Les études cliniques permettent de mesurer de nombreuses variables répétées dans le temps. Lorsque l'objectif est de les relier à un critère clinique d'intérêt, les méthodes de régularisation de type LASSO, généralisées aux Generalized Estimating Equations (GEE) permettent de sélectionner un sous-groupe de variables en tenant compte des corrélations intra-patients. Les bases de données présentent souvent des données non renseignées et des problèmes de mesures ce qui entraîne des données manquantes inévitables. L'objectif de ce travail de thèse est d'intégrer ces données manquantes pour la sélection de variables en présence de données longitudinales. Nous utilisons la méthode d'imputation multiple et proposons une fonction d'imputation pour le cas spécifique des variables soumises à un seuil de détection. Nous proposons une nouvelle méthode de sélection de variables pour données corrélées qui intègre les données manquantes : le Multiple Imputation Penalized Generalized Estimating Equations (MI-PGEE). Notre opérateur utilise la pénalité group-LASSO en considérant l'ensemble des coefficients de régression estimés d'une même variable sur les échantillons imputés comme un groupe. Notre méthode permet une sélection consistante sur l'ensemble des imputations, et minimise un critère de type BIC pour le choix du paramètre de régularisation. Nous présentons une application sur l'arthrose du genoux où notre objectif est de sélectionner le sous-groupe de biomarqueurs qui expliquent le mieux les différences de largeur de l'espace articulaire au cours du temps. / Clinical studies enable us to measure many longitudinales variables. When our goal is to find a link between a response and some covariates, one can use regularisation methods, such as LASSO which have been extended to Generalized Estimating Equations (GEE). They allow us to select a subgroup of variables of interest taking into account intra-patient correlations. Databases often have unfilled data and measurement problems resulting in inevitable missing data. The objective of this thesis is to integrate missing data for variable selection in the presence of longitudinal data. We use mutiple imputation and introduce a new imputation function for the specific case of variables under detection limit. We provide a new variable selection method for correlated data that integrate missing data : the Multiple Imputation Penalized Generalized Estimating Equations (MI-PGEE). Our operator applies the group-LASSO penalty on the group of estimated regression coefficients of the same variable across multiply-imputed datasets. Our method provides a consistent selection across multiply-imputed datasets, where the optimal shrinkage parameter is chosen by minimizing a BIC-like criteria. We then present an application on knee osteoarthritis aiming to select the subset of biomarkers that best explain the differences in joint space width over time.

Le problème d'intérêt est d'estimer la fonction de concentration et l'aire sous la courbe (AUC) à travers l'estimation des paramètres d'un modèle de régression linéaire avec un processus d'erreur autocorrélé. On construit un estimateur linéaire sans biais simple de la courbe de concentration et de l'AUC. On montre que cet estimateur construit à partir d'un plan d'échantillonnage régulier approprié est asymptotiquement optimal dans le sens où il a exactement la même performance asymptotique que le meilleur estimateur linéaire sans biais (BLUE). De plus, on montre que le plan d'échantillonnage optimal est robuste par rapport à la misspecification de la fonction d'autocovariance suivant le critère du minimax. Lorsque des observations répétées sont disponibles, cet estimateur est consistant et a une distribution asymptotique normale. Les résultats obtenus sont généralisés au processus d'erreur de Hölder d'indice compris entre 0 et 2. Enfin, pour des tailles d'échantillonnage petites, un algorithme de recuit simulé est appliqué à un modèle pharmacocinétique avec des erreurs corrélées. / The problem of interest is to estimate the concentration curve and the area under the curve (AUC) by estimating the parameters of a linear regression model with autocorrelated error process. We construct a simple linear unbiased estimator of the concentration curve and the AUC. We show that this estimator constructed from a sampling design generated by an appropriate density is asymptotically optimal in the sense that it has exactly the same asymptotic performance as the best linear unbiased estimator (BLUE). Moreover, we prove that the optimal design is robust with respect to a misspecification of the autocovariance function according to a minimax criterion. When repeated observations are available, this estimator is consistent and has an asymptotic normal distribution. All those results are extended to the error process of Hölder with index including between 0 and 2. Finally, for small sample sizes, a simulated annealing algorithm is applied to a pharmacokinetic model with correlated errors.