Os microrreatores de fluxo contínuo têm sido usados como uma alternativa aos reatores batelada devido às suas características, como o controle sobre a mistura reacional, excelente transferência de calor e massa e redução do tempo de reação, resultando no aumento do rendimento, diminuição da geração de resíduos e segurança no trabalho. Este trabalho tem como objetivo a transposição da reação de síntese do (Z)-5-benzilideno-2,4-tiazolidinadiona do processo batelada para o microrreator de fluxo contínuo. Este produto é um intermediário farmacêutico utilizado para sintetizar fármacos da classe das glitazonas, utilizados especialmente no combate à diabetes mellitus tipo 2. Foram selecionados o metanol, etanol e n-propanol como solventes da reação, pois são considerados verdes pela indústria químico-farmacêutica. No processo batelada foram definidas as melhores condições operacionais nos três solventes, onde foi observado que o solvente que produziu o maior rendimento foi o etanol, cerca de 90% em 480 min de reação. A reação foi transposta para o microrreator, onde foi possível realizar a reação em temperaturas e pressões elevadas. Os resultados mostraram que o metanol e o etanol atingem os melhores resultados em termos de conversão do reagente e rendimento do produto. Na última etapa da transposição foi realizada uma estimativa de quantos microrreatores são necessários para se obter a mesma produção do processo batelada. Em metanol são necessários 0,6 microrreatores (tempo médio de residência 8 min e T = 140°C), enquanto em etanol (tempo médio de residência 16 min e T = 140°C) e n-propanol (tempo médio de residência 16 min e T = 140°C), 2 microrreatores. Os resultados finais deste trabalho indicaram que os dois processos possuem suas vantagens. Além disto, foi possível sugerir a continuação deste trabalho de pesquisa que terá como objetivo sintetizar um fármaco da classe das glitazonas. / Continuous flow microreactors have been used as an alternative over batch reactors due to its characteristics, such as control of the reaction mixture, excellent heat and mass transfer and reduction of reaction time, which results in increased yield, waste minimization and work safety. This work aims at transposing the synthesis of (Z)-5-benzylidene-2,4-thiazolidinedione from the batch process to continuous flow in microreactor. This product is a pharmaceutical intermediary used to synthesize drugs of the glitazones class, especially in the fight against type 2 of diabetes mellitus. Methanol, ethanol and n-propanol were selected as solvents since they are considered green by the chemical-pharmaceutical industry. In the batch process it was determined the most favorable operational conditions for the three solvents, where in ethanol the highest product yield was obtained, about 90% in 480 min of reaction. The reaction was transposed to the microreactor where it was possible to perform the reaction under high temperatures and pressures. The results showed in the microreactor methanol and ethanol were responsible for the best results in terms of reactant conversion and product yield. An estimate was made of how many microreactors it would be needed to obtain the same production of the batch process. It was determined that in methanol, 0.6 microreactors are required (residence time 8 min and T = 140°C), while in ethanol (residence time 16 min and T = 140°C) and n-propanol (residence time 16 min and T = 140°C), 2 microreactors are required. The experimental results of this research work indicated that both processes have their advantages. In addition, it was possible to suggest the continuation of this research work with the objective of synthesize an API of the glitazone class.

