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Hintergrund: Die sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJK) ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung. Bisher existieren nur wenige Studien im Hinblick auf das Initialstadium der Erkrankung. Ziel dieser Studie war es unter Berücksichtigung des M129V-Genotyps und des Prionproteintyps maximal zwei Erstsymptome begrenzt auf einen Zeitraum von 2 Wochen, den ärztlichen Erstkontakt und die erste fachärztliche Diagnose zu erfassen. Material und Methoden: In der vorliegenden Dissertation wurden retrospektiv Akten von 492 Patienten mit einer neuropathologisch gesicherten oder klinisch wahrscheinlichen sCJK ausgewertet, die im Zeitraum von 1993 bis 2003 an das Göttinger Surveillance-Zentrum für CJK gemeldet worden waren. Bei 204 Patienten des Gesamtkollektivs war zusätzlich der Prionproteintyp bekannt. Mithilfe eines Dokumentationsbogens wurden die relevanten Parameter erfasst und statistisch ausgewertet. Ergebnisse: Zehn Prozent aller Patienten klagten über Prodromalsymptome wie Kopfschmerz, Müdigkeit, gestörte Schlaf-Wach-Rhythmik, Summen bzw. "komisches Gefühl im Kopf", Hörstörungen, Gewichtsverlust oder Photophobie. Patienten mit dem Subtyp MV-2 oder VV-1 gaben keine Prodromalsymptome an. Das häufigste Erstsymptom stellte die Demenz (37%) dar, gefolgt von zerebellären (34%), visuellen (15%) oder psychiatrischen (14%) Symptomen. Fünfzehn Prozent berichteten innerhalb von 2 Wochen bereits über 2 Erstsymptome. Als erster ärztlicher Kontakt wurde der Hausarzt (41%) aufgesucht, gefolgt vom niedergelassenen Neurologen (17%) oder einem Krankenhaus (13%), unabhängig von der Spezialisierung der Abteilung. Die fachärztliche Erstdiagnose lautete nur in 35% der Fälle CJK (in 42% bei MM-Patienten, 28% bei MV-Patienten, 25% bei VV-Patienten). Die Meldung eines CJK-Verdachtsfalles an das Göttinger CJK-Surveillance-Zentrum erfolgte überwiegend durch Neurologen, gefolgt von Psychiatern oder von anderen Berufsgruppen. Diskussion: Diese erste detaillierte Analyse von Erstsymptomen und ärztlichen Erstkontakten unterstreicht, wie relevant das Wissen von CJK und den atypischen CJK-Subtypen für Ärzte verschiedener Fachrichtungen ist. Hieraus entsteht die Hoffnung, dass in Zukunft insbesondere auch atypische CJK-Formen frühzeitig erkannt werden können.

Background Creutzfeldt–Jakob disease is a rare and rapidly fatal neurodegenerative disease. Since clinicians may see only very few cases during their professional career, it is important to be familiar with the clinical presentation and progression, to perform appropriate investigations, and allow for quick diagnosis. Case presentation A 73-year-old British Caucasian woman presented with acute confusion of 2 weeks’ duration on a background of low mood following a recent bereavement. Her symptoms included behavioral change, visual hallucinations, vertigo, and recent falls. She was mildly confused, with left-sided hyperreflexia, a wide-based gait, and intention tremor in her left upper limb. Initial blood tests, computed tomography, and magnetic resonance imaging of her brain showed no significant abnormality. Following admission, she had rapid cognitive decline and developed florid and progressive neurological signs; a diagnosis of prion disease was suspected. A lumbar puncture was performed; cerebrospinal fluid was positive for 14–3-3 protein, real-time quaking-induced conversion, and raised levels of s-100b proteins were detected. An electroencephalogram showed bilateral periodic triphasic waves on a slow background. The diagnosis of probable Creutzfeldt–Jakob disease was made. Conclusions This case report highlights key features in the initial presentation and clinical development of a rare but invariably rapidly progressive and fatal disease. It emphasizes the importance of considering a unifying diagnosis for multifaceted clinical presentations. Although it is very rare, Creutzfeldt–Jakob disease should be considered a diagnosis for a mixed neuropsychiatric presentation, particularly with rapid progressive cognitive decline and development of neurological signs. However, to avoid overlooking early signal change on magnetic resonance imaging, it is important to take diffusion-weighted magnetic resonance imaging for all patients with neuropsychological symptoms. Importantly, early diagnosis also ensures the arrangement of suitable contamination control measures to minimize the risk of infection to health care professionals and other patients.

