La réaction de macrocyclisation est une transformation fondamentale en chimie organique de synthèse. Le principal défi associcé à la formation de macrocycles est la compétition inhérente avec la réaction d’oligomérisation qui mène à la formation de sousproduits indésirables. De plus, l’utilisation de conditions de dilutions élevées qui sont nécessaires afin d’obtenir une cyclisation “sélective”, sont souvent décourageantes pour les applications à l’échelle industrielle. Malgré cet intérêt pour les macrocycles, la recherche visant à développer des stratégies environnementalement bénignes, qui permettent d’utiliser des concentrations normales pour leur synthèse, sont encore rares. Cette thèse décrit le développement d’une nouvelle approche générale visant à améliorer l’efficacité des réactions de macrocyclisation en utilisant le contrôle des effets de dilution. Une stratégie de “séparation de phase” qui permet de réaliser des réactions à des concentrations plus élevées a été developpée. Elle se base sur un mélange de solvant aggrégé contrôlé par les propriétés du poly(éthylène glycol) (PEG). Des études de tension de surface, spectroscopie UV et tagging chimique ont été réalisées afin d’élucider le mécanisme de “séparation de phase”. Il est proposé que celui-ci fonctionne par diffusion lente du substrat organique vers la phase ou le catalyseur est actif. La nature du polymère co-solvant joue donc un rôle crutial dans le contrôle de l’aggrégation et de la catalyse La stratégie de “séparation de phase” a initiallement été étudiée en utilisant le couplage oxidatif d’alcynes de type Glaser-Hay co-catalysé par un complexe de cuivre et de nickel puis a été transposée à la chimie en flux continu. Elle fut ensuite appliquée à la cycloaddition d’alcynes et d’azotures catalysée par un complexe de cuivre en “batch” ainsi qu’en flux continu. / Macrocyclization is a fundamentally important transformation in organic synthetic chemistry. The main challenge associated with the synthesis of large ring compounds is the competing oligomerization processes that lead to unwanted side-products. Moreover, the high dilution conditions needed to achieved “selective” cyclization are often daunting for industrial applications. Despite the level of interest in macrocycles, research aimed at developing sustainable strategies that focus on catalysis at high concentrations in macrocyclization are still rare. The following thesis describes the development of a novel approach aimed at improving the efficiency of macrocyclization reactions through the control of dilution effects. A “phase separation” strategy that allows for macrocyclization to be conducted at higher concentrations was developped. It relies on an aggregated solvent mixture controlled by a poly(ethylene glycol) (PEG) co-solvent. Insight into the mechanism of “phase separation” was probed using surface tension measurments, UV spectroscopy and chemical tagging. It was proposed to function by allowing slow diffusion of an organic substrate to the phase where the catalyst is active. Consequently, the nature of the polymer co-solvent plays a role in controlling both aggregation and catalysis. The “phase separation” strategy was initially developed using the copper and nickel co-catalyzed Glaser-Hay oxidative coupling of terminal alkynes in batch and was also transposed to continuous flow conditions. The “phase separation” strategy was then applied to the copper-catalyzed alkyne-azide cycloaddition in both batch and continuous flow.

This thesis is focused on the unexplored field of organometallic copper(III) chemistry. Arylcopper(III) complexes have been proposed as key intermediates in Ullmann condensation reactions that consist in the coupling of aryl halides and heteroatom nucleophiles catalyzed by copper. The study of the reactivity of well-defined arylcopper(III) complexes may provide a better understanding of the mechanism of Ullmann condensation reactions, which is still under intense debate. In this doctoral dissertation we study the feasibility of well-defined arylcopper(III) complexes, which are stabilized within macrocyclic ligands, to participate in C-heteroatom bond forming reactions. We develop copper-catalyzed C-N and C-O bond forming reactions, as well halide exchange reactions, including fluorinations, based on Cu(I)/Cu(III) catalytic cycle within model aryl halide substrates. We uncover the fundamental understanding of the two-electron redox steps, oxidative addition and reductive elimination, at copper. / Aquesta tesi es centra en el camp de la química organometàl•lica del coure(III) que roman sense explorar. Els complexos arilcoure(III) s'han proposat com a intermedis clau en les reaccions de condensació Ullmann que consisteixen en l'acoblament d'halurs d'arils i nucleòfils basats en heteroàtoms catalitzades amb coure. L'estudi de la reactivitat de complexos arilcoure(III) ben definits pot proporcionar una millor comprensió del mecanisme de les reaccions de condensació Ullmann, el qual es troba sota un intens debat. En aquesta tesi doctoral s'estudia la viabilitat del complexos arilcoure(III), estabilitzats en lligands macrocíclics, de participar en reaccions de formació d'enllaç carboni-heteroàtom. S'han desenvolupat reaccions de formació d'enllaç C-N i C-O així com reaccions d'intercanvi d'halurs, on s'inclouen fluoracions, catalitzades amb coure i basades en un cicle catalític Cu(I)/Cu(III) utilitzant substrats models d'halur d'aril. S'ha obtingut una comprensió fonamental de les etapes redox a dos electrons, addició oxidant i eliminació reductiva, en coure.