Os polímeros tornaram-se relevantes em nossa vida cotidiana devido à variedade de utilidades que estes possuem. Ao observarmos a nossa volta percebemos que estamos imersos em um mundo cheio de materiais poliméricos. A grande demanda destes materiais exige o incremento da produção global de polímeros. Isto traz consigo um maior consumo de recursos fósseis, acelerando o esgotamento dos mesmos e aumentando a geração e poluentes ambientais. Neste sentido, a polimerização enzimática tem sido considerada uma alternativa importante às técnicas convencionais de polimerização química. Existem descritos na literatura uma variedade de polímeros que foram preparados por polimerização enzimática e em alguns casos usando monômeros de origem biológica comercialmente disponíveis. Na grande maioria dos casos, esses compostos (monômeros) possuem sua reatividade bem estabelecida na literatura. Este projeto teve como motivação o estudo e desenvolvimento de metodologia visando obter novas poliamidas mediante polimerização enzimática em condições de fluxo contínuo, usando monômeros sintetizados a partir da integração de reações fotocatalíticas e reações enzimáticas. Em um primeiro momento, decidiu-se preparar o primeiro intermediário sintético, o 3-carbamoiloctanoato de metila (I), a partir da reação radicalar de amidação do trans-2-octenoato de metila com a formamida. Este composto foi usado como bloco de construção de novos monômeros. O amido-éster I desejado foi obtido a partir de três metodologias: Método fotocatalítico em condições de fluxo contínuo, utilizando como fotoiniciadores acetona e benzofenona; Método fotocatalítico em batelada, usando como fotocatalisador decatungstato de tetrakis(tetrabutilamônio) e método redox catalisado por Fe(II) em presença de ácido viii sulfúrico e peróxido de hidrogênio. A melhor condição reacional avaliada forneceu o composto com 47% de rendimento. Visando obter os monômeros de amida, uma vez obtido o primeiro intermediário de síntese, iniciou-se o estudo da reação de aminólise catalisada enzimaticamente deste substrato com mono e diaminas, em batelada e em fluxo contínuo, para compreensão da reatividade deste tipo de composto. Não foi possível obter o monômero desejado, ao invés disso, foi isolado o produto resultante da reação de aminólise de 1 equivalente do 3-carbamoiloctanoato de metila (I) com a 1,6-hexanodiamina. Este produto foi obtido com 11 % de rendimento. Paralelamente, com o desejo de obter poliamidas a partir de monômeros de base biológica, foi realizado um estudo da reação de aminólise do anidrido itacônico e itaconato de dimetila, com aminas alifáticas catalisada enzimaticamente sob condições de fluxo contínuo. Não foram obtidos os produtos desejados, ao invés disso, foi obtida a lactama correspondente com 70% de rendimento. / Polymers have become relevant in our lives due to their wide variety of applications. As we look around we realize that we are immersed in a world full of polymeric materials. The high demand for these materials requires an increase in the overall production of polymers. As a consequence, a higher consumption of fossil resources and an increasing generation of environmental pollutants would be expected. In this sense, enzymatic polymerization has been considered an important alternative to the conventional chemical polymerization techniques. A wide variety of polymers have been described in the literature, which have been prepared by enzymatic polymerization and in some cases using commercially available monomers from biological sources. In most cases, these compounds (monomers) have their reactivities well established in the literature. This project had as motivation a study and development of methodology to obtain new polyamides by enzymatic polymerization under continuous flow conditions, using monomers synthesized from the integration of photocatalytic reactions and enzymatic reactions. Initially, it was decided to prepare the synthetic intermediate (amide-ester I), from the amidation reaction of methyl trans-2-octenoate with formamide. This compound will be the building block for the new monomers. The desired amide-ester I was obtained from three methodologies: Photocatalytic method under continuous flow conditions, using acetone and benzophenone as photoinitiators; photocatalytic method using tetrabutylammonium decatungstenate photocatalyst and Fe (II) catalyzed redox method in the presence of sulfuric acid and hydrogen peroxide. The best reaction condition provided the compound in 47% yield. x In order to obtain the amide monomers, we began a study to understand the reactivity of this type of compound in aminolysis reaction with mono and diamines catalyzed by lipase, under batch and continuous flow conditions. The desired monomer could not be obtained, instead the product resulting from the aminolysis reaction of 1 equivalent of the methyl 3-carbamoyloctanoate (I) with the 1,6-hexanediamine was isolated. This product was obtained in 11% yield. In parallel, also aiming to obtain polyamides from biologically based monomers, a study of aminolysis reaction of itaconic anhydride and dimethyl itaconate with aliphatic amines catalyzed by lipase was carried out under continuous flow conditions. The desired products were not obtained, instead, the corresponding lactam in 70% yield was obtained.