Prionkrankheiten sind übertragbare, tödliche neurodegenerative Erkrankungen beim Menschen und bei Tieren. Sie basieren auf der Konversion des zellulären Prion-Proteins (PrPC) in seine pathogene Form (PrPSc). Durch diese Konversion sind Prionkrankheiten pathogen und übertragbar. Bis heute ist weder der dem zugrunde liegende Mechanismus verstanden noch eine Behandlung gefunden worden. Die sichere Diagnose einer sporadischen Prionkrankheit ist ausschließlich mittels Gehirnbiopsie möglich, weswegen zu Lebzeiten des Patienten häufig nur die Diagnose einer wahrscheinlichen Prionkrankheit erfolgt. Zusammen mit der klinischen Heterogenität der Prionkrankheiten weisen neueste Erkenntnisse auf das Vorhandensein mehrerer humaner Prionstämme hin. Für die Suche nach Medikamenten fehlt ein geeigneter Wirkstoff-Suchtest, der auf der humanen Pathogenese basiert, für einen hohen Durchsatz geeignet und gut reproduzierbar ist. Die real-time quaking-induced conversion (RT-QuIC), eine neu entwickelte in vitro-Methode, erlaubt den Nachweis von bisher nicht messbaren Mengen an PrPSc in humanem Liquor cerebrospinalis (Liquor). Dazu werden die selbst-replizierenden Eigenschaften des PrPSc genutzt. Erste Untersuchungen weisen auf distinkte Eigenschaften humaner Prionkrankheiten in der RT-QuIC hin. Zum Einsatz in Diagnostik und Forschung bedarf es jedoch einer umfassenden Validierung der Methode für die Anwendung mit humanem Liquor. In dieser Arbeit beträgt die Sensitivität der RT-QuIC 85,5 % und die Spezifität 99,5 % für humane Prionkrankheiten. Die Reproduzierbarkeit im Ringversuch ist gut bis exzellent. Die Kurzzeitlagerungen der Liquorproben bei Raumtemperatur und +4°C sowie die Langzeitlagerung bei −80°C und das wiederholte Einfrieren und Auftauen haben keinen Einfluss auf die Testergebnisse. Jedoch führt die Kontamination mit Blut zu falsch-negativen Resultaten. Diese Ergebnisse weisen auf eine Eignung der RT-QuIC zur sicheren Diagnose von Prionkrankheiten zu Lebzeiten der Patienten hin. Zur Charakterisierung des Reaktionspotentials möglicher humaner Prionstämme wurden Liquorproben von verschiedenen humanen Prionkrankheiten wie bspw. der sporadischen und der genetischen Form mittels RT-QuIC untersucht. Die Auswertung der Daten zeigt distinkte Eigenschaften des PrPSc im Liquor, die moduliert werden durch die Form der Prionkrankheit, den Prnp Codon 129-Genotyp und die Krankheitsdauer. Diese Ergebnisse zeigen das Potential der RT-QuIC, die selbst-replizierenden Eigenschaften des PrPSc im Liquor zu untersuchen, womit erstmals eine Methode zur Verfügung steht, um diese Effekte in Patienten während der symptomatischen Phase zu studieren. Zur Nutzung der RT-QuIC als neuartige Methode zur Wirkstoffsuche wurde die Wirkung mehrerer Stoffe auf die RT-QuIC-Reaktion untersucht. Doxyzyklin inhibiert diese Reaktion sowohl in Korrelation mit der Dosis als auch mit dem Zeitpunkt der Zugabe. Diese Ergebnisse weisen auf eine Eignung der RT-QuIC zur Suche von Stoffen hin, die den PrP-Konversionsprozess inhibieren und zeigen die inhibierende Wirkung von Doxyzyklin auf die in-vitro-Amplifikation von PrPSc.

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