction referred to one of the main conformers. The infrared experiments in solvents of different polarities, allowed the identification of more than one band, enabling the attribution of conformers present in the equilibrium as well as the observation of the same tendency as the one obtained theoretically. The coupling constant 1JCH was evaluated through nuclear magnetic resonance. No significant variation of this constant was observed, showing that the major contribution to the equilibrium is related to the majoritarian conformer, which prevails even with the change in the polarity of the medium, for each compound under evaluation. / Neste trabalho foi apresentado uma análise teórica e experimental do equilíbrio conformacional do ácido fenilacético e seus derivados, sendo eles: ofluorofenilacético, o-clorofenilacético, o-bromofenilacético, o-nitrofenilacético, ohidróxifenilacético, m-fluorofenilacético, p-fluorofenilacético, p-nitrofenilacético, phidróxifenilacético,p-mercaptofenilacético e p-aminofenilacético. As técnicas utilizadas foram os cálculos computacionais e as espectroscopias de ressonância magnética nuclear e infravermelho. Com este estudo foi possível verificar a preferência conformacional de cada composto, determinadas pelas suas energias e geometrias, as quais foram avaliadas tanto para a molécula isolada, em distintos níveis de teoria, quanto em diferentes solventes, com o modelo de solvatação IEFPCM. Através dos cálculos dos orbitais naturais de ligação foi possível identificar as principais interações orbitais para cada conformação. Com os cálculos de deleção total, verificou-se que houve um balanço entre os efeitos estérico e hiperconjugativo na estabilização das estruturas mais estáveis. Os confôrmeros majoritários dos compostos halogenados em orto mostraram a mesma orientação espacial entre a carbonila e o anel benzênico, semelhante ao ácido fenilacético. Nos derivados,nitrado e hidroxilado em orto, houve a presença de uma ligação de hidrogênio intramolecular, em nenhum dos casos esta interação era referente a um dos confôrmeros principais. Utilizando a técnica de infravermelho na região do fundamental da carbonila, em solventes de diferentes polaridades, permitiram identificar a presença de mais de uma banda, sendo possível a atribuição dos confôrmeros presentes no equilíbrio, bem como observar a mesma tendência obtida teoricamente. Com a espectroscopia de ressonância magnética nuclear foi avaliada a constante de acoplamento 1JCH. Não houve uma variação significativa desta constante, mostrando que a maior contribuição no equilíbrio está relacionada com o confôrmero majoritário, que prevalece mesmo com a mudança da polaridade do meio, de cada composto avaliado.

A presente tese trata do estudo conformacional e do estudo das interações eletrônicas de alguns 2-(2-haloacetil)-5-substituído: furanos e 1-metilpirrol (Série I), como também dos 2-[2\'-(4\'- substituído-fenilsulfanil)-acetil]-5-metilfuranos, 2-(2\'-substituído-selenil-acetil)-5- metilfuranos (Série II) e 2-[2\'-(4\'- substituídos-fenilsufinil)-acetil]-5-metilfuranos (Série III) contendo substituintes doadores e atraentes de elétrons, além de hidrogênio, na posição 4 do grupo fenila. Foi constatada a ocorrência de isomerismo conformacional por espectroscopia no infravermelho em solventes de constante dielétrica crescente (n-C6-H14, CCl4, CHCl3, CH2Cl2, CH3CN) em todas as séries estudadas. Os resultados obtidos por infravermelho são concordantes com as estruturas obtidas por otimização estrutural no nível de teoria M05-2X/aug-cc-pVTZ para a Série I e M06-2X/aug-cc-pVDZ para as Séries II e III, juntamente com o efeito de solvente simulado pelo método PCM. As interações eletrônicas foram investigadas por meio dos contatos interatômicos e por meio da análise das interações orbitalares (NBO). As estruturas cristalográficas dos compostos 2-[2\'-(4\'- metil-fenilsufinil)- acetil]-5-metilfurano (15) e 2-[2\'-(4\'- cloro-fenilsufinil)-acetil]-5-metilfurano (17) foram obtidas por difração de raio-X. Na Série I quatro conformações estáveis foram reveladas chamadas ac (sin), sp (sin), ac (anti) e sp (anti). Para o derivado do pirrol, há somente confôrmeros com a forma sin em relação ao diedro δ(Xhet-C-C=O), enquanto que nos derivados do furano predomina-se a forma anti. Os dubletos de vCO observados experimentalmente, decorrem do equilíbrio anticlinal (ac) / sinperiplanar (sp) do ângulo diedro α(O=C-C-Z), sendo a forma anticlinal a mais estável e de menor frequência de vCO em todos os compostos. O equilíbrio conformacional sin/anti é