A utilização de microrreatores nas indústrias químico-farmacêuticas pode possibilitar uma série de vantagens devido ao seu tamanho reduzido comparado aos reatores batelada, sendo estes mais comumente utilizados por esse tipo de indústria. Essas vantagens podem ser associadas à redução dos tempos de reação da ordem de minutos e à redução da geração de resíduos e subprodutos. Existe um aumento de qualidade expressivo na transferência de massa e de calor, o que acarreta em um processo facilmente controlável e seguro, permitindo maior rendimento e seletividade. A indústria químico-farmacêutica beneficia-se desta tecnologia, pois os microrreatores podem gerar uma grande variedade de compostos, em alguns casos várias ordens de grandeza maior em comparação ao processo batelada tradicional e podem diminuir em anos o tempo para produção comercial de um novo fármaco devido à maior facilidade no aumento da escala de produção. O objetivo deste trabalho foi transpor a reação de síntese de um derivado da tiazolidina-2,4-diona, um intermediário utilizado na produção de fármacos no combate à diabetes millitus II, do processo batelada para microrreator em fluxo contínuo. Por meio dos resultados foi determinado que não existe a necessidade de mais de 80 min. de reação para se atingir aproximadamente 98% de rendimento do produto em batelada, tendo o etanol como solvente e utilizando pirrolidina como base ideal na concentração de 0,040 M. Além disso, com o Screening de solventes foi possível entender melhor os aspectos da reação e determinar que tanto o metanol como o etanol são os mais adequados para a reação. Diferentes bases promotoras da reação foram testadas como substitutas da piperidina referenciada na literatura, que teve sua comercialização proibida no país. O processo em fluxo contínuo no microrreator a 140°C, proporcionou maior conversão e rendimento do que o processo batelada. Foi possível estudar os limites do microrreator em termos de temperatura e concentração de base promotora, sendo possível a aplicação dos princípios da intensificação de processos. Esses dados corroboram com os encontrados para o número equivalente de microrreatores (n°MR), onde para o etanol na mesma temperatura de ebulição do solvente (78°C) são necessários aproximadamente 9 microrreatores para ter a mesma produção de um batelada. Porém, com o aumento de temperatura para 140°C, são necessários 2 microrreatores para ter a mesma produção de um batelada. / The use of microreactors in the chemical-pharmaceutical industries may provide a number of advantages due to their reduced size compared to batch reactors, these being more commonly used by this type of industry. These advantages can be associated with the reduction of reaction times and the reduction of generation of residues and byproducts. There is an expressive quality increase in the transfer of mass and heat, which results in an easily controllable and safe process, allowing greater yield and selectivity. The chemical-pharmaceutical industry benefits from this technology because microreactors can generate a wide variety of compounds, in some cases several orders of magnitude larger than the traditional batch process, and may decrease the time for commercial production of a new drug in years due to the possibility of increasing the production through numbering-up. The objective of this project was to transpose the synthesis reaction of a thiazolidine-2,4-dione derivative, an intermediate used in the production of drugs in the fight against diabetes mellitus II, from batch process to microreactor in continuous flow. Through the results it was determined that there is no need for more than 80 min. of reaction to achieve approximately 98% product yield in the batch process, with ethanol as the solvent and using pyrrolidine as the best base at the optimum concentration of 0.040 M. In addition, with the screening of solvents it was possible to better understand the aspects of the reaction and to determine that both methanol and ethanol are the most suitable for the reaction. Different base reaction promoters were tested as substitutes of the usual base used for this type of reaction, piperidine, often cited in the literature, that had its commercialization prohibited in Brazil. The continuous flow process in the microreactor at 140°C, provided higher conversion and yield than the batch process. It was possible to study the limits of the microreactor in terms of temperature and concentration of promoter base, being possible to apply the principles of process intensification. These data corroborate with those found for the equivalent number of microreactors (nºMR), where for ethanol, at the same boiling temperature of the solvent (78ºC), approximately 9 microreactors are required to have the same production of a batch operated for 8 h. However, for higher temperatures the yields are even higher, and for 140°C, 2 microreactors are required to have the same production of a batch.

