Des puissances extraordinaires sont, de nos jours, extraites de systèmes à fibres dopées (» 10 kW de puissance continue et » 1 MW de puissance crête en régime d'impulsions). L'augmentation de la puissance dans les systèmes s'accompagne de l'apparition d'effets qui peuvent limiter leurs performances. Parmi ceux-ci citons, notamment, les effets non linéaires, thermiques, de dégradation des propriétés spatiales et spectrales de faisceau, . . . ). Au cours de cette thèse, nous avons développé et étudié des systèmes à fibre dopée Ytterbium délivrant de très fortes puissances en régime de fonctionnement continu et en régime d'impulsions. Pour ce faire, nous avons retenu une technologie à fibre double-gaine couplée à des techniques de pompage adaptées. La puissance s'élevant, nous avons été confrontés à l'apparition d'effets non linéaires. Une étude théorique de ces effets nous permet de proposer des méthodes originales pour s'en affranchir ou en augmenter le seuil. Nos expériences confrontées à notre étude théorique et, le cas échéant, à un modèle d'analyse numérique, nous permettent d'accroître la puissance obtenue. Un amplificateur optimisé pour l'amplification d'un signal à gain faible en régime continu est étudié. Les mêmes méthodes, en régime d'impulsions, permettent de préserver les propriétés spectrales d'une source laser très cohérente à très forte puissance crête. Dans ce régime, une technique de modelage de l'impulsion source est mise en oeuvre, en amplification à l'aide d'une structure à oscillateur amplifié, pour réduire l'impact sur les performances à très forte puissance des effets non linéaires. Celle-ci est étudée, pour l'extraction de très fortes énergies, de manière théorique et nos résultats de simulations confrontés à l'expérience. Avec les technologies utilisées nous proposons, enfin, une ouverture vers l'obtention de davantage de puissance.

Dans la region comprise entre la chaîne des Aravis, matérialisant le rebord subalpin (massif des Bornes) et la zone des Brèches de Tarentaise, trois ensembles structuraux sont mis en évidence par cette étude: - Les unités dauphinoises : Elles ont pour substratum le massif de Belledonne (rameaux externe et interne). Leur série sédimentaire, décollée du socle, comprend des terrains allant du Trias au Jurassique inférieur. Les termes plus récents de cette série forment, au Nord-Ouest, la chaîne des Aravis. Au Jurassique inférieur, les sédiments correspondants se sont déposés dans un bassin subsident. - L'unité du Mont Blanc : Cette unité comprend le socle du Mont-Blanc et sa couverture sédimentaire autochtone. Dans le secteur étudié, seule cette dernière est présente, désolidarisée de son substratum. Elle comprend du Trias, de l'Hettangien et des grès deltaïques, les Grès Singuliers, datant probablement du Lias moyen. C. Eltchaninoff montre, par l'étude détaillée de cette couverture autochtone, que le massif du Mont-Blanc était un haut fond au Jurassique inférieur. -La nappe de Roselette: Elle comprend des terrains dont l'origine est à rechercher à l'Est du massif du Mont-Blanc. Charriée par dessus celui-ci, elle repose jusque sur le flanc oriental du rameau interne du massif de Belledonne. Cette nappe est constituée par plusieurs unités, qui sont, d'Ouest en Est: l'unité de Roselend, l'unité de Roselette, l'unité du Rocher du Vent et l'unité de la Crête des Gittes. Dans ces unités ont été reconnus des terrains allant du Jurassique inférieur au Nummulitique. Ils forment une sérle peu épaisse, correspondant à une sédimentation pélagique, du moins en ce qui concerne le Jurassique et le Crétacé inférieur . La paléogéographie de cette region au Jurassique inférieur consistait en un bassin occidental subsident, le bassin dauphinois, un haut-fond, représenté par le massif du Mont-Blanc, et un bassin oriental à sédimentation réduite et pélagique correspondant au domaine d'origine de la nappe de Roselette. Du point de vue structural, la région a été soumise à plusieurs phases tectoniques d'inégale importance, toutes post-nummulitiques: - Une phase tangentielle majeure au sein de laquelle ont été distinguées plusieurs étapes (plis, diverticulations, charriages, chevauchements). Elle est responsable de la plupart des grandes structures tangentielles actuellement visibles. - Une phase de rétrodéversement, exprlmée ici très localement le long du flanc oriental du rameau interne du massif de Belledonne . - Une phase compressive tardive aboutissant au bombement à grand rayon de courbure du rameau externe du massif de Belledonne. - Une phase récente distensive exprimée par quelques failles normales

