Une tumeur est une structure tridimensionnelle hautement organisée, constituée d’une population hétérogène de cellules en étroites interactions avec leur microenvironnement. Cette organisation et ces interactions sont déterminantes dans le processus de tumorigenèse. Des données récentes montrent que les modifications des propriétés mécaniques du microenvironnement sont des paramètres essentiels du développement tumoral qu’il est important de caractériser et de considérer dans une perspective d’innovations en thérapie anticancéreuse. Une tumeur est également caractérisée par des propriétés mécaniques intrinsèques qui pourraient résulter de son organisation, de sa croissance, des interactions cellule-cellule, cellule-matrice et de la prolifération cellulaire. Différentes études montrent que les propriétés mécaniques intrinsèques des tumeurs, et en particulier le stress accumulé au cours de la croissance, vont avoir un impact sur la réponse au traitement. Le sphéroïde, modèle in vitro 3D multicellulaire, mime l’architecture tridimensionnelle et l’hétérogénéité cellulaire existant dans un micro-domaine tumoral in vivo. Ses propriétés et son caractère prédictif de la réponse pharmacologique, en font un modèle de choix largement utilisé pour l’évaluation pré-clinique de médicaments. L’objectif de nos travaux a été de caractériser les propriétés mécaniques intrinsèques d’un modèle de sphéroïde et d’en étudier l’impact sur l’organisation cellulaire. La démarche pluridisciplinaire mise en œuvre a été élaborée et conduite en considérant le sphéroïde comme un matériau. Nous avons ainsi montré que, comme les tumeurs, les sphéroïdes accumulent un stress mécanique au cours de leur croissance que la modélisation nous a permis d’associer à une force tangentielle périphérique. Selon les conditions de production des sphéroïdes utilisées, le stress mécanique accumulé se traduit par des différences d’organisation cellulaire et de rigidité de surface mise en évidence en AFM. Nous avons également montré par microscopie 3D, que l’accumulation du stress mécanique est associée à un alignement des noyaux parallèlement à la surface des sphéroïdes qui dépend du cytosquelette d’actine et des interactions intercellulaires. Enfin, nous avons développé, par microfabrication, un dispositif, adapté à des échantillons submillimétriques comme les sphéroïdes, pour caractériser leur module élastique. L’ensemble de ces travaux apporte des éléments de compréhension des conséquences des contraintes mécaniques intrinsèques sur l’organisation d’une micro-tumeur. Ces paramètres pourraient avoir un impact sur la diffusion et l’efficacité d’agents thérapeutiques et nécessitent donc d’être explorées dans une perspective d’optimisation de l’évaluation pharmacologique. / A tumor is a highly organized three-dimensional structure constituted by a heterogeneous population of cells in close interaction with their microenvironment. This organization and these interactions are central in the process of tumorigenesis. Recent evidence shows that changes in the mechanical properties of the microenvironment are essential parameters of tumor development that must be considered in a therapeutic innovation perspective. A tumor is also characterized by intrinsic mechanical properties that could result from its organization, growth, cell-cell, cell-matrix interactions and cell proliferation. Different studies show that the intrinsic mechanical properties of tumors, and specifically the growth-accumulated stress, might impair the therapeutic response. The spheroid, a multicellular 3D in vitro model, mimics the three-dimensional architecture and cell heterogeneity found in vivo in a tumor micro-domain. Its properties and the predictivity of its response to anti-tumor drugs, make it a validated and widely used model for pre-clinical evaluation.The objective of our work was to characterize the intrinsic mechanical properties of a spheroid model and to study their impact on the cellular organization. The multidisciplinary approach implemented considers the spheroid as a material. We have shown that, like tumors, spheroids accumulate mechanical stress during their growth. Mathematical modeling has allowed associating this stress with a peripheral tangential force. Depending on the production conditions the accumulated mechanical stress results in a difference in cell organization and surface stiffness, evidenced using AFM. We have also demonstrated, using 3D microscopy that the accumulation of mechanical stress is associated with nuclei alignment parallel to spheroid surface that depends on actin cytoskeleton and cell-cell interactions. Finally, we have developed, using microfabrication technologies, a device, adapted to submillimetric samples such as spheroids, to characterize their elastic modulus. This work contributes to our understanding of the consequences of intrinsic mechanical stresses on the organization of a micro-tumor. These parameters could have an impact on the diffusion and efficacy of therapeutic agents and therefore need to be further investigated in a pharmacological evaluation optimization perspective.