Os polímeros tornaram-se relevantes em nossa vida cotidiana devido à variedade de utilidades que estes possuem. Ao observarmos a nossa volta percebemos que estamos imersos em um mundo cheio de materiais poliméricos. A grande demanda destes materiais exige o incremento da produção global de polímeros. Isto traz consigo um maior consumo de recursos fósseis, acelerando o esgotamento dos mesmos e aumentando a geração e poluentes ambientais. Neste sentido, a polimerização enzimática tem sido considerada uma alternativa importante às técnicas convencionais de polimerização química. Existem descritos na literatura uma variedade de polímeros que foram preparados por polimerização enzimática e em alguns casos usando monômeros de origem biológica comercialmente disponíveis. Na grande maioria dos casos, esses compostos (monômeros) possuem sua reatividade bem estabelecida na literatura. Este projeto teve como motivação o estudo e desenvolvimento de metodologia visando obter novas poliamidas mediante polimerização enzimática em condições de fluxo contínuo, usando monômeros sintetizados a partir da integração de reações fotocatalíticas e reações enzimáticas. Em um primeiro momento, decidiu-se preparar o primeiro intermediário sintético, o 3-carbamoiloctanoato de metila (I), a partir da reação radicalar de amidação do trans-2-octenoato de metila com a formamida. Este composto foi usado como bloco de construção de novos monômeros. O amido-éster I desejado foi obtido a partir de três metodologias: Método fotocatalítico em condições de fluxo contínuo, utilizando como fotoiniciadores acetona e benzofenona; Método fotocatalítico em batelada, usando como fotocatalisador decatungstato de tetrakis(tetrabutilamônio) e método redox catalisado por Fe(II) em presença de ácido viii sulfúrico e peróxido de hidrogênio. A melhor condição reacional avaliada forneceu o composto com 47% de rendimento. Visando obter os monômeros de amida, uma vez obtido o primeiro intermediário de síntese, iniciou-se o estudo da reação de aminólise catalisada enzimaticamente deste substrato com mono e diaminas, em batelada e em fluxo contínuo, para compreensão da reatividade deste tipo de composto. Não foi possível obter o monômero desejado, ao invés disso, foi isolado o produto resultante da reação de aminólise de 1 equivalente do 3-carbamoiloctanoato de metila (I) com a 1,6-hexanodiamina. Este produto foi obtido com 11 % de rendimento. Paralelamente, com o desejo de obter poliamidas a partir de monômeros de base biológica, foi realizado um estudo da reação de aminólise do anidrido itacônico e itaconato de dimetila, com aminas alifáticas catalisada enzimaticamente sob condições de fluxo contínuo. Não foram obtidos os produtos desejados, ao invés disso, foi obtida a lactama correspondente com 70% de rendimento. / Polymers have become relevant in our lives due to their wide variety of applications. As we look around we realize that we are immersed in a world full of polymeric materials. The high demand for these materials requires an increase in the overall production of polymers. As a consequence, a higher consumption of fossil resources and an increasing generation of environmental pollutants would be expected. In this sense, enzymatic polymerization has been considered an important alternative to the conventional chemical polymerization techniques. A wide variety of polymers have been described in the literature, which have been prepared by enzymatic polymerization and in some cases using commercially available monomers from biological sources. In most cases, these compounds (monomers) have their reactivities well established in the literature. This project had as motivation a study and development of methodology to obtain new polyamides by enzymatic polymerization under continuous flow conditions, using monomers synthesized from the integration of photocatalytic reactions and enzymatic reactions. Initially, it was decided to prepare the synthetic intermediate (amide-ester I), from the amidation reaction of methyl trans-2-octenoate with formamide. This compound will be the building block for the new monomers. The desired amide-ester I was obtained from three methodologies: Photocatalytic method under continuous flow conditions, using acetone and benzophenone as photoinitiators; photocatalytic method using tetrabutylammonium decatungstenate photocatalyst and Fe (II) catalyzed redox method in the presence of sulfuric acid and hydrogen peroxide. The best reaction condition provided the compound in 47% yield. x In order to obtain the amide monomers, we began a study to understand the reactivity of this type of compound in aminolysis reaction with mono and diamines catalyzed by lipase, under batch and continuous flow conditions. The desired monomer could not be obtained, instead the product resulting from the aminolysis reaction of 1 equivalent of the methyl 3-carbamoyloctanoate (I) with the 1,6-hexanediamine was isolated. This product was obtained in 11% yield. In parallel, also aiming to obtain polyamides from biologically based monomers, a study of aminolysis reaction of itaconic anhydride and dimethyl itaconate with aliphatic amines catalyzed by lipase was carried out under continuous flow conditions. The desired products were not obtained, instead, the corresponding lactam in 70% yield was obtained.