RÉSUMÉ GÉNÉRAL Suite à un infarctus du myocarde, la formation d’une cicatrice, nommée fibrose de réparation, représente un processus adaptatif et essentiel empêchant la rupture du myocarde. La cicatrice est constituée de myofibroblastes, de cellules vasculaires, de fibres sympathiques ainsi que de cellules souches neuronales cardiaques exprimant la nestine. Une perturbation au niveau de ces constituants cellulaires résulte en une formation maladaptative de la cicatrice et éventuellement, une diminution de la fonction cardiaque. La compréhension des événements cellulaires ainsi que les mécanismes sous-jacents participant à cette fibrose est alors d’une importance primordiale. Cette thèse est axée sur l’identification du rôle du système sympathique et des cellules souches neuronales cardiaques exprimant la nestine dans la formation de la cicatrice ainsi que leur interaction potentielle. Nos travaux examinent l’hypothèse que les cellules souches neuronales exprimant la nestine sont endogènes au cœur et que suite à un dommage ischémique, elles contribuent à la réponse angiogénique et à la réinnervation sympathique du tissu lésé. Les cellules souches neuronales exprimant la nestine sont retrouvées dans les cœurs de différentes espèces incluant le cœur infarci humain. Elles sont résidentes dans le cœur, proviennent de la crête neurale lors du développement et sont intercalées entre les cardiomyocytes n’exprimant pas la nestine. Suite à leur isolation de cœurs infarcis de rats, les cellules souches neuronales cardiaques prolifèrent sous forme de neurosphères et, dans des conditions appropriées in vitro, se différencient en neurones exprimant le neurofilament-M. Suite à un infarctus du myocarde, les niveaux de l’ARNm de nestine sont significativement augmentés au niveau de la région infarcie et non-infarcie. Nos résultats suggèrent que cette augmentation de l’expression de nestine dans la cicatrice reflète en partie la migration des cellules souches neuronales cardiaques exprimant la nestine de la région non-infarcie vers la région infarcie. Lors de la fibrose de réparation, ces cellules représentent un substrat cellulaire pour la formation de nouveaux vaisseaux et contribuent aussi à la croissance des fibres sympathiques dans la région infarcie. Finalement, nous démontrons que la formation de la cicatrice est associée à une innervation sympathique de la région infarcie et péri-infarcie. De plus, les fibres sympathiques présentes dans la région infarcie sont observées à proximité de vaisseaux de petits calibres. Ces données suggèrent indirectement que l’innervation de la cicatrice par les fibres sympathiques peut jouer un rôle dans la réponse angiogénique suite à un infarctus du myocarde. Suite à l’administration du corticostéroïde dexaméthasone, nous détectons un amincissement de la cicatrice, associé à une réduction significative des fibres sympathiques exprimant le neurofilament-M dans la région infarcie et péri-infarcie. La diminution de la densité de ces fibres par le dexaméthasone peut être reliée à une diminution de la prolifération des myofibroblastes et de la production de l’ARNm du facteur neurotrophique nerve growth factor. / GENERAL ABSTRACT Following myocardial infarction, scar formation represents an adaptive response required to heal the damaged myocardium and prevent cardiac rupture. Infarct healing requires the coordinated action of scar myofibroblasts, angiogenic cells, sympathetic fibres and nestin positive cardiac neural stem cells. A perturbation of one or more of the aforementioned events could lead to inadequate scar healing and further worsening of ventricular function. A better understanding of the cellular events and the underlying mechanisms involved in scar formation is of a primordial importance. The focus of the following studies consists of elucidating the role of the sympathetic system and cardiac neural stem cells during scar healing and their potential interaction. We tested the hypothesis that nestin positive neural stem cells are endogenous to the heart, contribute to angiogenesis and sympathetic innervation of the infarcted myocardium following ischemic injury. Nestin positive cardiac neural stem cells are found in a number of species including the infarcted human heart. Nestin positive cardiac neural stem cells represent a resident population in the heart, are derived from the neural crest and detected intercalated between nestin negative cardiac myocytes. Following their isolation from the infarcted rat heart, neural stem cells proliferate as a neurosphere and under appropriate in vitro conditions differentiate to a neurofilament-M immunoreactive neuron. Following myocardial infarction, nestin mRNA levels are significantly elevated in the viable left ventricle and infarct region. Our data further suggests that the increased expression of nestin in the infarct region reflects in part the migration of these neural stem cells from the viable myocardium. During cardiac wound healing, neural stem cells may represent a novel substrate for de novo blood vessel formation and further contribute to sympathetic fibre growth and innervation of the infarct region. Lastly, we demonstrate that scar formation and healing is associated with sympathetic fibre sprouting of the peri-infarct/infarct region. In addition, sympathetic fibres in the infarct region were detected in close proximity to small calibre blood vessels. These latter data indirectly suggest that innervating sympathetic fibres may play a role in angiogenesis during cardiac wound healing. Following the administration of the corticosteroid dexamethasone inadequate scar healing was observed and associated with a significant reduction of neurofilament-M immunoreactive fibres in the peri-infarct/infarct region. The loss of sympathetic fibre sprouting in the scar may be related to a dexamethasone-mediated suppression of myofibroblast growth and the concomitant reduction of nerve growth factor mRNA expression.