Dans le but d’améliorer les transistors bipolaires TBH SiGe, nous proposons d’étudier l’impact de la contrainte mécanique sur leurs performances. En effet, cette contrainte permet de libérer un degré de liberté supplémentaire pour améliorer les propriétés du transport grâce à un changement de la structure de bande d’énergie du semiconducteur. Ainsi, nous avons proposé de nouvelles architectures de composants basées sur l’ingénierie de la contrainte mécanique dans les semiconducteurs. Deux approches ont été utilisées dans cette étude pour générer la tension mécanique adéquate à l'intérieur du dispositif. La première approche consiste à appliquer une contrainte mécanique sur la base du transistor en utilisant une couche de SiGe extrinsèque. La seconde approche vise à appliquer une contrainte dans la région du collecteur en utilisant une couche contrainte. Les résultats obtenus montrent que cette méthode peut être une approche prometteuse pour améliorer les performances des TBH. / The Impact of strain engineering technology applied on Si BJT/SiGe HBT devices on the electrical properties and frequency response has been investigated. Strain technology can be used as an additional degree of freedom to enhance the carriers transport properties due to band structure changes and mobility enhancement. New concepts and novel device architectures that are based on strain engineering technology have been explored using TCAD modeling. Two approaches have been used in this study to generate the proper mechanical strain inside the device. The first approach was through introducing strain at the device’s base region using SiGe extrinsic stress layer. The second approach was through introducing strain at the device’s collector region using strain layers. The obtained results obviously show that strain engineering technology principle applied to BJT/HBT device can be a promising approach for further devices performance improvements.

Les travaux présentés dans ce manuscrit s'inscrivent dans le développement de capteurs à ondes élastiques de surface pour la télémesure de grandeurs physiques pour les applications biomédicales, et plus particulièrement la mesure de pression artérielle. Ce mémoire présente tout d'abord le développement d'un modèle physique inédit permettant la simulation de dispositifs à ondes élastiques de surface en milieu contraint mécaniquement avec une distribution inhomogène de contrainte. L'ensemble du modèle est détaillé et utilisé afin d'optimiser la géométrie d'un capteur de pression à membrane. L'étude est dédiée aux capteurs sur quartz mais peut être appliquée à tout type de matériaux piézoélectriques. Ce mémoire présente également la réalisation du capteur. L'application en tant que capteur a été validée et comparée avec les résultats obtenus à partir du modèle développé. Les comparaisons théorie/expériences montrent l'efficacité du modèle développé et la pertinence des règles de conception, qui jusqu'à présent, n'avait aucun équivalent. Le modèle développé mis en \oe vre sous forme logicielle permet des études plus poussées dans tout le domaine d'application de capteur à base de dispositifs à ondes élastiques et plus particulièrement pour les mesures de grandeur mécaniques comme illustré tout au long de ce mémoire. Pour conclure le manuscrit, nous montrons l'utilisation du capteur pour la mesure de la pression artérielle par voie externe.