As práticas e ferramentas de Lean Production já foram e vêm sendo implantadas em várias empresas dos mais diversos setores. Porém, muitas vezes tais implantações não atingem o resultado esperado. O que se observa é que o processo de implantação de práticas e ferramentas utilizadas em ambientes Lean, foca, em grande parte das vezes, na implantação de algumas ferramentas, tais como o sistema kanban ou 5S, deixando de lado a busca constante por um processo que funcione com estoque zero e sem defeitos. Tal cenário, mesmo sendo inatingível no curto ou médio prazo para grande parte das empresas é, porém, a essência do sistema de produção originado na Toyota. Esta pesquisa identifica que a implantação do fluxo contínuo é fundamental durante as implantações de práticas de Lean Production por embasar essa busca constante pela melhoria do fluxo de produção, visando sempre a remoção dos desperdícios presentes ao longo do fluxo. Por meio da realização de uma Revisão Bibliográfica exploratória são identificadas também as práticas e ferramentas que têm a sua implantação relatada com o objetivo de auxiliar a implantação ou dar sustentabilidade a um fluxo contínuo. Um estudo de caso relata a implantação de fluxo contínuo em um processo de costura com a utilização de células de produção, mostrando ainda quais outras práticas e ferramentas foram implantadas. O resultado encontrado foi que as práticas e ferramentas mais utilizadas para auxiliar a implantação e sustentabilidade de um fluxo contínuo são o takt time, balanceamento das operações, Mapeamento de Fluxo de Valor (MFV), layout celular, trabalho padronizado e sistemas puxados. Os principais ganhos identificados como resultado da implantação do fluxo contínuo e de práticas e ferramentas para auxiliá-lo em ambientes de lean production são a redução do lead time de produção, redução do work in process, aumento de produtividade, redução da área utilizada pela produção, redução do custo de produção e a redução do tempo gasto com atividades que não agregam valor ao produto. A principal dificuldade identificada para a implantação do fluxo contínuo foi a aceitação da equipe de produção, principalmente durante o início das operações após as implantações. O apoio dos Supervisores, Gerentes e Diretores das empresas se mostra fundamental para o sucesso de tal empreitada. / The practices and tools of Lean Production were and are being implemented in many companies of the most diverse sectors. However, many times such implementations do not achieve the expected result. What is observed is that the implementation process of the practices and tools used in Lean environments in a great part of the time focus on the implementation of some tools such as kanban system or 5S, keeping aside the constant search for a process that works with zero stock and with no defects. Such scenario, even being unachievable in a short and medium term for great part of the companies is, however, the essence of the production system started at Toyota. This paper identifies that the implementation of continuous flow is fundamental during the implementation of Lean Production practices for supporting this constant search for improvement of the production flow, always aiming the removal of the waste present along the flow. Through a Literature Review, are also identified the practices and tools that have its implementation reported with the target of supporting the implementation or sustain a continuous flow. A case study reports the implementation of continuous flow in a stitching process through the use of production cells, showing also what other practices and tools were implemented. The result found was that the practices and tools most used to support the implementation and sustainability of a continuous flow are takt time, workload balancing, Value Stream Mapping (VSM), cellular layout, standardized work and pull system. The main gains identified as a result of the implementation of the continuous flow and practices and tools to support it in Lean Production environments are the reduction of the production lead time, reduction of work in process, increase of productivity, decrease of the area used by the production, reduction of production cost and reduction of the time spent with non-add value activities. The main difficulty identified for the implementation of a continuous flow was the acceptance of the production team, mainly during the beginning of the operations right after the implementation. The support of Supervisors, Managers and Directors of the companies reveals fundamental for the success of this endeavor.