La crête neurale (CN) est une structure transitoire apparaissant en bordure de la plaque neurale chez les embryons de vertébrés. Au cours du développement embryonnaire, les cellules de la CN prolifèrent, subissent une transition épithélio-mésenchymateuse, migrent et se différencient en de nombreux types cellulaires tels que des neurones et cellules gliales du système nerveux périphérique, des mélanocytes, des cellules musculaires lisses ou des élements du squelette cranio-facial. Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires contrôlant la prolifération et la spécification des cellules de la CN, nous avons étudié le rôle de deux facteurs de transcription, Hairy2 et Stat3, via des expériences de perte et gain de fonction chez l’embryon de xénope. <p>Le gène Hairy2 code pour un facteur de transcription bHLH-O répresseur. Il est exprimé précocement au niveau de la bordure de la plaque neurale incluant la CN présomptive. Nous avons montré que Hairy2 est requis pour la prolifération des cellules de la CN en aval de signaux FGFs et qu’il maintient les cellules dans un état indifférencié en réprimant l’expression précoce des gènes spécifiques de la CN. Hairy2 réprime aussi la transcription du gène Id3 codant pour un facteur HLH essentiel à la prolifération des cellules de la CN. Id3 affecte également Hairy2. Nous avons observé que la protéine Id3 interagit physiquement avec Hairy2 et bloque son activité, démontrant que les interactions entre Hairy2 et Id3 jouent un rôle important dans la prolifération et la spécification des cellules de la CN. <p>\ / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Chez les vertébrés, une première ébauche du système nerveux central à partir du neurectoderme est obtenue par la neurulation. Ce processus mène à la formation du tube neural (TN) à partir de la plaque neurale. La neurulation est coordonnée avec l’induction d’une population de cellules multipotentes aux bordures latérales de la plaque neurale: les cellules de la crête neurale (CCNs). Le gène Pax3 encode un facteur de transcription qui est essentiel pour la formation du TN et des CCNs. Une petite région régulatrice d’environ ~250pb dans le promoteur proximal de Pax3, appelée NCE2, est suffisante pour récapituler l’induction de Pax3 ainsi que sa restriction aux bordures latérales de la plaque neurale. Le NCE2 de Pax3 est connu pour intégrer des signaux instructifs antéropostérieur (AP) provenant de la voie Wnt, via les protéines CDX (CDX 1, 2, 4), pouvant induire l'expression de Pax3 dans la plaque neurale postérieure (PNP). Nous avons démontré ici que, en plus des signaux AP, le NCE2 de Pax3 intègre des signaux instructifs dorsoventraux (DV) provenant de la voie BMP, via ses effecteurs SMAD1/5. Nos résultats indiquent que les protéines SMAD1/5 pourraient être le cofacteur manquant dans le contrôle CDX-dépendant de l’expression de Pax3 et que ce serait ces protéines qui permettraient de conférer le patron d’expression restreint de Pax3 aux bordures latérales de la PNP. Pour étayer cette affirmation, nous fournissons de nouvelles preuves que l’activité de BMP-SMAD1/5 sur l’expression de Pax3 est médiée par les CDX. Comme des défauts affectant la formation du TN et des CCNs sont à la base de plusieurs syndromes génétiques et malformations congénitales chez l’humain, nos résultats offrent ainsi une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant ces pathologies. / In vertebrates, a first draft of the central nervous system from the neurectoderm is obtained by neurulation. This process leads to the formation of the neural tube (NT) from the neural plate. Neurulation is coordinated with the induction of a population of multipotent cells at the neural plate border: neural crest cells (NCCs). The Pax3 gene encodes a transcription factor that is essential for the formation of the NT and NCCs. A small regulatory region of ~250bp in the proximal promoter of Pax3, called NCE2, is sufficient to recapitulate the induction of Pax3 and its restriction to the lateral borders of the neural plate. The Pax3NCE2 is known to incorporate anterior-posterior (AP) instructive cues from the Wnt pathway, via CDX proteins (CDX1, 2, 4), which can induce the expression of Pax3 in the posterior neural plate (PNP). We have demonstrated that, in addition to the AP cues, Pax3NCE2 integrates instructive dorsal-ventral (DV) cues from the BMP pathway, via SMAD1/5 proteins. Our results indicate that SMAD1/5 proteins could be the missing co-factor in the CDX-dependent expression of Pax3 that restrict Pax3 expression to the lateral borders of the PNP. To support this assertion, we provide further evidence that the activity of BMP-SMAD1/5 on the expression of Pax3 is mediated by CDX proteins. As defects affecting the formation of the NT and NCCs are the basis of many genetic syndromes and birth defects in humans, our results provide a better understanding of the molecular mechanisms underlying these pathologies.