Les cellules épithéliales forment des tissus cohésifs, sous forme de monocouches que l'on retrouve dans les poumons, les reins ou la peau. Travaillant à partir d'expériences in vitro, nous avons caractérisé le comportement mécanique de monocouches cellulaires. Nous avons étudié la fermeture de blessures circulaires sur un substrat non adhésif. En comparant différents modèles, nous avons montré comment la fermeture est possible grâce à un cable contractile d'acto-myosine et aux fluctuations de la tension du tissu. La Microscopie des Forces de Traction (TFM) permet de mesurer les forces que les cellules exercent sur leur substrat. A partir de cette mesure et en utilisant l'équilibre des forces, nous avons développé une méthode qui résout ce problème sous-déterminé par inversion bayésienne et permet d'obtenir le champ des contraintes internes au tissu. En appliquant cette méthode sur des images (BISM: Microscopie des contraintes par inversion bayésienne) et en l'adaptant à l'aide d'un filtre de Kalman sur des films (KISM: Microscopie des contraintes par inversion de Kalman), nous avons inféré le tenseur des contraintes de monocouches cellulaires sans faire aucune hypothèse sur la rhéologie du tissu. Enfin, nous avons estimé les contraintes directement depuis les déplacements du substrat, sans passer par les forces de tractions et donc en réduisant le nombre d'inversions de matrice (BISMu: Microscopie des contraintes par inversion bayésienne à partir des déplacements du substrat). / Epithelial cells are known to form cohesive monolayers, a form of tissue organization encountered in the lung, the kidney or the skin. From in vitro experiments, we have characterized the mechanical properties of cell monolayers. We have studied the closure of circular wounds over a nonadhesive substrate. Comparing different models, we have shown how closure is possible thanks to a contractile acto-myosin cable and to fluctuations of the tissue tension. Traction Force Microscopy (TFM) allows to measure the forces that cells exert on their substrate. Starting from this measurement and using the force balance equations, we have solved this underdetermined problem by Bayesian inversion and obtained the internal stress field of the tissue. Applying this method on single images (BISM: Bayesian Inversion Stress Microscopy), and adapting it with a Kalman filter for movies (KISM: Kalman Inversion Stress Microscopy) we have inferred the stress tensor of cell monolayers, without making any hypothesis on the tissue rheology. Finally, we have estimated the stresses directly from the substrate displacements, without computing the traction forces and thus reducing the number of matrix inversions (BISMu: Bayesian Inversion Stress Microscopy from substrate displacements).

Les mécanismes par lesquels les charges mécaniques et électriques agissent sur le tissu osseux dans son ensemble, et sur les ostéoblastes, en particulier, sont encore mal compris. La réponse des ostéoblastes soumis à un seul type de stimulus physique a été comparée à celle obtenue par des combinaisons de plusieurs signaux mécaniques et/ou électriques. Dans la perspective d’améliorer l’ostéointégration des biomatériaux, nos études ont porté principalement sur les deux composants essentiels pour le succès de la greffe d’un biomatériau : la matrice extracellulaire (MEC) qui sert d’interface entre le biomatériau et l’hôte ainsi que les facteurs angiogéniques. Nous avons étudié les réponses des ostéoblastes à des contraintes mécaniques complexes basées sur des signaux de « basse amplitude haute fréquence » (BAHF) appliquées à un modèle de culture 3D (hydroxyapatite macroporeux). Nous montrons donc qu’une stimulation mécanique simple (3Hz) peut être potentialisée par des BAHF appropriées (25 Hz). Un dispositif a été développé pour appliquer des contraintes mécaniques très BAHF sur des modèles de culture 2D. La synthèse de la MEC est favorisée et ses propriétés ostéogéniques sont augmentées sous BAHF. Les BAHF n’ont pas d’effet sur le VEGF. Un autre dispositif a permis d’appliquer un champ électrique aux cultures cellulaires. Quelques paramètres nous indiquent que les cellules perçoivent le champ électrique, mais nous retenons que le VEGF n’est pas affecté. En revanche, la combinaison de ces stimulations physiques (contrainte mécanique très BAHF et champ électrique) augmente l’expression de plusieurs facteurs impliqués dans l’angiogénèse (VEGF, TGFβ1, FGF2…). Les sollicitations complexes définies dans cette thèse pourraient être un outil pour fonctionnaliser un substitut osseux cellularisé / Over the course of a day, weight bearing bones experience numerous stimulations : mechanical loadings varying in magnitude and frequency, but also electric fields. However, the biological effects of mechanical strain or electrical field on bone cells are poorly understood. In the present in vitro study, osteoblasts were submitted to only one kind of physical stimulus or a combination of stimuli, and the responses were compared. In the perspective of improving the qualities of bone substitute, we analysed parameters essential for a successfull osteointegration : the extracellular matrice (ECM) as host-biomaterial interface, and angiogenic factors which induce implant vascularization. We investigated the effects of complex mechanical strains based on signals of "low magnitude / high frequency" (LMHF) applied to 3D cultures (macroporous hydroxyapatite). Our study shows that an appropriate combined strain regimen (3 Hz+25Hz) has the potential to functionalise cellularized bone-like constructs. ECM synthesis was promoted by LMHF and the osteogenic properties of this ECM were enhanced while VEGF was not affected. Another system was developed to apply an electric field to cell cultures. Some parameters indicated that cells are sensitive to electric fields ; however VEGF expression was not affected. In contrast, when the physical stimulations were combined (LMHF strain + electric field) gene expression of factors implicated in angiogenesis (VEGF, TGFß1, FGF2...) was increased. The complex stimuli whose effects were analysed in this work could be used as a tool for the functionalization of a cellularized bone substitutes