Os microrreatores de fluxo contínuo têm sido usados como uma alternativa aos reatores batelada devido às suas características, como o controle sobre a mistura reacional, excelente transferência de calor e massa e redução do tempo de reação, resultando no aumento do rendimento, diminuição da geração de resíduos e segurança no trabalho. Este trabalho tem como objetivo a transposição da reação de síntese do (Z)-5-benzilideno-2,4-tiazolidinadiona do processo batelada para o microrreator de fluxo contínuo. Este produto é um intermediário farmacêutico utilizado para sintetizar fármacos da classe das glitazonas, utilizados especialmente no combate à diabetes mellitus tipo 2. Foram selecionados o metanol, etanol e n-propanol como solventes da reação, pois são considerados verdes pela indústria químico-farmacêutica. No processo batelada foram definidas as melhores condições operacionais nos três solventes, onde foi observado que o solvente que produziu o maior rendimento foi o etanol, cerca de 90% em 480 min de reação. A reação foi transposta para o microrreator, onde foi possível realizar a reação em temperaturas e pressões elevadas. Os resultados mostraram que o metanol e o etanol atingem os melhores resultados em termos de conversão do reagente e rendimento do produto. Na última etapa da transposição foi realizada uma estimativa de quantos microrreatores são necessários para se obter a mesma produção do processo batelada. Em metanol são necessários 0,6 microrreatores (tempo médio de residência 8 min e T = 140°C), enquanto em etanol (tempo médio de residência 16 min e T = 140°C) e n-propanol (tempo médio de residência 16 min e T = 140°C), 2 microrreatores. Os resultados finais deste trabalho indicaram que os dois processos possuem suas vantagens. Além disto, foi possível sugerir a continuação deste trabalho de pesquisa que terá como objetivo sintetizar um fármaco da classe das glitazonas. / Continuous flow microreactors have been used as an alternative over batch reactors due to its characteristics, such as control of the reaction mixture, excellent heat and mass transfer and reduction of reaction time, which results in increased yield, waste minimization and work safety. This work aims at transposing the synthesis of (Z)-5-benzylidene-2,4-thiazolidinedione from the batch process to continuous flow in microreactor. This product is a pharmaceutical intermediary used to synthesize drugs of the glitazones class, especially in the fight against type 2 of diabetes mellitus. Methanol, ethanol and n-propanol were selected as solvents since they are considered green by the chemical-pharmaceutical industry. In the batch process it was determined the most favorable operational conditions for the three solvents, where in ethanol the highest product yield was obtained, about 90% in 480 min of reaction. The reaction was transposed to the microreactor where it was possible to perform the reaction under high temperatures and pressures. The results showed in the microreactor methanol and ethanol were responsible for the best results in terms of reactant conversion and product yield. An estimate was made of how many microreactors it would be needed to obtain the same production of the batch process. It was determined that in methanol, 0.6 microreactors are required (residence time 8 min and T = 140°C), while in ethanol (residence time 16 min and T = 140°C) and n-propanol (residence time 16 min and T = 140°C), 2 microreactors are required. The experimental results of this research work indicated that both processes have their advantages. In addition, it was possible to suggest the continuation of this research work with the objective of synthesize an API of the glitazone class.