regido principalmente pelas interações eletrostáticas, enquanto o anticlinal/sinclinal depende de ambas as interações orbitalares e eletrostáticas. Na Série II para o composto com Z=SeMe foram revelados os confôrmeros ac(anti), o mais estável, e ac(sin), o de maior frequência de vCO, e desestabilizado em decorrência do efeito de campo repulsivo entre os oxigênios do anel aromático e da carbonila. Já para os compostos com Z=SePh, SPhW, ocorrem três conformações estáveis, sc(anti), de menor frequência vCO e maior estabilidade em fase gasosa e condensada, sc(sin) de maior frequência vCO, e ac(anti), que somente é detectada experimentalmente em n-hexano nos compostos com W= MeO, Me e H . Há um aumento gradual da população do confôrmero sc(sin) com o aumento da polaridade do meio. Na Série III, foram revelados três confôrmeros, sc(anti)1 e sc(anti)2 que apresentam interações intramoleculares de empilhamento π-π em fase gasosa, e ac(sin) com populações relativas de no máximo 1% em fase condensada. O aumento da polaridade do meio, de forma geral, estabiliza o confôrmero sc(anti)2 em relação ao confôrmero sc(anti)1. A conformação encontrada em fase sólida para os compostos 15 e 17 são estabilizadas por interações intermoleculares de empilhamento π-π entre os anéis aromáticos fenílicos e furanílicos, bem como por uma série de interações de hidrogênio intermoleculares entre o oxigênio carbonílico e hidrogênios fenílicos / This thesis reports the conformational and electronic interactions study of some 2-(2- haloacetyl)-5-substituted: furans and 1-methylpirrol (Série I), 2-[2\'-(4\'- substitutedphenylsulfanyl)-acetyl]-5-methylfurans plus 2-(2\'-substituted-selenyl-acetyl)-5-methylfurans (Série II) and 2-[2\'-(4\'- substituted-phenylsufinyl)-acetyl]-5-metylfurans (Série III) bearing in the 4-position of the phenyl group electron donating, hydrogen and eletron attracting substituents. It has been found the existence of conformational isomerism through infrared spectroscopy in solventes of increasing dieletric constant (n-C6-H14, CCl4, CHCl3, CH2Cl2, CH3CN) in all studied series. The infrared results are consistent with the conformers obtained by structural optimization on the M05-2X/aug-cc-pVTZ level of theory for Series I and M06- 2X/aug-cc-pVDZ for Series II and III along with the solvent effect calculated by the PCM method. The electronic interactions were investigated from interatomic contacts and by orbital interactions analysis (NBO). Structures for solids of 2-[2\'-(4\'- methyl-phenylsufinyl)-acetyl]- 5-methylfuran and 2-[2\'-(4\'- chloro-phenylsufinyl)-acetyl]-5-methylfuran were obtained through X-ray diffraction analysis. In the series I the computational results predicted the presence of four stable conformers, classified by the orientation of the Xring-C-C=O (syn/anti) and the O=C-C-Z (anticlinal/synperiplanar) moieties as ac(syn), sp(syn), ac (anti) and sp(anti). The anti/syn equilibrium controls the relative stabilities of the conformers to a large extent while the anticlinal/synperiplanar accounts for the observed trend of the IR carbonyl band components. The syn/anti conformational equilibrium is governed mainly by electrostatic interactions, while the anticlinal/synperiplanar depends to different extension both orbital and electrostatic interactions. In serie II for compound with Z=SeMe , have been found ac(anti) as the more stable conformer, and the conformer ac(sin) with the highest vCO frequency which is less stable as a result of the repulsion between the oxygen aromatic ring and the carbonyl oxygen. In the same series for compounds with Z=SePh and SPhW, have been revealed three stable conformations that are sc(anti) the most stable with the lowest vCO frequency, sc(syn) wich has the vCO highest frequency, and ac(anti) which has been detectedexclusively in compounds with Z=MeO, Me and H, in IR n-hexane experimental results. The relative population of the conformer sc(syn) gradually increase when the solvent polarity increases. In series III (Esquema 1) have been revealed three conformers sc (anti)1, ac(syn) and sc(anti)2. The conformers sc(anti)1 and sc (anti)2 have been shown in gas phase intramolecular π-π stacking interaction, and ac (sin) is unstable in solvents. As the polarity medium increases more stable turn the conformer sc(anti)2 than sc(anti)1. The conformer found in solid phase for compounds 15 and 17 is stabilized by intermolecular π-π stacking interaction between the aromatic rings phenyl and furyl, and intermolecular hydrogen bond between the carbonyl oxygen and phenyl hydrogen.