Le cartilage est un tissu clé des articulations synoviales. Suite à un problème mécanique, traumatique ou inflammatoire, le cartilage est dégradé entrainant des douleurs articulaires et une perte de mobilité. Le cartilage étant un tissu non innervé et non vascularisé, son auto-réparation est très faible. De plus en plus de techniques sont développées pour la réparation des défauts cartilagineux mais aucune n’a encore permis d’obtenir un nouveau cartilage pleinement fonctionnel. En particulier, l’ingénierie tissulaire (IT) est une technique très prometteuse qui consiste à obtenir un greffon de cartilage dont les propriétés mécaniques et structurales soient satisfaisantes une fois implantée dans l’articulation. L’IT est basée sur l’association de cellules, d’un biomatériau et de facteurs de croissance. Le but de cette thèse est d’étudier l’effet de l’âge du donneur des cellules sur la synthèse du greffon par l’IT in vitro et sur la qualité du cartilage obtenu lors de l’implantation dans un modèle de rat NUDE. Puis dans une dernière partie, l’impact de l’environnement chimique et mécanique est étudié sur la qualité du greffon. Nos études montrent ainsi que l’âge du donneur aussi bien dans un contexte in vitro ou in vivo impacte la qualité du greffon et la réparation une fois implanté dans l’animal. En effet, les greffons issus des donneurs âgés ont des propriétés mécaniques légèrement plus élevées et une synthèse des protéines de la matrice extracellulaire (MEC) du cartilage significativement plus élevée que les greffons issus de donneurs jeunes. De plus, la réponse inflammatoire des greffons implantés dans un défaut cartilagineux chez le rat NUDE est plus faible pour les donneurs âgés. Enfin, nous montrons que le microenvironnement mécanique (compression ou pression hydrostatique) et chimique (liquide synovial (LS) ou TGF-β pur) joue un rôle important sur la réponse cellulaire. Par ailleurs, en fonction de l’âge, l’association de ces différents facteurs donnent des résultats différents. Par exemple, pour une sollicitation de type compression, c’est le LS qui est à favoriser pour obtenir les greffons de meilleure qualité dans le cas des donneurs âgés. Au contraire, pour la même sollicitation de type compression, c’est la présence de TGF-β1 qui conduit au greffon de meilleure qualité pour les donneurs jeunes. Ces études mettent en évidence l’importance de l’âge du donneur et montrent de plus qu’un protocole IT patient spécifique est la meilleure solution. / Cartilage is an important tissue of synovial joints. Following a mechanical problem, traumatic or inflammatory, the cartilage is degraded causing joint pain and loss of mobility. Because cartilage is a non-innervated and non-vascularized tissue, its self-repair is very weak. More and more techniques are being developed for the cartilage but none has resulted in a new fully functional cartilage. In particular, tissue engineering (TE) is a very promising technique that consists in obtaining a cartilage graft whose mechanical and structural properties are satisfactory once implanted in the joint. TE is based on the association of cells, biomaterial and growth factors. The aim of this thesis is to study the effect of cell donor’s age on graft synthesis by TE in vitro and on the quality of the cartilage obtained during implantation in a NUDE rat model. Then in a last part, the impact of the chemical and mechanical environment is studied on the quality of the graft. Our studies show that the age of the donor both in vitro and in vivo has an impact on graft quality and repair once implanted in the animal. In fact, grafts from older donors have slightly higher mechanical properties and significantly higher synthesis of extracellular matrix proteins (ECM) than grafts from younger donors. In addition, the inflammatory response of grafts implanted in a cartilage defect in the NUDE rat is lower for older donors. Finally, we show that the mechanical microenvironment (compression or hydrostatic pressure) and chemical microenvironment (synovial fluid (SF) or TGF-β) play an important role in the cellular response. Moreover, depending on age, the combination of these different factors gives different results. For example, for a compression solicitation, it is the SF that is to be favored to obtain better quality grafts in the case of elderly donors. On the contrary, for the same compression stress, it is the presence of TGF-β1 that leads to the best quality graft for young donors. These studies highlight the importance of donor age and further show that a specific patient protocol of TE is the best solution.