Dietary fish oil supplementation has long been shown to have significant health benefits, largely stemming from the anti-inflammatory activity of the ω-3 and ω-6 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) present in fish oils. The anti-inflammatory properties of these fatty acids has been linked to beneficial health effects, such as protecting the heart, in individuals consuming diets rich in fish, or supplemented with fish oils. These effects are highly notable in the Māori people native to coastal regions of New Zealand; the significantly lower rates of heart problems compared to the inland populous has been attributed to the consumption of the green lipped mussel Perna Canaliculus. Commercially available health supplements based on the New Zealand green lipped mussel include a freeze-dried powder and a lipid extract (Lyprinol®), the latter of which has shown anti-inflammatory properties comparable to classical non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as Naproxen. GCMS analysis of Lyprinol by Murphy et al. showed the presence of a class of ω-4 and ω-6 PUFAs bearing a highly electron rich tri- or tetra-alkyl furan ring, which were designated furan fatty acids (F-acids). Due to their instability, isolation of F-acids from natural sources cannot be carried out and a general synthetic route toward this class of natural products was required. To accomplish this, the biosynthesis of F-acids was mimicked by utilising an oxidation of 1,3-dienes, followed by a dehydration/aromatisation to generate the heterocyclic furan ring. Singlet oxygen was chosen as the means of oxidising the conjugated dienes giving endoperoxides. To mimic the biological aromatisation of the peroxide intermediates the Appel reagent was chosen and, in a novel application of the reagent, was exploited as a mild, metal free method of dehydrating the cyclic peroxides to their corresponding furans. The biomimetic furan synthesis was applied toward a selection of 1,3-diene substrates bearing a range of pre-installed functionalities and substitution patterns including alkyl, aryl, alkenes, cyclopropyl rings, silyl ethers, and esters, alongside being applied to the total synthesis of the furan fatty acid F5. A brief exploration of the possibility of performing the aromatisation reaction under catalytic conditions was carried out, to determine whether endoperoxides could be converted to furans without needing a stoichiometric quantity of Appel reagent, by harnessing a catalytic quantity of triphenylphosphine oxide and regenerating the active P(V) species via reaction with oxalyl chloride. Furthermore, an optimisation study was carried out using a simple design of experiments procedure to ascertain the ideal conditions for carrying out the Appel-type dehydration of endoperoxides. Finally, the scope of the reaction sequence was expanded to be performed in a continuous flow reactor, with telescoping of the singlet oxygen diene oxidation and Appel-type aromatisation to increase oxidation yields and to omit the requirement for isolation of peroxide intermediates, and was applied to the synthesis of a selection of 2,5-diaryl furan motifs.

Continuous flow reaction using micro-reactors is a valued technology due to its excellent mass and heat transfer performance, reduced reactor volume, handling capacity of hazardous reactions, and many other process intensifications. These intensifications opportunities interest the fine chemicals, pharmaceuticals producers and other multiphase reaction users who currently use batch processes or already use continuous flow. In this thesis, elements of passive and active mixing are investigated for the application of immiscible liquid-liquid systems. In the first study, the effects of geometrical arrangements of a residence time between mixing units on the interphase mass transfer rates are evaluated with four different immiscible liquid-liquid systems. A presentation of an algorithm for the optimal selection of a reactor and its operating conditions is given in order to enable easy and improved use of one’s micro-reactor. In the second study, the impact of a secondary pulse flow on interphase mass transfer is investigated. A coil without internal baffles is used as the oscillatory-flow coil reactor with a continuous active mixing source. The best application for the reactor is determined using a comparison to other complementary continuous flow platforms in the toolbox approach. The novel advancements presented here will help lead new molecular discoveries and connect the laboratory science scale to the process engineering production scale.

