Les flavonoïdes glycosylés sont des métabolites secondaires d’origine végétale, qui présentent de nombreuses propriétés physico-chimiques et biologiques intéressantes pour des applications industrielles. La glycosylation accroît généralement la solubilité de ces flavonoïdes mais leurs faibles niveaux de production dans les plantes limitent leur disponibilité. Ces travaux de thèse portent donc sur le développement de nouvelles voies de gluco-diversification des flavonoïdes naturels, en mettant à profit l’ingénierie des protéines. Deux transglucosylases recombinantes, structurellement et biochimiquement caractérisées, l'amylosaccharase de Neisseria polysaccharea et la glucane-saccharase de branchement α-(1→2), forme tronquée de la dextran-saccharase de L. Mesenteroides NRRL B-1299, ont été sélectionnées pour la biosynthèse de nouveaux flavonoïdes, possédant des motifs originaux d’α-glycosylation, et potentiellement une solubilité accrue dans l'eau. Dans un premier temps, une librairie de petite taille de mutants de l’amylosaccharase, ciblée sur le site de liaison à l’accepteur, à été criblée en présence de saccharose (donneur d’unité glycosyl) et de lutéoline comme accepteur. Une méthode de screening a donc été développée, et a permis d’isoler des mutants améliorés pour la synthèse de nouveaux glucosides de lutéoline, jusqu’à 17000 fois plus soluble dans l’eau que la lutéoline aglycon. Afin de glucosyler d’autres flavonoïdes, la glucane-saccharase de branchement α-(1→2), a été préférentiellement sélectionnée. Des plans expérimentaux alliés à une méthodologie en surface de réponse ont été réalisés pour optimiser la production de l’enzyme sous forme soluble et éviter la formation de corps d’inclusion. Cinq paramètres ont été ainsi analysés : le temps de culture, la température, et les concentrations en glycérol, lactose (inducteur) et glucose (répresseur). En appliquant les conditions optimales prédites, 5740 U.L-1 de culture d’enzyme soluble ont été produites en microplaques, alors qu’aucune activité n’était retrouvée dans la fraction soluble, lors de l’utilisation de la méthode de production précédemment utilisée. Finalement, Une approche de modélisation moléculaire, structurellement guidés par l’arrimage de flavonoïdes monoglucosylés dans le site actif de l’enzyme, a permis d’identifier des cibles de mutagenèse et de générer des libraries de quelques milliers de variants. Une méthode rapide de criblage sur milieu solide, basée sur la visualisation colorimétrique d’un changement de pH, a été mise au point. Les mutants encore actifs sur saccharose ont été sélectionnés puis analysés sur leur capacités à glucosyler la quercétine et la diosmétine. Une petite série de 23 mutants a ainsi été retenue comme plate-forme d’enzymes améliorées dédiées à la glucosylation de flavonoïdes et a été évalués pour la glycosylation de six flavonoïdes distincts. La promiscuité, remarquablement générée dans cette plateforme, à permis d’isoler quelques mutants beaucoup plus efficaces que l’enzyme sauvage, produisant des motifs de glucosylation différents et fournissant des informations intéressante pour le design et l’amélioration des outils enzymatiques de glucosylation des flavonoïdes. / Flavonoid glycosides are natural plant secondary metabolites exhibiting many physicochemical and biological properties. Glycosylation usually improves flavonoid solubility but access to flavonoid glycosides is limited by their low production levels in plants. In this thesis work, the focus was placed on the development of new glucodiversification routes of natural flavonoids by taking advantage of protein engineering. Two biochemically and structurally characterized recombinant transglucosylases, the amylosucrase from Neisseria polysaccharea and the α-(1→2) branching sucrase, a truncated form of the dextransucrase from L. Mesenteroides NRRL B-1299, were selected to attempt glucosylation of different flavonoids, synthesize new α-glucoside derivatives with original patterns of glucosylation and hopefully improved their water-solubility. First, a small-size library of amylosucrase variants showing mutations in their acceptor binding site was screened in the presence of sucrose (glucosyl donor) and luteolin acceptor. A screening procedure was developed. It allowed isolating several mutants improved for luteolin glucosylation and synthesizing of novel luteolin glucosides, which exhibited up to a 17,000-fold increase of solubility in water. To attempt glucosylation of other types of flavonoids, the α-(1→2) branching sucrase, naturally designed for acceptor reaction, was preferred. Experimental design and Response Surface Methodology were first used to optimize the production of soluble