Les gymnodimines, les spirolides, les pinnatoxines et les ptériatoxines constituent une famille de toxines d’origine marine de structures complexes, produites en faibles quantités par des microorganismes marins appelés dinoflagellés. Ces toxines sont connues pour bloquer les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) sans que leur mode d’action ne soit connu avec précision. D’après les différents tests biologiques réalisés à ce jour, il semblerait que le motif spiroimine, commun à toutes ces molécules, soit essentiel pour l’activité antagoniste. Un accès rapide à ce motif spiroimine ainsi qu’à de plus grandes quantités du produit naturel permettraient une meilleure compréhension du mode d’action de cette famille de toxines. Le travail réalisé au cours de cette thèse s’est d’une part focalisé sur la synthèse de ce coeur spiroimine de la (–)-gymnodimine A et d’autres part tourné vers le développement d’une nouvelle méthodologie d’additon énantiosélective de silyloxyfuranes sur des accepteurs de Michael cycliques. Dans un premier temps, la mise en place de la chaîne latérale de la (–)-gymnodimine A en position C7 en α du carbone quaternaire a été explorée par plusieurs approches diastéréocontrolées. C’est finalement l’utilisation de la réaction de Michael entre un organocuprate et une énone possédant le centre quaternaire en position C22 en présence de TMSCl qui a permis d’introduire un nucléophile avec la diastéréosélectivité désirée. Un précurseur du cœur spiroimne hautement fonctionalisé a alors été préparé avec une diastéréoselctivté de 83/17. Dans un second temps, un travail méthodologique nous a également permis de développer pour la première fois une version énantiosélective de la réaction de Mukaiyama-Michael vinylogue entre un silyloxyfurane et un accepteur de Michael cyclique. C’est l’utilisation d’un complexe de cuivre-(II) avec l’iso-propyl bis(oxazoline) qui s’est révélée être le système le plus performant pour accéder aux buténolides. En l’occurrence, nous avons testé la méthode avec un évantail de β-cétoesters α,β-insaturés cycliques aboutissant aux adduits de Michael avec une diastéréosélectivité totale et de bonnes énantiosélectivités pouvant aller jusqu’à 96%. Nous avons également proposé un état de transition de type Diels-Alder avec une approche exo du silyloxyfurane afin de rationnaliser les énantiosélectivités observées. / Gymnodimines, spirolides, pinnatoxines and pteriatoxines constitute a family of marine toxins with complex structures. They are produced in small amounts by marine microorganisms called dinoflagellates. These toxins are known to block the nicotinic acetylcholine receptors (nAChR), but the exact mode of action remains largely unknown. Biological tests have showed that the spiroimine moiety, the common feature of these molecules, is crucial for antagonist activity. A rapid access to this spiroimine core and to larger amount of this natural product could lead to a better understanding of the mode of action of this toxin family. This Ph.D. work has been focused on the synthesis of the spiroimine core of (–)-gymnodimine A, and on to the development of new methodology in order to add enanstioselectively silyloxyfurans to cyclic Michael acceptors. In the first part, the insertion of the side chain of (–)-gymnodimine A in poistion C7 next to the quaternary carbon has been explored by several diastereoselctive approaches. We found out that the use of the Michael addition of an organocopper reagent in the presence of TMSCl on an enone bearing the quaternary center at C22 positon was the only way to reach the expected diastereomer. Thus we obtained a key intermediaite with an interesting 83/17 diastereoselctivity for the synthesis of the spiroimine core of (–)-gymnodimine A. In a second time, a methological work allowed us to develop the first enantioselective vinyloguous Mukaiyama-Michael reaction between a silyloxyfuran and a cyclic Michael acceptor. The expected butenolide could be obtained with excellent diastereoselcetivity and good enantioselectivtities up to 96% by using iso-propyl bis(oxazoline) copper-(II) complex. This method proved to be relevant with various cyclic α,β-unsaturated β-ketoesters. Moreover, we proposed a Diels-Alder type transition state with an exo approach of the silyloxyfuran in order to rationalise the asymmetric induction.