As práticas e ferramentas de Lean Production já foram e vêm sendo implantadas em várias empresas dos mais diversos setores. Porém, muitas vezes tais implantações não atingem o resultado esperado. O que se observa é que o processo de implantação de práticas e ferramentas utilizadas em ambientes Lean, foca, em grande parte das vezes, na implantação de algumas ferramentas, tais como o sistema kanban ou 5S, deixando de lado a busca constante por um processo que funcione com estoque zero e sem defeitos. Tal cenário, mesmo sendo inatingível no curto ou médio prazo para grande parte das empresas é, porém, a essência do sistema de produção originado na Toyota. Esta pesquisa identifica que a implantação do fluxo contínuo é fundamental durante as implantações de práticas de Lean Production por embasar essa busca constante pela melhoria do fluxo de produção, visando sempre a remoção dos desperdícios presentes ao longo do fluxo. Por meio da realização de uma Revisão Bibliográfica exploratória são identificadas também as práticas e ferramentas que têm a sua implantação relatada com o objetivo de auxiliar a implantação ou dar sustentabilidade a um fluxo contínuo. Um estudo de caso relata a implantação de fluxo contínuo em um processo de costura com a utilização de células de produção, mostrando ainda quais outras práticas e ferramentas foram implantadas. O resultado encontrado foi que as práticas e ferramentas mais utilizadas para auxiliar a implantação e sustentabilidade de um fluxo contínuo são o takt time, balanceamento das operações, Mapeamento de Fluxo de Valor (MFV), layout celular, trabalho padronizado e sistemas puxados. Os principais ganhos identificados como resultado da implantação do fluxo contínuo e de práticas e ferramentas para auxiliá-lo em ambientes de lean production são a redução do lead time de produção, redução do work in process, aumento de produtividade, redução da área utilizada pela produção, redução do custo de produção e a redução do tempo gasto com atividades que não agregam valor ao produto. A principal dificuldade identificada para a implantação do fluxo contínuo foi a aceitação da equipe de produção, principalmente durante o início das operações após as implantações. O apoio dos Supervisores, Gerentes e Diretores das empresas se mostra fundamental para o sucesso de tal empreitada. / The practices and tools of Lean Production were and are being implemented in many companies of the most diverse sectors. However, many times such implementations do not achieve the expected result. What is observed is that the implementation process of the practices and tools used in Lean environments in a great part of the time focus on the implementation of some tools such as kanban system or 5S, keeping aside the constant search for a process that works with zero stock and with no defects. Such scenario, even being unachievable in a short and medium term for great part of the companies is, however, the essence of the production system started at Toyota. This paper identifies that the implementation of continuous flow is fundamental during the implementation of Lean Production practices for supporting this constant search for improvement of the production flow, always aiming the removal of the waste present along the flow. Through a Literature Review, are also identified the practices and tools that have its implementation reported with the target of supporting the implementation or sustain a continuous flow. A case study reports the implementation of continuous flow in a stitching process through the use of production cells, showing also what other practices and tools were implemented. The result found was that the practices and tools most used to support the implementation and sustainability of a continuous flow are takt time, workload balancing, Value Stream Mapping (VSM), cellular layout, standardized work and pull system. The main gains identified as a result of the implementation of the continuous flow and practices and tools to support it in Lean Production environments are the reduction of the production lead time, reduction of work in process, increase of productivity, decrease of the area used by the production, reduction of production cost and reduction of the time spent with non-add value activities. The main difficulty identified for the implementation of a continuous flow was the acceptance of the production team, mainly during the beginning of the operations right after the implementation. The support of Supervisors, Managers and Directors of the companies reveals fundamental for the success of this endeavor.

Dans ce manuscrit sont décrites de nouvelles procédures pour la synthèse stéréosélective d’un composé d’intérêt pharmacologique ainsi que leurs implémentations pour la production en continu. Plusieurs procédures de modification de catalyseurs hétérogènes commerciaux ont été développées et ont permis d’augmenter significativement la diastéréosélectivité de la réaction d’hydrogénation d’un intermédiaire de synthèse. Une voie de synthèse alternative par dérivatisation a également été développée, permettant d’atteindre une diastéréosélectivité pus élevée. De plus, des réacteurs modulaires dédiés à la réalisation de réactions triphasiques gas/liquide/solide sous haute pression ont été conçus. Un prototype a été fabriqué et a pu être utilisé pour les procédures d’hydrogénation développées. Enfin, un intermédiaire de synthèse a été préparé sans solvant ni additifs et avec une grande productivité en utilisant un microréacteur. / In this thesis, we present new procedures for the highly stereoselective synthesis of an active pharmaceutical ingredient and initiate their implementation in continuous flow for production. We developed several procedures for the highly diastereoselective hydrogenation reactions using chemically modified commercial heterogeneous catalysts. In addition, a three step reaction pathway through hydrolysis, highly diastereoselective hydrogenation reaction and conversion back to primary amide was developed to prepare. Modular high pressure continuous reactors have been designed and a prototype has been manufactured to perform the gas/liquid/solid triphasic hydrogenation reactions. Finally, we prepared a synthesis intermediate without solvents nor additives in continuous flow using a home-made micro-reactor, dramatically increasing the productivity of the process.