enzyme and avoid inclusion body formation. Five parameters were included in the design: culture duration, temperature and concentrations of glycerol, lactose inducer and glucose repressor. Using the predicted optimal conditions, 5740 U. L-1of culture of soluble enzyme were obtained in microtiter plates, while no activity was obtained in the soluble fraction when using the previously reported method of production. A structurally-guided approach, based on flavonoids monoglucosides docking in the enzyme active site, was then applied to identify mutagenesis targets and generate libraries of several thousand variants. They were screened using a rapid pH-based screening assay, implemented for this purpose. This allowed sorting out mutants still active on sucrose that were subsequently assayed for both quercetin and diosmetin glucosylation. A small set of 23 variants, constituting a platform of enzymes improved for the glucosylation of these two flavonoids was retained and evaluated for the glucosylation of a six distinct flavonoids. Remarkably, the promiscuity generated in this platform allowed isolating several variants much more efficient than the wild-type enzyme. They produced different glucosylation patterns, and provided valuable information to further design and improve flavonoid glucosylation enzymatic tools.

Le sujet principal de cette thèse est la distribution des nombres premiers dans les progressions arithmétiques, c'est-à-dire des nombres premiers de la forme $qn+a$, avec $a$ et $q$ des entiers fixés et $n=1,2,3,\dots$ La thèse porte aussi sur la comparaison de différentes suites arithmétiques par rapport à leur comportement dans les progressions arithmétiques. Elle est divisée en quatre chapitres et contient trois articles. Le premier chapitre est une invitation à la théorie analytique des nombres, suivie d'une revue des outils qui seront utilisés plus tard. Cette introduction comporte aussi certains résultats de recherche, que nous avons cru bon d'inclure au fil du texte. Le deuxième chapitre contient l'article \emph{Inequities in the Shanks-Rényi prime number race: an asymptotic formula for the densities}, qui est le fruit de recherche conjointe avec le professeur Greg Martin. Le but de cet article est d'étudier un phénomène appelé le <<Biais de Chebyshev>>, qui s'observe dans les <<courses de nombres premiers>>. Chebyshev a observé qu'il semble y avoir plus de premiers de la forme $4n+3$ que de la forme $4n+1$. De manière plus générale, Rubinstein et Sarnak ont montré l'existence d'une quantité $\delta(q;a,b)$, qui désigne la probabilité d'avoir plus de premiers de la forme $qn+a$ que de la forme $qn+b$. Dans cet article nous prouvons une formule asymptotique pour $\delta(q;a,b)$ qui peut être d'un ordre de précision arbitraire (en terme de puissance négative de $q$). Nous présentons aussi des résultats numériques qui supportent nos formules. Le troisième chapitre contient l'article \emph{Residue classes containing an unexpected number of primes}. Le but est de fixer un entier $a\neq 0$ et ensuite d'étudier la répartition des premiers de la forme $qn+a$, en moyenne sur $q$. Nous montrons que l'entier $a$ fixé au départ a une grande influence sur cette répartition, et qu'il existe en fait certaines progressions arithmétiques contenant moins de premiers que d'autres. Ce phénomène est plutôt surprenant, compte tenu du théorème des premiers dans les progressions arithmétiques qui stipule que les premiers sont équidistribués dans les classes d'équivalence $\bmod q$. Le quatrième chapitre contient l'article \emph{The influence of the first term of an arithmetic progression}. Dans cet article on s'intéresse à des irrégularités similaires à celles observées au troisième chapitre, mais pour des suites arithmétiques plus générales. En effet, nous étudions des suites telles que les entiers s'exprimant comme la somme de deux carrés, les valeurs d'une forme quadratique binaire, les $k$-tuplets de premiers et les entiers sans petit facteur premier. Nous démontrons que dans chacun de ces exemples, ainsi que dans une grande classe de suites arithmétiques, il existe des irrégularités dans les progressions arithmétiques $a\bmod q$, avec $a$ fixé et en moyenne sur $q$. / The main subject of this thesis is the distribution of primes in arithmetic progressions, that is of primes of the form $qn+a$, with $a$ and $q$ fixed, and $n=1,2,3,\dots$ The thesis also compares different arithmetic sequences, according to their behaviour over arithmetic progressions. It is divided in four chapters and contains three articles. The first chapter is an invitation to the subject of analytic number theory, which is followed by a review of the various number-theoretic tools