La manipulation de parois de domaine magnétique – qui séparent des régions d’aimantation uniforme dans les matériaux – est associée à des enjeux à la fois fondamentaux et technologiques. De nombreux travaux portent sur l’utilisation de champs magnétiques et de courants électriques pour leur déplacement. Cependant, des préoccupations particulières – notamment la dissipation d’énergie - motivent la recherche d’alternatives. Parmi les solutions potentielles, le couplage magnétoélectrique par l’intermédiaire de contraintes mécaniques dans des hétérostructures magnétoélastique/piézoélectrique paraît prometteur. Dans cette thèse, il est montré que l’association d’un champ magnétique de biais et de contraintes mécaniques uniformes peut engendrer le déplacement unidirectionnel d’une paroi de domaine transverse dans des nanostructures à anisotropie uniaxiale. Les considérations statiques et dynamiques de ce phénomène sont étudiées par le biais de procédures numériques ad hoc simulant le couplage mécanique entre substrat de PMN-PT de coupe 011 générant des contraintes, et nanostructures multicouches magnétoélastiques TbCo2/FeCo. Le design du profil de section des nanostructures permet de moduler la réponse du système, par exemple pour contrôler la position de parois confinées. La dynamique du système se distingue des régimes habituels de par la forme de la paroi de domaine. L’atteinte de régimes permanents dans des nanorubans montre que des vitesses comparables aux autres techniques sont obtenues, pour une dissipation d’énergie beaucoup plus faible. Des travaux expérimentaux ont permis de mettre au point un process de fabrication sur PMN-PT et d’explorer l’effet magnétoélectrique / The manipulation of magnetic domain walls – that separate regions of uniform magnetization – is associated with both fundamental and technological research interests. A large part of the literature on domain wall motion deals with the use of magnetic fields and electric currents. However, several concerns – most notably energy dissipation – motivates the search for alternatives. Among potential candidates, the mechanical stress-mediated magnetoelectric coupling in magnetoelastic/piezoelectric heterostructures seems promising. In this thesis, it is shown that the combination of a bias magnetic field and uniform mechanical stress can induce unidirectional domain wall motion in nanostructures with uniaxial anisotropy. Static and dynamic aspects of this phenomenon are studied by means of ad hoc numerical procedures simulating the mechanical coupling of 011-cut PMN-PT generating the stress, and TbCo2/FeCo multilayers magnetoelastic nanostructures. The design of the cross section profile in nanostructures allows to tailor the response of the system, enabling for instance the control of domain wall position in confined geometries. The associated dynamics stands apart from known regimes because of the shape of the domain wall. The existence of steady-state regimes in nanostripes of constant width shows that velocities comparable to those of other techniques can be obtained, for a fraction of the energy required. Experimental investigations resulted in the development of a successful fabrication process on PMN-PT and the exploration of the magnetoelectric effect

Les mécanismes par lesquels les charges mécaniques et électriques agissent sur le tissu osseux dans son ensemble, et sur les ostéoblastes, en particulier, sont encore mal compris. La réponse des ostéoblastes soumis à un seul type de stimulus physique a été comparée à celle obtenue par des combinaisons de plusieurs signaux mécaniques et/ou électriques. Dans la perspective d'améliorer l'ostéointégration des biomatériaux, nos études ont porté principalement sur les deux composants essentiels pour le succès de la greffe d'un biomatériau : la matrice extracellulaire (MEC) qui sert d'interface entre le biomatériau et l'hôte ainsi que les facteurs angiogéniques. Nous avons étudié les réponses des ostéoblastes à des contraintes mécaniques complexes basées sur des signaux de " basse amplitude haute fréquence " (BAHF) appliquées à un modèle de culture 3D (hydroxyapatite macroporeux). Nous montrons donc qu'une stimulation mécanique simple (3Hz) peut être potentialisée par des BAHF appropriées (25 Hz). Un dispositif a été développé pour appliquer des contraintes mécaniques très BAHF sur des modèles de culture 2D. La synthèse de la MEC est favorisée et ses propriétés ostéogéniques sont augmentées sous BAHF. Les BAHF n'ont pas d'effet sur le VEGF. Un autre dispositif a permis d'appliquer un champ électrique aux cultures cellulaires. Quelques paramètres nous indiquent que les cellules perçoivent le champ électrique, mais nous retenons que le VEGF n'est pas affecté. En revanche, la combinaison de ces stimulations physiques (contrainte mécanique très BAHF et champ électrique) augmente l'expression de plusieurs facteurs impliqués dans l'angiogénèse (VEGF, TGFβ1, FGF2...). Les sollicitations complexes définies dans cette thèse pourraient être un outil pour fonctionnaliser un substitut osseux cellularisé