A presente tese relata o estudo conformacional e das interações eletrônicas de algumas: a) α-etilsulfinil- (Ia), α-etilsulfonil- (Ib) acetofenonas-para-substituídas Y-Φ-C(O)CH2SOnEt [I, n=1 (a) e n=2 (b)]; b) α-metiltio-α-dietoxifosforilacetofenonas-para-substituídas (IIa) e suas formas mono- (IIb) e di- (IIc) oxigenadas Y-Φ-C(O)CH[SOnMe][P(O)(OEt)2] [II, n=0 (a), n=1 (b)] e n=2 (c)]; c) α-bromo-α-etilsulfonilacetofenonas-para-substituídas Y-Φ-C(O)CH[Br][SO2Et] (III). Este estudo foi realizado através das espectroscopias no Infravermelho, Ressonância Magnética Nuclear, Ultravioleta e cálculos ab initio HF/6-31G**. Nas α-etilsulfinilacetofenonas-para-substituídas (Ia) a conformação cis é a preferencial para toda série, enquanto nas α-etilsulfonilacetofenonas-para-substituídas (Ib) a conformação gauche é a predominante. Nas α-metiltio-α-dietoxifosforilacetofenonas-para-substituídas (IIa) existe uma única conformação estável que apresenta o grupo (SMe) na geometria gauche e o grupo [P(O)(OEt)2] na geometria quasi-cis em relação à carbonila. As α-metilsulfinil-α-dietoxifosforilacetofenonas-para-substituídas (IIb) apresentam duas conformações estáveis, sendo cada uma delas referente a um diastereômero, tanto em solução de solventes de polaridade crescente quanto no estado gasoso. A conformação mais estável (CSSS) apresenta o grupo (MeSO) numa geometria quasi-periplanar (quasi-cis) e o grupo [(P(O)(OEt)2] numa geometria anti-clinal (gauche). A segunda conformação CRSS apresenta os dois substituintes, (MeSO) e [(P(O)(OEt)2], numa geometria sin-clinal (gauche). Nas α-metilsulfonil-α-dietoxifosforilacetofenonas-para-substituídas (IIc) a conformação preferencial apresenta os grupos (MeSO2) e [(P(O)(OEt)2] na geometria sin-clinal em relação à carbonila. As α-bromo-α-etilsulfonilacetofenonas-para-substituídas (III) apresentam-se numa única conformação estável, contendo o grupo (SO)2Et) na geometria sin-periplanar (quasi-cis) e o átomo de (Br) na geometria sin-clinal (gauche). / This thesis reports the conformational and electronic interaction studies of some: a) α-ethylsulfinyl- (Ia) and α-ethylsulfonyl- (Ib) para-substituted acetophenones Y-PhC(O)CH2SOnEt [I, n=1 (a) and n=2 (b)]; b) α-methylthio-α-diethoxyphosphoryl-para-substituted acetophenones (IIa) and their corresponding mono- (IIb) and di- (IIc) oxygenated derivatives Y-PhC(O)CH[SOnMe][P(O)(OEt2)] [II, n=0 (a), n=1 (b)] and n=2 (c)]; c) α-bromo, α- ethylsulfonyl-para-substituted acetophenones Y-PhC(O)[Br][SO2Et] (III). This study was performed by means of Infrared, Nuclear Magnetic Resonance, Ultraviolet spectroscopies, ab initio computations and X-ray diffraction analysis. For the α-ethylsulfinylacetophenones (Ia) the cis conformer predominates over the gauche one while in the case of the α-ethylsulfonylacetophenones (Ib) the gauche conformer is the more stable relative to the quasi-cis one. The α-methylthio-α-diethoxyphosphoryl acetophenones (IIa) present only a single stable conformer which bears the (SMe) group in a syn-clinal (gauche) geometry and the [P(O)(OEt2)] group in the quasi-periplanar (quasi-cis) geometry with respect to the carbonyl group. The α-methylsulfinyl-α-diethoxyphosphoryl acetophenones (IIb) display two stable conformations corresponding each one to a different diastereomer. The most stable conformer CSSS presents the methylsulfinyl group [MeS(O)] in a quasi-periplanar (quasi-cis) geometry and the diethoxyphosphoryl group [P(O)(OEt2)] in a anti-clinal (gauche) geometry relative to the carbonyl group. The second less stable conformer corresponds to the CRSS diastereomer and displays both the [MeS(O)] and the [P(O)(OEt2)] groups in a syn-clinal (gauche) geometry. The α-methylsulfonyl-α-diethoxyphosphoryl acetophenones (IIc) presents only a single stable conformer bearing both the [MeSO2] and [P(O)(OEt)2] groups in a sin-clinal geometry with respect to the carbonyl group. The α-bromo-α-ethylsulfonylacetophenones III present a single stable conformation bearing the the [SO2Et] group in a syn-periplanar (quasi-cis) geometry and the [Br] atom in a syn-clinal (gauche) geometry relative to the carbonyl group.