to be used in the following chapters. This introduction also contains some research results, which we found adequate to include. The second chapter consists of the article \emph{Inequities in the Shanks-Rényi prime number race: an asymptotic formula for the densities}, which is joint work with Professor Greg Martin. The goal of this article is to study <<Chebyshev's Bias>>, a phenomenon appearing in <<prime number races>>. Chebyshev was the first to observe that there tends to be more primes of the form $4n+3$ than of the form $4n+1$. More generally, Rubinstein and Sarnak showed the existence of the quantity $\delta(q;a,b)$, which stands for the probability of having more primes of the form $qn+a$ than of the form $qn+b$. In this paper, we establish an asymptotic series for $\delta(q;a,b)$ which is precise to an arbitrary order of precision (in terms of negative powers of $q$). %(it can be instantiated with an error term smaller than any negative power of $q$). We also provide many numerical results supporting our formulas. The third chapter consists of the article \emph{Residue classes containing an unexpected number of primes}. We fix an integer $a \neq 0$ and study the distribution of the primes of the form $qn+a$, on average over $q$. We show that the choice of $a$ has a significant influence on this distribution, and that some arithmetic progressions contain, on average over q, fewer primes than typical arithmetic progressions. This phenomenon is quite surprising since in light of the prime number theorem for arithmetic progressions, the primes are equidistributed in the residue classes $\bmod q$. The fourth chapter consists of the article \emph{The influence of the first term of an arithmetic progression}. In this article we are interested in studying more general arithmetic sequences and finding irregularities similar to those observed in chapter three. Examples of such sequences are the integers which can be written as the sum of two squares, values of binary quadratic forms, prime $k$-tuples and integers free of small prime factors. We show that a broad class of arithmetic sequences exhibits such irregularities over the arithmetic progressions $a\bmod q$, with $a$ fixed and on average over $q$.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le problème de la factorisation et celui du logarithme discret sont deux fondements essentiels de nombreux algorithmes de la cryptographie à clé publique. Dans le champ des algorithmes pour attaquer ces problèmes éminemment ardus, le crible algébrique et ses algorithmes cousins occupent une place de première importance. La première partie de ce mémoire est consacrée à la présentation de la " famille " du crible algébrique, et à plusieurs de mes contributions dans ce domaine. D'autres travaux sont abordés dans la partie suivante, notamment en lien avec le problème du logarithme discret sur les jacobiennes de courbes, et à ma contribution à de nouveaux algorithmes pour ce problème dans certains cas particuliers. La partie 3 du mémoire aborde mes travaux sur le thème de l'algèbre linéaire creuse sur les corps finis, motivés par le contexte d'application des algorithmes précédemment cités. La partie 4, enfin, traite de mes travaux dans le domaine de l'arithmétique, notamment concernant l'arithmétique des polynômes sur GF(2). La proximité des travaux apparaissant dans ces parties 3 et 4 avec des problématiques d'implantation indique le souci permanent, dans mes travaux, de ne pas laisser de côté cet aspect.

Sous l’hypothèse de Riemann généralisée et l’hypothèse d’indépendance linéaire, Rubinstein et Sarnak ont prouvé que les valeurs de x > 1 pour lesquelles nous avons plus de nombres premiers de la forme 4n + 3 que de nombres premiers de la forme 4n + 1 en dessous de x ont une densité logarithmique d’environ 99,59%. En général, l’étude de la différence #{p < x : p dans A} − #{p < x : p dans B} pour deux sous-ensembles de nombres premiers A et B s’appelle la course entre les nombres premiers de A et de B. Dans ce mémoire, nous cherchons ultimement à analyser d’un point de vue numérique et statistique la course entre les nombres premiers p tels que 2p + 1 est aussi premier (aussi appelés nombres premiers de Sophie Germain) et les nombres premiers p tels que 2p − 1 est aussi premier. Pour ce faire, nous présentons au préalable l’analyse de Rubinstein et Sarnak pour pouvoir repérer d’où vient le biais dans la course entre les nombres premiers 1 (mod 4) et les nombres premiers 3 (mod 4) et émettons une conjecture sur la distribution des nombres premiers de Sophie Germain. / Under the Generalized Riemann Hypothesis and the Linear Independence Hypothesis, Rubinstein and Sarnak proved that the values