Les veines sont parmi les structures les plus communes et les mieux développées le long des zones de cisaillement. Dans la ceinture de roches vertes de l'Abitibi (Canada), des systèmes de veines bien exposés le long de la zone de cisaillement Porcupine-Destor permettent d'étudier les conditions de contraintes dans lesquelles les veines se sont mises en place. Les systèmes de veines ont pu être caractérisés en examinant la texture, la géométrie, la distribution, l'espacement, l'épaisseur, et la longueur des veines, ce qui a permis de déterminer la surpression de fluide. La surpression de fluide moyenne pour l'un des systèmes de veines est estimée à 42 MPa, ce qui correspond à une profondeur de mise en place de 2.7 km. Ces estimations ont permis de modéliser l'état des contraintes lors de la phase de compression régionale. Les contrastes de compétence génèrent de fortes perturbations des contraintes le long de la zone de cisaillement. Dans la séquence de roches, la zone de cisaillement Porcupine-Destor agit comme une unité lithologique de faible compétence et génère une zone de faibles contraintes très favorable à la formation de veines. Vingt-cinq kilomètres plus à l'est, les veines se sont mises en place dans un contexte de faille-valve à fonctionnement cyclique; ceci indique que les veines résultent de la perturbation temporaire de l'état de contraintes lors de ruptures sismiques. Ces deux mécanismes de perturbation de la contrainte sont favorables à la formation de veines le long des zones de cisaillement. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Veines, Zones de cisaillement, Contraintes, Contraste de compétence, Abitibi.

Les muscles infraépineux et petit rond sont cruciaux sur le plan fonctionnel et sont altérés dans le cadre des pathologies de la coiffe des rotateurs. La proportion de tissu graisseux dans l’infraépineux est actuellement un critère pronostic du résultat fonctionnel des réparations des lésions tendineuses de la coiffe des rotateurs. Les buts de ce travail sont de caractériser ces muscles sur le plan anatomique, de proposer une meilleure exploration de leur morphologie par IRM, d’utiliser l’analyse de texture informatique pour objectiver leur composition et enfin, d’utiliser l’élastographie ultrasonore pour analyser leur comportement viscoélastique en contrainte. L’infraépineux et le petit rond sont respectivement de conformation tripennée et parallèle. Les critères d’acquisition IRM de routine peuvent être aisément optimisés pour analyser plus précisément les muscles rotateurs externes. L’analyse de texture semble prometteuse pour évaluer la proportion de tissu graisseux dans le muscle squelettique. L’élastographie ultrasonore permet d’appréhender le degré d’anisotropie musculaire, et donc l’état d’organisation du muscle infraépineux. / Infraspinatus and teres minor muscles are crucial functionally and are regularly impaired in the context of of the rotator cuff pathology. The proportion of fatty tissue in the infraspinatus is currently a strong prognosis criterion of functional outcomes of rotator cuff tendon repair. The goals of this work are to characterize these muscles anatomically, to provide a better exploration of their morphology by MRI, to use computer texture analysis to objectify their composition and finally to use the ultrasound elastography for analysing their viscoelastic behaviour under stress. Infraspinatus and teres minor muscles have a tripennate and parallel organization, respectively. Routine MRI acquisition criteria can be easily optimized to analyse more precisely the external rotator muscles. Texture analysis seems promising to assess the proportion of fatty tissue in the skeletal muscle. The ultrasound elastography allows us to estimate the degree of muscle anisotropy, and therefore the state of organization of the infraspinatus muscle.