Heterocyclic amino acids can serve as tools in structure-activity relationship (SAR) studies. They can also act as peptide secondary structure initiators. Incorporation of heterocyclic amino acid units into peptides can limit flexibility, improve receptor binding affinity, enhance selectivity, and augment potency. Among heterocyclic amino acids, substituted prolines, alpha-amino-delta-lactams, and indolizidine-2-one amino acid derivatives have shown significant utility; however, their syntheses remain challenging. Various unsaturated amino acids have previously been synthesized using copper catalyzed SN2’ reactions of the zincate from beta-iodoalanine derivatives onto allylic halides, such as (Z)-1,4-dichlorobut-2-ene, 3-chloro-2-(chloromethyl)prop-1-ene, and (E)-1,3-dichloroprop-1-ene. Employing the resulting olefins as building block, a variety of substituted heterocyclic amino acids have now been prepared by routes featuring halide displacements and olefin oxidation. For example, 2-N-(Boc)amino-4-(chloromethyl)hexenoate was employed in halide displacements to synthesize 4-vinylproline (4-Vyp), 4-vinylornithine (4-Von) and gamma-vinyl-alpha-amino-delta-lactams. Moreover, unsaturated diamino azelates were employed to synthesize 6-hydroxymethyl and 5- and 7-hydroxy indolizidine-2-one amino acid (I2aa) derivatives by routes featuring olefin oxidation. X-ray studies have demonstrated that 6-hydroxymethyl and 7-hydroxy I2aa residues can mimic the backbone geometry of the central residues of ideal type II’ beta-turns. Replacement of the I2aa residue of a potent prostaglandin-F2α (PGF2alpha) receptor (FP) modulator by the 5-, 6- and 7-substituted counterparts was performed to study the influences of substituents and backbone geometry on inhibitory effects on myometrial contractility in mouse models. A promising gateway for preparing different heterocyclic amino acids has been opened by employing unsaturated amino acid building blocks. In these routes, the olefin has served as a means for adding functional group diversity onto the ring systems. Access to a variety of substituted ring systems has expanded the toolbox for studying peptide structures using substituted heterocyclic amino acids. / Les acides aminés hétérocycliques peuvent servir d'outils dans les études des relations structure-activité (RSA). Ils peuvent également jouer le rôle d'initiateurs de structure secondaire peptidique. L'incorporation d'unités d'acides aminés hétérocycliques dans des peptides peut limiter la flexibilité, améliorer l'affinité de liaison au récepteur, améliorer la sélectivité et augmenter l’activité. Parmi les acides aminés hétérocycliques, les prolines substituées, les alpha-amino-delta-lactames et les dérivés d'acides aminés indolizidine-2-one ont montré une utilité significative. Cependant, leurs synthèses restent difficiles. Divers acides aminés insaturés ont déjà été synthétisés à l'aide de réactions SN2' catalysées par le cuivre de zincate à partir de dérivés de beta-iodoalanine sur des halogénures allyliques, tels que le (Z)-1,4-dichlorobut-2-ène, le 3-chloro-2-(chlorométhyl)prop-1-ène et (E)-1,3-dichloroprop-1-ène. En utilisant les oléfines résultantes comme synthons, une variété d'acides aminés hétérocycliques substitués ont maintenant été préparés via les déplacements d'halogénures et oxydations d’oléfines. Par exemple, le 2-N-(Boc)amino-4-(chlorométhyl)hexénoate a été utilisé dans les déplacements d'halogénures pour synthétiser la 4-vinylproline (4-Vyp), la 4-vinylornithine (4-Von) et le gamma-vinyl-alpha-amino-delta-lactamines. De plus, des azélates de diamines insaturées ont été utilisés pour synthétiser des dérivés d'acides aminés 6-hydroxyméthyle et 5- et 7-hydroxy indolizidine-2-one (I2aa) par des voies comportant une oxydation des oléfines. Des études par rayons X ont démontré que les résidus 6-hydroxyméthyle et 7-hydroxy I2aa peuvent imiter la géométrie du squelette des résidus centraux des tours beta de type II idéal. Le remplacement du résidu I2aa d'un puissant modulateur de la prostaglandine-F2α (récepteur PGF2alpha (FP) par les homologues substitués en position 5, 6 et 7 a été effectué pour étudier les influences des substituants et la géométrie du squelette sur les effets inhibiteurs sur la contractilité myométriale chez modèles de souris. Une passerelle prometteuse pour la préparation de différents acides aminés hétérocycliques a été ouverte en utilisant des acides aminés insaturés comme synthons de départ. Dans ces voies, l'oléfine a servi comme moyen d’élargir la diversité des groupes fonctionnels sur les systèmes cycliques. L'accès à une variété de systèmes cycliques substitués a élargi la boîte à outils pour étudier les structures peptidiques à l'aide d'acides aminés hétérocycliques substitués.