of x which have more prime numbers less than or equal to x of the form 4n + 3 than primes of the form 4n + 1 have a logarithmic density of approximately 99.59%. In general, the study of the difference #{p < x : p in A} − #{p < x : p in B} for two subsets of the primes A and B is called the prime number race between A and B. In this thesis, we will analyze the prime number race between the primes p such that 2p + 1 is also prime (these primes are called the Sophie Germain primes) and the primes p such that 2p − 1 is also prime. To understand this, we first present Rubinstein and Sarnak’s analysis to understand where the bias between primes that are 1 (mod 4) and the ones that are 3 (mod 4) comes from and give a conjecture on the distribution of Sophie Germain primes.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) forment la plus grande et la plus diversifiée des familles de protéines localisées à la surface cellulaire et responsables de la transmission de signaux à l’intérieur des cellules. D’intenses recherches effectuées au cours des trente dernières années ont mené à l’identification de dizaines de protéines interagissant avec les RCPGs et contrôlant la signalisation, la désensibilisation, l’internalisation et la dégradation de ces importantes cibles pharmacologiques. Contrairement aux processus régulant l’activité des récepteurs à partir de la membrane plasmique, les mécanismes moléculaires contrôlant la biosynthèse des RCPGs dans le reticulum endoplasmique (RE) et leur transport jusqu’à la surface cellulaire sont très peu caractérisés. Une meilleure compréhension de ces processus nécessite l’identification de la machinerie protéique responsable de la maturation des RCPGs. Un crible protéomique basé sur le transfert d’énergie de résonance de bioluminescence (BRET), qui permet la mesure d’interactions protéiques dans les cellules vivantes, a mené à l’identification de plusieurs nouvelles protéines localisées dans la voie de sécrétion et interagissant potentiellement avec les RCPGs. Ces protéines étant localisées dans les compartiments cellulaires (reticulum endoplasmique et appareil de Golgi) responsables de la synthèse, du repliement adéquat et du transport à la membrane plasmique des récepteurs, il est très probable qu’elles soient impliquées dans le contrôle de l’expression des RCPGs à la surface cellulaire. La caractérisation de l’homologue humain de cornichon 4 (CNIH4), un nouvel intéracteur des RCPGs identifié dans le crible, a démontré que cette protéine localisée dans les compartiments précoces de la voie de sécrétion (RE et ERGIC) interagit de façon sélective avec les RCPGs. De plus, la suppression de l’expression endogène de cette protéine préalablement non-caractérisée, diminue le transport à la membrane plasmique d’un récepteur, indiquant que CNIH4 influence positivement l’export des RCPGs du RE. Ceci est supporté par l’observation que la surexpression de CNIH4 à de faibles niveaux favorise la maturation d’un récepteur mutant normalement retenu dans le RE. Nous avons également pu démontrer que CNIH4 est associée à la protéine Sec23, une des composantes de l’enveloppe des vésicules COPII qui sont responsables du transport des protéines du RE vers le Golgi, suggérant que CNIH4 pourrait favoriser le recrutement des récepteurs dans ces vésicules. La surexpression de CNIH4 à de très hauts niveaux provoque également la rétention intracellulaire des récepteurs. Cet effet dominant négatif pourrait être causé par la titration d’un autre facteur d’export des RCPGs. Une deuxième étude a permis de révéler que la protéine transmembranaire 9 (TMEM9), un nouvel intéracteur des RCPGs également identifié dans le crible, interagit sélectivement avec les récepteurs et avec CNIH4. La surexpression de cette protéine aux fonctions précédemment inconnues, rétablit le transport normal d’un récepteur en présence de CNIH4 surexprimée. De plus, la co-expression de TMEM9 potentialise la capacité de CNIH4 à augmenter la maturation d’un récepteur mutant normalement retenu dans le RE, suggérant que ces deux protéines forment un complexe régulant la maturation des RCPGs. Au cours de cette thèse, de nouvelles protéines interagissant avec les RCPGs et contrôlant leur expression à la membrane plasmique ont donc été identifiées, permettant une meilleure compréhension des mécanismes régulant le transport des récepteurs du RE à la surface cellulaire. / G protein coupled receptors (GPCR) form the largest and most diversified family of cell-surface receptors responsible for signal transduction inside the cells. Extensive research over the last thirty years have led to the identification of multiple proteins interacting with GPCRs and controlling the