Les cellules souches pluripotentes induites (CSPi) permettent la modélisation de processus avec, en oncologie, un intérêt potentiel pour la modélisation de syndromes de prédisposition au cancer liés à des mutations germinales d’oncogènes. Nous avons généré des lignées de CSPi à partir de patients atteints de néoplasies endocriniennes multiples de type 2 (NEM2), porteurs de mutations germinales du gène RET : RETC620R, RETC634Y et RETM918T. Nous avons généré une CSPi RETY634C, contrôle isogénique, par correction de la mutation RETC634Y via CRSPR/Cas9. Ces CSPi présentent tous les critères de pluripotence avec un caryotype normal et expriment Ret. L’étude histologique approfondie des tératomes a mis en évidence le développement de cellules C en leur sein et également de cellules neuroendocrines exprimant la Chromogranine A mais sans aspect d’hyperplasie des cellules C ou de carcinome médullaire de la thyroïde ni de tumeur neuroendocrine réminiscente du phénotype des NEM2. L’analyse comparative de l’expression des gènes de ces CSPi a mis en évidence, dès le stade de pluripotence, une activation du réseau transcriptionnel du gène EGR1 qui pourrait constituer un des mécanismes moléculaires responsables de la mise en place du phénotype des NEM2. La différenciation en cellules souches de la crête neurale (CSCN), cellules d’origine cibles des tumeurs développées dans le cadre des NEM2, en particulier le phéochromocytome, était efficace et reproductible pour toutes nos lignées. Nous avons mis en évidence l’activation d’un programme commun invasif au niveau des CSCN avec mutation RETC634Y et RETM918T ainsi qu’une forte dérégulation du réseau des intégrines entraînant une forte dérégulation de l’adhésion cellulaire. Ceci était confirmé par une augmentation des capacités de migration CSCN avec mutation de RET par rapport aux CSCN témoins. Ainsi, la génération de CSPi avec mutation de RET a permis d’identifier des voies de signalisation potentiellement impliquées dans la physiopathologie des NEM2 et constitue une première étape vers la modélisation des NEM2 in vitro. / Induced pluripotent stem cell (iPSC) offer major perspectives in disease modelling and, in the oncology field, can be used for modelling cancer predisposition syndromes. We generated IPSC lines from somatic cells of patients with multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2) who harboured germline mutations in the RET gene: RETC620R, RETC634Y et RETM918T. We have also generated an isogenic RETY634C iPSC control line by genome engineering using CRSPR/Cas9-mediated method to "correct” C634Y mutation. All iPSC lines exhibited all markers of pluripotency with a normal karyotype and expressed Ret. A thorough histological study of teratomas from these iPSC highlighted the development of C cells and Chromogranin A-expressing neuroendocrine cells within them but without C-cell hyperplasia, medullary thyroid carcinoma or neuroendocrine tumours reminiscent of MEN2 phenotype. Comparative gene expression analysis revealed an activation of the EGR1 transcriptional network, at the pluripotent stem cell stage which could be one of the molecular effector of the phenotype. Neural crest stem cell (NCSC), the cell of origin of some of the tumoral features of MEN2, could be differentiated in vitro from all our RET-mutated iPSC lines effectively. Gene expression analysis revealed an activation of cell invasion program in RETC634Y and RETM918T–mutated NCSC and a deregulation of integrin network causing a strong deregulation of cell adhesion which was confirmed with increased migration capabilities in vitro. Thus, the generation of the first RET-mutated iPSCs allowed the identification of signalling pathways potentially implicated in the pathophysiology of MEN2 and constitute a first step in modelling these tumours in vitro.