Molecular dynamics (MD) simulations were used to investigate the structural basis for the functions of three proteins: Fc(gamma) receptor III (CD16), von Willebrand factor (VWF), and integrin. CD16, a heavily glycosylated protein expressed on human immune cells, plays a crucial role in immune defense by linking antibody-antigen complexes with cellular effector functions. Glycosylation of CD16 decreases its affinity for IgG. MD simulations were run for CD16-IgG Fc complexes with or without an N-glycan on CD16. The two simulated complexes show different conformations. Molecular Mechanics-Poisson Boltzmann Surface Area (MM-PBSA) approach was used to calculate the binding free energy of the CD16-IgG Fc complexes. The calculated binding free energy helped to identify critical residues. VWF, a multimeric multidomain glycoprotein, initiates platelet adhesion at the sites of vascular injury. A specific VWF metalloprotease, A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin motifs member 13 (ADAMTS-13), cleaves the Tyr1605-Met1606 bond in the VWF A2 domain to generate the full spectrum of plasma VWF species. Shear stress or denaturants assist VWF cleavage by ADAMTS-13 due to the unfolding of A2. MD was used to simulate the unfolding processes of A2 under force or high temperature. The beta-strands of A2 were pulled out sequentially by force, during which the cleavage site changed in steps from the fully buried state to the fully exposed state. Thermal unfolding follows a very different pathway. Integrins are adhesion molecules mediating cell-cell, cell-extracellular matrix, and cell-pathogen interactions. Experiments suggest that integrins can undergo a large-scale change from a bent to an extended conformation, associating with a transition from low to high affinity states, i.e., integrin activation. Steered MD was utilized to simulate the bent-to-extended conformational transition in time of aVb3 integrin. The integrin was observed to change smoothly from the bent to the extended conformation. One major energy barrier was overcome, corresponding to the disruption of the interactions at Hybrid/EGF4/bTD interfaces. A partially extended conformation tends to bend back while a fully extended conformation is stabilized by the coordination of Asp457 with Ca2+ at alpha-genu. Unbending with separated legs overcomes more energy barriers.

A presente tese relata o estudo conformacional e das interações eletrônicas de algumas: a) α-etilsulfinil- (Ia), α-etilsulfonil- (Ib) acetofenonas-para-substituídas Y-Φ-C(O)CH2SOnEt [I, n=1 (a) e n=2 (b)]; b) α-metiltio-α-dietoxifosforilacetofenonas-para-substituídas (IIa) e suas formas mono- (IIb) e di- (IIc) oxigenadas Y-Φ-C(O)CH[SOnMe][P(O)(OEt)2] [II, n=0 (a), n=1 (b)] e n=2 (c)]; c) α-bromo-α-etilsulfonilacetofenonas-para-substituídas Y-Φ-C(O)CH[Br][SO2Et] (III). Este estudo foi realizado através das espectroscopias no Infravermelho, Ressonância Magnética Nuclear, Ultravioleta e cálculos ab initio HF/6-31G**. Nas α-etilsulfinilacetofenonas-para-substituídas (Ia) a conformação cis é a preferencial para toda série, enquanto nas α-etilsulfonilacetofenonas-para-substituídas (Ib) a conformação gauche é a predominante. Nas α-metiltio-α-dietoxifosforilacetofenonas-para-substituídas (IIa) existe uma única conformação estável que apresenta o grupo (SMe) na geometria gauche e o grupo [P(O)(OEt)2] na geometria quasi-cis em relação à carbonila. As α-metilsulfinil-α-dietoxifosforilacetofenonas-para-substituídas (IIb) apresentam duas conformações estáveis, sendo cada uma delas referente a um diastereômero, tanto em solução de solventes de polaridade crescente quanto no estado gasoso. A conformação mais estável (CSSS) apresenta o grupo (MeSO) numa geometria quasi-periplanar (quasi-cis) e o grupo [(P(O)(OEt)2] numa geometria anti-clinal (gauche). A segunda conformação CRSS apresenta os dois substituintes, (MeSO) e [(P(O)(OEt)2], numa geometria sin-clinal (gauche). Nas α-metilsulfonil-α-dietoxifosforilacetofenonas-para-substituídas (IIc) a conformação preferencial apresenta os grupos (MeSO2) e [(P(O)(OEt)2] na geometria sin-clinal em relação à carbonila. As α-bromo-α-etilsulfonilacetofenonas-para-substituídas (III) apresentam-se numa única conformação estável, contendo o grupo (SO)2Et) na geometria sin-periplanar (quasi-cis) e o átomo de (Br) na geometria sin-clinal (gauche). / This thesis reports the conformational and electronic interaction studies of some: a) α-ethylsulfinyl- (Ia) and α-ethylsulfonyl- (Ib) para-substituted acetophenones Y-PhC(O)CH2SOnEt [I, n=1 (a) and n=2 (b)]; b) α-methylthio-α-diethoxyphosphoryl-para-substituted acetophenones (IIa) and their corresponding mono- (IIb) and di- (IIc) oxygenated derivatives Y-PhC(O)CH[SOnMe][P(O)(OEt2)] [II, n=0 (a), n=1 (b)] and n=2 (c)]; c) α-bromo, α- ethylsulfonyl-para-substituted acetophenones Y-PhC(O)[Br][SO2Et] (III). This study was performed by means of Infrared, Nuclear Magnetic Resonance, Ultraviolet spectroscopies, ab initio computations and X-ray diffraction analysis. For the α-ethylsulfinylacetophenones (Ia) the cis conformer predominates over the gauche one while in the case of the α-ethylsulfonylacetophenones (Ib) the gauche conformer is the more stable relative to the quasi-cis one. The α-methylthio-α-diethoxyphosphoryl acetophenones (IIa) present only a single stable conformer which bears the (SMe) group in a syn-clinal (gauche) geometry and the [P(O)(OEt2)] group in the quasi-periplanar (quasi-cis) geometry with respect to the carbonyl group. The α-methylsulfinyl-α-diethoxyphosphoryl acetophenones (IIb) display two stable conformations corresponding each one to a different diastereomer. The most stable conformer CSSS presents the methylsulfinyl group [MeS(O)] in a quasi-periplanar (quasi-cis) geometry and the diethoxyphosphoryl group [P(O)(OEt2)] in a anti-clinal (gauche) geometry relative to the carbonyl group. The second less stable conformer corresponds to the CRSS diastereomer and displays both the [MeS(O)] and the [P(O)(OEt2)] groups in a syn-clinal (gauche) geometry. The α-methylsulfonyl-α-diethoxyphosphoryl acetophenones (IIc) presents only a single stable conformer bearing both the [MeSO2] and [P(O)(OEt)2] groups in a sin-clinal geometry with respect to the carbonyl group. The α-bromo-α-ethylsulfonylacetophenones III present a single stable conformation bearing the the [SO2Et] group in a syn-periplanar (quasi-cis) geometry and the [Br] atom in a syn-clinal (gauche) geometry relative to the carbonyl group.