signalisation, desensitization, internalization and degradation of these important pharmaceutical targets. In contrast to the processes regulating GPCR activity at the plasma membrane, the molecular mechanisms controlling GPCR biogenesis in the endoplasmic reticulum (ER) and their transport to the cell-surface are poorly characterized. The identification of the proteins regulating GPCR maturation is essential in order to understand how receptors are expressed at the plasma membrane. A proteomic screen based on bioluminescence resonance energy transfer (BRET), which allows for the detection of protein-protein interaction in living cells, led to the identification of several potential novel GPCR interactors localized in the secretory pathway. Since the cellular compartments where these proteins are localized are responsible for the synthesis, proper folding and transport to the plasma membrane of the receptors, it is highly probable that they are involve in regulating GPCR cell-surface expression. The characterization of the human cornichon homolog 4 (CNIH4), a novel GPCR interactor identified in the screen, showed that this protein localized in the early secretory pathway (ER and ERGIC), selectively interacts with GPCRs. Knockdown of the endogenous expression of this previously uncharacterized protein led to a decrease in the cell-surface expression of a receptor indicating that CNIH4 has a positive function in the ER export of GPCR. Supporting this, over-expression of CNIH4 at low levels increased the maturation of a mutant receptor normally retained in the ER. Moreover, CNIH4 interacts with Sec23, a component of the inner coat of COPII vesicles which transport proteins from the ER to the Golgi apparatus, suggesting that CNIH4 could recruit GPCRs in these vesicles. CNIH4 over-expression at very high levels also resulted in the intracellular trapping of the receptors. This dominant negative effet could be caused by the titration of another component of the GPCR export process. Another study showed that the transmembrane protein 9 (TMEM9), a novel GPCR interactor also identified in the screen, selectively interacts with GPCRs and CNIH4. Over-expression of this protein of previously unknown function restored normal receptor trafficking in presence of over-expressed CNIH4. Morevover, co-expression of TMEM9 potentialized CNIH4 ability to increase the maturation of a mutant receptor normally retained in the ER, suggesting that these proteins form a complex regulating GPCR maturation. During this thesis, novel GPCR interacting proteins controlling receptor expression at the plasma membrane were identified, allowing for a better understanding of the mechanisms controlling receptor trafficking from the ER to the cell-surface.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) forment la plus grande et la plus diversifiée des familles de protéines localisées à la surface cellulaire et responsables de la transmission de signaux à l’intérieur des cellules. D’intenses recherches effectuées au cours des trente dernières années ont mené à l’identification de dizaines de protéines interagissant avec les RCPGs et contrôlant la signalisation, la désensibilisation, l’internalisation et la dégradation de ces importantes cibles pharmacologiques. Contrairement aux processus régulant l’activité des récepteurs à partir de la membrane plasmique, les mécanismes moléculaires contrôlant la biosynthèse des RCPGs dans le reticulum endoplasmique (RE) et leur transport jusqu’à la surface cellulaire sont très peu caractérisés. Une meilleure compréhension de ces processus nécessite l’identification de la machinerie protéique responsable de la maturation des RCPGs. Un crible protéomique basé sur le transfert d’énergie de résonance de bioluminescence (BRET), qui permet la mesure d’interactions protéiques dans les cellules vivantes, a mené à l’identification de plusieurs nouvelles protéines localisées dans la voie de sécrétion et interagissant potentiellement avec les RCPGs. Ces protéines étant localisées dans les compartiments cellulaires (reticulum endoplasmique et appareil de Golgi) responsables de la synthèse, du repliement adéquat et du transport à la membrane plasmique des récepteurs, il est très probable qu’elles soient impliquées dans le contrôle de l’expression des RCPGs à la surface cellulaire. La caractérisation de l’homologue humain de cornichon 4 (CNIH4), un nouvel intéracteur des RCPGs identifié dans le crible, a démontré que cette protéine localisée dans les compartiments précoces de la voie de sécrétion (RE et ERGIC) interagit de façon sélective avec les RCPGs. De plus, la suppression de l’expression endogène de cette protéine préalablement non-caractérisée, diminue le