Les connaissances sur la morphologie de la Terre sont essentielles à la compréhension d’une variété de processus géomorphologiques et hydrologiques. Des avancées récentes dans le domaine de la télédétection ont significativement fait progresser notre habilité à se représenter la surface de la Terre. Parmi celles-ci, les données d’élévation LiDAR permettent la production de modèles numériques d’altitude (MNA) à haute résolution sur de grands territoires. Le LiDAR est une avancée technologique majeure permettant aux scientifiques de visualiser en détail la morphologie de la Terre et de représenter des reliefs peu prononcés, et ce, même sous la canopée des arbres. Une telle avancée technologique appelle au développement de nouvelles approches innovantes afin d’en réaliser le potentiel scientifique. Dans ce contexte, le présent travail vise à développer deux approches de cartographie numérique utilisant des données d’élévation LiDAR et servant à l’évaluation de la composition du sous-sol. La première approche à être développée utilise la localisation de crêtes de plage identifiées sur des MNA LiDAR afin de modéliser l’étendue maximale de la mer de Champlain, une large paléo-mer régionalement importante. Cette approche nous a permis de cartographier avec précision les 65 000 km2 autrefois inondés par la mer. Ce modèle sert à l’évaluation de la distribution des sédiments marins et littoraux dans les basses-terres du Saint-Laurent. La seconde approche utilise la relation entre des échantillons de matériel parental des sols (MPS) et des attributs topographiques dérivés de données LiDAR afin de cartographier à haute résolution et à une échelle régionale le MPS sur le Bouclier canadien. Pour ce faire, nous utilisons une approche novatrice combinant l’analyse d’image orientée-objet (AIOO) avec une classification par arbre décisionnel. Cette approche nous a permis de produire une carte du MPS à haute résolution sur plus de 185 km2 dans un environnement hétérogène de post-glaciation. Les connaissances issues de la production de ces deux modèles ont permis de conceptualiser la composition du sous-sol dans les régions limitrophes entre les basses-terres du Saint-Laurent et le Bouclier canadien. Ce modèle fournit aux chercheurs et aux gestionnaires de ressources des connaissances détaillées sur la géomorphologie de cette région et contribue à l’amélioration de notre capacité à saisir les services écosystémiques et à prédire les aléas environnementaux liés aux processus du sous-sol. / Knowledge of the earth’s morphology is essential to the understanding of many geomorphic and hydrologic processes. Recent advancements in the field of remote sensing have significantly improved our ability to assess the earth’s surface. From these, LiDAR elevation data permits the production of high-resolution digital elevation models (DEMs) over large areas. LiDAR is a major technological advance as it allows geoscientists to visualize the earth’s morphology in high detail, even allowing us to resolve low-relief landforms in forested areas where the surface is obstructed by vegetation cover. Such a technological advance calls for the development of new and novel approaches to realize the scientific potential of this new spatial data. In this context, the present work aims to develop two digital mapping approaches that use LiDAR elevation data for assessing the earth’s subsurface composition. The first approach to be developed uses the location of low-relief beach ridges observed on LiDAR-derived DEMs to map the extent of a large and regionally important paleo-sea, the Champlain Sea. This approach allowed us to accurately map the 65,000 km2 area once inundated by sea water. The model serves to the assessment of the distribution of marine and littoral sediments in the St. Lawrence Lowlands. The second approach uses the relationship between field-acquired samples of soil parent material (SPM) and LiDAR-derived topographic attributes to map SPM at high-resolution and at a regional scale on the Canadian Shield. To do so, we used a novel approach that combined object-based image analysis (OBIA) with a classification tree algorithm. This approach allowed us to produce a fine-resolution 185 km2 map of SPM in a heterogeneous post-glaciation Precambrian Shield setting. The knowledge obtained from producing these two models allowed us to conceptualize the subsurface composition at the limit between the St. Lawrence Lowlands and the Canadian Shield. This insight provides researchers and resource managers with a more detailed understanding of the geomorphology of this area and contributes to improve our capacity to grasp ecosystem services and predict environmental hazards related to subsurface processes.