CAPES; Fundação Araucária / A análise conformacional abrange os aspectos da determinação de estruturas geométricas moleculares, energias relativas de confôrmeros e das interações que controlam as estabilidades estruturais. Neste sentido, as preferências conformacionais dos compostos 3-aminopropanol (1), 3-N-metilaminopropanol (2), 3-N,N-dimetilaminopropanol (3), 3-aminobutanol (4), 3-Nmetilaminobutanol (5) e 3-N,N-dimetilaminobutanol (6) foram avaliadas experimentalmente através de espectroscopias de Infravermelho (IV) e Ressonância Magnética Nuclear (RMN), e teoricamente por cálculos usando a Teoria do Funcional de Densidade (DFT). O estudo destes compostos foi importante porque irá melhorar a compreensão das interações que ocorrem nestas moléculas em diferentes ambientes químicos, uma vez que existe uma ampla gama de amino álcoois com aplicações biológicas e sintéticas. Diante disso, os cálculos teóricos mostraram que a ligação de hidrogênio intramolecular (LHI) O-H ...N governa a estabilidade e a preferência conformacional dos compostos 1-6. A LHI favorece uma conformação do tipo pseudo-cadeira de seis membros com substituintes em posições pseudo-equatoriais e pseudo-axiais, os quais apresentam interações repulsivas que também contribuem expressivamente para a estabilidade conformacional, principalmente dos compostos 4-6. Os resultados experimentais obtidos através do IV mostraram que os deslocamentos para o vermelho da banda da ligação OH foram de 193, 225 e 256 cm-1 para os compostos 1, 2 e 3, respectivamente. Estes resultados foram surpreendentes e indicaram que a força da LHI aumenta nesta ordem apesar do efeito estérico também aumentar. Uma primeira metodologia, para calcular a fração molar experimental de confôrmeros com LHI (XLHI) para compostos acíclicos 1,3-dissubstituídos por RMN de 1H, foi proposta neste trabalho. Os resultados de XLHI foram muito interessantes e mostraram que em solventes apolares tais como CCl4 os confôrmeros com LHI são predominantes no equilíbrio conformacional (XLHI = 0,70, 0,69 e 0,78 para os compostos 1-3). Já em solventes polares como DMSO-d6, os valores de XLHI foram bem menores (0,10, 0,08 e 0,08 para os compostos 1-3), indicando uma mudança no equilíbrio conformacional de confôrmeros que faziam LHI para confôrmeros que não tinham este tipo de interação. As análises por Teoria Quântica de Átomos em Moléculas e Interações Não Covalentes evidenciaram, caracterizaram e quantificaram a intensidade da LHI nos compostos 1-6. Estes resultados foram concordantes com os dados experimentais e indicaram que tanto as LHI quanto as interações estéricas influenciam de forma significativa na estabilidade conformacional de todos os compostos estudados. / The conformational analysis covers aspects of the determination of molecular geometric structures, relative energies of conformers and interactions that control structural stabilities. In this sense, the conformational preferences of the compounds (1), 3-N-methylaminopropanol (2), 3-N,N-dimethylaminopropanol (3), 3-aminobutanol (4), 3-N-methylaminobutanol (5) and 3-N,N-dimethylaminobutanol (6) are evaluated experimentally through Infrared (IR) and Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopies and theoretically by calculations using the Density Functional Theory (DFT). The study of these compounds was important because it will improve the understanding of the interactions that occur in these molecules in different chemical environments, since there is a wide range of amino alcohols with biological and synthetic applications. In view of this, theoretical calculations showed that the O-H···N intramolecular hydrogen bonding (IHB) governs the stability and the conformational preference of compounds 1-6. The IHB favors the formation of a chair like six member ring with substituents at pseudo-equatorial-axial positions, which exhibit repulsive interactions that also contribute significantly to the conformational stability, especially of compounds 4-6. The IR experimental results showed a OH band red shift of 193, 225, and 256 cm-1 for compounds 1, 2 and 3, respectively. These results were surprising and indicated that the strength of IHB increases in this order although the steric effect also increases. A first methodology for calculating the experimental molar fraction of hydrogen-bonded conformers (XIHB), in any solvent by 1H NMR, was proposed to attend 1,3-disubstituted acyclic compounds. The XIHB results showed that in non-polar solvents, such as CCl4 solvent, the hydrogen-bonded conformers predominate in the conformational equilibria (XIHB = 0.70, 0.69 and 0.78 for compounds 1-3). In polar solvents, such as DMSO-d6, the XIHB values decrease (0.10, 0.08 and 0.08 in compounds 1-3) indicating a change in conformational equilibria from hydrogenbonded conformers to non-hydrogen-bonded conformers. Quantum Theory of Atoms in Molecules and Non-Covalent Interactions analysis evidences, characterizes and quantifies the strength of IHB in compounds 1-6. These results agreed with the experimental data and indicated that both IHB and steric interactions significantly influence the conformational stability of all compounds studied.