transport à la membrane plasmique d’un récepteur, indiquant que CNIH4 influence positivement l’export des RCPGs du RE. Ceci est supporté par l’observation que la surexpression de CNIH4 à de faibles niveaux favorise la maturation d’un récepteur mutant normalement retenu dans le RE. Nous avons également pu démontrer que CNIH4 est associée à la protéine Sec23, une des composantes de l’enveloppe des vésicules COPII qui sont responsables du transport des protéines du RE vers le Golgi, suggérant que CNIH4 pourrait favoriser le recrutement des récepteurs dans ces vésicules. La surexpression de CNIH4 à de très hauts niveaux provoque également la rétention intracellulaire des récepteurs. Cet effet dominant négatif pourrait être causé par la titration d’un autre facteur d’export des RCPGs. Une deuxième étude a permis de révéler que la protéine transmembranaire 9 (TMEM9), un nouvel intéracteur des RCPGs également identifié dans le crible, interagit sélectivement avec les récepteurs et avec CNIH4. La surexpression de cette protéine aux fonctions précédemment inconnues, rétablit le transport normal d’un récepteur en présence de CNIH4 surexprimée. De plus, la co-expression de TMEM9 potentialise la capacité de CNIH4 à augmenter la maturation d’un récepteur mutant normalement retenu dans le RE, suggérant que ces deux protéines forment un complexe régulant la maturation des RCPGs. Au cours de cette thèse, de nouvelles protéines interagissant avec les RCPGs et contrôlant leur expression à la membrane plasmique ont donc été identifiées, permettant une meilleure compréhension des mécanismes régulant le transport des récepteurs du RE à la surface cellulaire. / G protein coupled receptors (GPCR) form the largest and most diversified family of cell-surface receptors responsible for signal transduction inside the cells. Extensive research over the last thirty years have led to the identification of multiple proteins interacting with GPCRs and controlling the signalisation, desensitization, internalization and degradation of these important pharmaceutical targets. In contrast to the processes regulating GPCR activity at the plasma membrane, the molecular mechanisms controlling GPCR biogenesis in the endoplasmic reticulum (ER) and their transport to the cell-surface are poorly characterized. The identification of the proteins regulating GPCR maturation is essential in order to understand how receptors are expressed at the plasma membrane. A proteomic screen based on bioluminescence resonance energy transfer (BRET), which allows for the detection of protein-protein interaction in living cells, led to the identification of several potential novel GPCR interactors localized in the secretory pathway. Since the cellular compartments where these proteins are localized are responsible for the synthesis, proper folding and transport to the plasma membrane of the receptors, it is highly probable that they are involve in regulating GPCR cell-surface expression. The characterization of the human cornichon homolog 4 (CNIH4), a novel GPCR interactor identified in the screen, showed that this protein localized in the early secretory pathway (ER and ERGIC), selectively interacts with GPCRs. Knockdown of the endogenous expression of this previously uncharacterized protein led to a decrease in the cell-surface expression of a receptor indicating that CNIH4 has a positive function in the ER export of GPCR. Supporting this, over-expression of CNIH4 at low levels increased the maturation of a mutant receptor normally retained in the ER. Moreover, CNIH4 interacts with Sec23, a component of the inner coat of COPII vesicles which transport proteins from the ER to the Golgi apparatus, suggesting that CNIH4 could recruit GPCRs in these vesicles. CNIH4 over-expression at very high levels also resulted in the intracellular trapping of the receptors. This dominant negative effet could be caused by the titration of another component of the GPCR export process. Another study showed that the transmembrane protein 9 (TMEM9), a novel GPCR interactor also identified in the screen, selectively interacts with GPCRs and CNIH4. Over-expression of this protein of previously unknown function restored normal receptor trafficking in presence of over-expressed CNIH4. Morevover, co-expression of TMEM9 potentialized CNIH4 ability to increase the maturation of a mutant receptor normally retained in the ER, suggesting that these proteins form a complex regulating GPCR maturation. During this thesis, novel GPCR interacting proteins controlling receptor expression at the plasma membrane were identified, allowing for a better understanding of the mechanisms controlling receptor trafficking from the ER to the cell-surface.