Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Certaines maladies neurodégénératives sont associées au mauvais repliement de la protéine prion (PrP[indice supérieur c]) et sont connues sous le nom de maladies à prion ou les encéphalopathies spongiformes transmissibles (ESTs). Récemment, il a été démontré que PrP[indice supérieur c] augmente l'efficacité des micro-ARN (miARN) via son interaction directe avec la protéine Argonaute 2 (Ago2) au niveau de la membrane des corps multivésiculaires (multivesicular bodies (MVBs)). Ago2 est une des protéines centrales du complexe RISC (RNA-induced silencing complex) qui est responsable de l'efficacité des ARNi. Certaines formes pathologiques de PrP[indice supérieur c] induisent l'activation de la réponse au stress eiF2a dépendante, une étape déterminante pour le développement de la pathologie. Cependant, l'activation de la réponse au stress eiF2a dépendante, favorise normalement la survie cellulaire via la formation de deux types de granules d'ARN, les granules de stress (GSs) et les P-Bodies. Aucune étude n'a investigué le rôle de ces deux types de granules d'ARN et de la régulation de l'efficacité des miARN par PrP[indice supérieur c] dans la neurotoxicité associée aux ESTs. Mon premier objectif est d'approfondir nos connaissances sur le nouveau rôle de PrP[indice supérieur c] dans la régulation du système miARN et de l'implication des miARN et du système endosomal dans les ESTs génétiques. Mon second objectif est d'investiguer le rôle des GSs et des P-Bodies, dans la neurotoxicité reliée aux ESTs et établir un lien entre la dérégulation de la réponse au stress et du système ARNi. PrP[indice supérieur c] augmente l'efficacité des miARN via l'interaction de sa région octapeptidique répété (OR, octapeptide repeat region) avec la protéine Ago2. L'effet d'un mutant cytoplasmique artificiel nommé CyPrP (connu comme agent neurotoxique potentiel) et de cinq mutants familiaux de PrP[indice supérieur c] sur le système endosomal et miARN a été caractérisé. Les mutants de PrP[indice supérieur c] affectent la maturation des MVBs et, conséquemment, induisent une délocalisation de GW182, une diminution l'efficacité des miARN et de la production des exosomes. Nous proposons que cette dérégulation de la voie endosomale et miARN par les mutants familiaux de PrP[indice supérieur c] contribue à la neurodégénérescence observée dans les ESTs. Les mutants de PrP[indice supérieur c] induisent également l'expression de la protéine PACT qui est responsable de l'activation de la kinase de stress PKR et de la phosphorylation d'eiF2a. Cependant, malgré la phosphorylation d'eiF2a, les mutants familiaux de PrP[indice supérieur c] et PrP[indice supérieur Sc] inhibent la formation des GSs et des P-Bodies augmentant la susceptibilité des cellules aux différents stress. L'inhibition des P-bodies par les mutants confirment également que les mutants de PrP[indice supérieur c] induisent une diminution de l'efficacité des miARN. Je propose que le maintien de l'activation de la voie PACT-PKR-eiF2a et l'inhibition des GSs et des P-Bodies contribuent à la dérégulation du système d'ARNi, à la susceptibilité des neurones et à la neurodégénérescence observée dans les ESTs. Une meilleure compréhension des mécanismes de neurotoxicité plus particulièrement de l'inhibition du système ARNi et de la réponse au stress par les formes mal repliées de PrP[indice supérieur c] peut mener au développement de médicaments afin de contrer l'évolution de la pathologie. [symboles non conformes]