CAPES; Fundação Araucária / A análise conformacional abrange os aspectos da determinação de estruturas geométricas moleculares, energias relativas de confôrmeros e das interações que controlam as estabilidades estruturais. Neste sentido, as preferências conformacionais dos compostos 3-aminopropanol (1), 3-N-metilaminopropanol (2), 3-N,N-dimetilaminopropanol (3), 3-aminobutanol (4), 3-Nmetilaminobutanol (5) e 3-N,N-dimetilaminobutanol (6) foram avaliadas experimentalmente através de espectroscopias de Infravermelho (IV) e Ressonância Magnética Nuclear (RMN), e teoricamente por cálculos usando a Teoria do Funcional de Densidade (DFT). O estudo destes compostos foi importante porque irá melhorar a compreensão das interações que ocorrem nestas moléculas em diferentes ambientes químicos, uma vez que existe uma ampla gama de amino álcoois com aplicações biológicas e sintéticas. Diante disso, os cálculos teóricos mostraram que a ligação de hidrogênio intramolecular (LHI) O-H ...N governa a estabilidade e a preferência conformacional dos compostos 1-6. A LHI favorece uma conformação do tipo pseudo-cadeira de seis membros com substituintes em posições pseudo-equatoriais e pseudo-axiais, os quais apresentam interações repulsivas que também contribuem expressivamente para a estabilidade conformacional, principalmente dos compostos 4-6. Os resultados experimentais obtidos através do IV mostraram que os deslocamentos para o vermelho da banda da ligação OH foram de 193, 225 e 256 cm-1 para os compostos 1, 2 e 3, respectivamente. Estes resultados foram surpreendentes e indicaram que a força da LHI aumenta nesta ordem apesar do efeito estérico também aumentar. Uma primeira metodologia, para calcular a fração molar experimental de confôrmeros com LHI (XLHI) para compostos acíclicos 1,3-dissubstituídos por RMN de 1H, foi proposta neste trabalho. Os resultados de XLHI foram muito interessantes e mostraram que em solventes apolares tais como CCl4 os confôrmeros com LHI são predominantes no equilíbrio conformacional (XLHI = 0,70, 0,69 e 0,78 para os compostos 1-3). Já em solventes polares como DMSO-d6, os valores de XLHI foram bem menores (0,10, 0,08 e 0,08 para os compostos 1-3), indicando uma mudança no equilíbrio conformacional de confôrmeros que faziam LHI para confôrmeros que não tinham este tipo de interação. As análises por Teoria Quântica de Átomos em Moléculas e Interações Não Covalentes evidenciaram, caracterizaram e quantificaram a intensidade da LHI nos compostos 1-6. Estes resultados foram concordantes com os dados experimentais e indicaram que tanto as LHI quanto as interações estéricas influenciam de forma significativa na estabilidade conformacional de todos os compostos estudados. / The conformational analysis covers aspects of the determination of molecular geometric structures, relative energies of conformers and interactions that control structural stabilities. In this sense, the conformational preferences of the compounds (1), 3-N-methylaminopropanol (2), 3-N,N-dimethylaminopropanol (3), 3-aminobutanol (4), 3-N-methylaminobutanol (5) and 3-N,N-dimethylaminobutanol (6) are evaluated experimentally through Infrared (IR) and Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopies and theoretically by calculations using the Density Functional Theory (DFT). The study of these compounds was important because it will improve the understanding of the interactions that occur in these molecules in different chemical environments, since there is a wide range of amino alcohols with biological and synthetic applications. In view of this, theoretical calculations showed that the O-H···N intramolecular hydrogen bonding (IHB) governs the stability and the conformational preference of compounds 1-6. The IHB favors the formation of a chair like six member ring with substituents at pseudo-equatorial-axial positions, which exhibit repulsive interactions that also contribute significantly to the conformational stability, especially of compounds 4-6. The IR experimental results showed a OH band red shift of 193, 225, and 256 cm-1 for compounds 1, 2 and 3, respectively. These results were surprising and indicated that the strength of IHB increases in this order although the steric effect also increases. A first methodology for calculating the experimental molar fraction of hydrogen-bonded conformers (XIHB), in any solvent by 1H NMR, was proposed to attend 1,3-disubstituted acyclic compounds. The XIHB results showed that in non-polar solvents, such as CCl4 solvent, the hydrogen-bonded conformers predominate in the conformational equilibria (XIHB = 0.70, 0.69 and 0.78 for compounds 1-3). In polar solvents, such as DMSO-d6, the XIHB values decrease (0.10, 0.08 and 0.08 in compounds 1-3) indicating a change in conformational equilibria from hydrogenbonded conformers to non-hydrogen-bonded conformers. Quantum Theory of Atoms in Molecules and Non-Covalent Interactions analysis evidences, characterizes and quantifies the strength of IHB in compounds 1-6. These results agreed with the experimental data and indicated that both IHB and steric interactions significantly influence the conformational stability of all compounds studied.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1246890 bytes, checksum: d8de4e92a3d9c573a9ad39ccb546aa71 (MD5) Previous issue date: 2008-11-13 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Lanthanide macrocyclic complexes, especially containing Gd(III) ions, are largely used as contrast agents in the medical diagnostic technique named Magnetic Resonance Imaging (MRI). Theoretical investigation of these compounds by molecular modeling methods is an emerging research area today. In this work we have performed a conformational study of the following supramolecular compounds: the macrocyclic ligands 1,4,7,10- tetraazacyclododecane (DOTA) and 1,4,7,10-tetraazacyclododecane- 1,4,7,10-tetraacetic acid (H4DOTA) and the macrocyclic complexes [Gd(DOTA).H2O]- and Gd(PhenHDO3A).H2O, where PhenHDO3A is (rel-10- [(5R,6R)-5,6-dihydro-6-hydroxy-1,10-Phenanthroline-5-yl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid). For this, we have developed and carried out a procedure that involves: (1) the sampling of the conformation space of these compounds through some short molecular dynamics at different temperatures and (2) full geometry optimization in the geometries obtained in the previous stage using semi-empirical AM1 method for the macrocyclic ligands and Sparkle/AM1 model for the macrocyclic lanthanide complexes. Our results revealed that the high flexibility of non-coordinated macrocyclic ligands DOTA and H4DOTA, helped us to test the ability of our methodology to sample different regions of conformation space of these compounds. For the [Gd(DOTA).H2O]- complex, we were capable to find the same conformational isomers which were reported in published works as well as to comprehend relevant details about the mobility of the coordinated water molecule. Furthermore, we also were capable to identify some intermediate local minima related to the dynamics of rotation of the coordinated acetate groups in the studied complexes as well as to the dynamics of ring inversion of the coordinated tetraazadodecane moiety in the Gd(PhenHDO3A).H2O. In conclusion, we possess now an interesting strategy to conduct the search for conformational isomers of these compounds. This knowledge is very important to be applied in the rational design of new molecules to act as contrast agent in MRI. / Complexos macrocíclicos de lantanídeos, em especial com o íon Gd(III), são cada vez mais utilizados como agentes de contrastes na técnica médica de diagnóstico, imagem por ressonância magnética nuclear (MRI). O estudo teórico de novos agentes de contrastes através de modelagem molecular é uma área de pesquisa em grande expansão. No nosso trabalho fizemos um estudo conformacional dos seguintes compostos supramoleculares: os ligantes macrocíclicos 1,4,7,10- tetraazaciclododecano (DOTA) e ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano- 1,4,7,10-tetraacético (H4DOTA), o complexo macrocíclico [Gd(DOTA)H2O]- e o complexo macrocíclico Gd(PhenHDO3A).H2O, onde PhenHDO3A é (rel-10-[(5R,6R)-5,6-dihidro-6-hidroxi-1,10-fenantrolina-5- il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-ácido triacético). Para isso, elaboramos e executamos um procedimento que envolve o mapeamento ou amostragem do espaço conformacional desses compostos através de dinâmicas moleculares curtas em diferentes temperaturas para em seguida, essas geometrias serem usadas como pontos de partida para otimização de geometria usando tanto o método semi-empírico AM1 quanto o modelo Sparkle/AM1. Como resultado, podemos citar que a elevada flexibilidade dos ligantes macrocíclicos não coordenados DOTA e H4DOTA, serviu para testar a capacidade da nossa metodologia de visitar regiões distintas do espaço conformacional. Para o complexo [Gd(DOTA)H2O]-, conseguimos encontrar os mesmos isômeros conformacionais que já são reportados em outros estudos, bem como revelar detalhes relativos à mobilidade da molécula de água coordenada. Além disso, conseguimos identificar mínimos locais intermediários que estão relacionados com a dinâmica de rotação dos grupos acetato em ambos os complexos e a dinâmica de inversão do anel tetraazadodecano no complexo Gd(PhenHDO3A).H2O. A relevância desse trabalho está apoiada no fato de que agora temos uma estratégia interessante para realizar a busca de isômeros conformacionais desses compostos, sendo essas informações, muito importantes quando se deseja projetar uma nova molécula para atuar como agente de contraste em MRI.