Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2017-09-11T12:49:46Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2180300 bytes, checksum: e42cbf6e6ed01099835b19ef61a6b55b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-11T12:49:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2180300 bytes, checksum: e42cbf6e6ed01099835b19ef61a6b55b (MD5) Previous issue date: 2016-02-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Rosmarinic acid (RA) is a secondary metabolite present in several plant species, chemically characterized as a phenolic compound, derived from the esterification of caffeic acid and 3,4-dihydroxyphenyl lactic acid. Its name is derived from Rosmarinus officinalis, a species from which it was first isolated. Several biological effects have been described for RA as the antioxidant, antiallergic, anticancer, antimicrobial, neuroprotective, hepatoprotective, among others. The objective of the present study was to evaluate the acute toxicity, the gastroprotective activity of rosmarinic acid, and related mechanisms of action in animal models. In the acute toxicity model in female mice, rosmarinic acid at doses of 300 and 2000 mg / kg, v, did not show any behavioral changes in the parameters evaluated, nor did the changes in water and feed intake, body weight and macroscopic organ structure . Due to the presence of death at the dose of 2000 mg / kg, the LD50 of rosmarinic acid was set at 2500 mg / kg, according to OECD Guideline 423, which suggested low toxicity. The gastroprotective activity of RA was evaluated at different doses of 25, 50, 100 and 200 mg / kg (v0) in different models of acute ulcer induction: acidified ethanol, ethanol, immobilization and cold stress, non-steroidal anti-inflammatory NSAIDs) and contention of gastric juice. In the pharmacological screening with acidified ethanol in mice, RA and carbenoxolone decreased the ulcerative lesion index (ILU) in 42, 42, 40, 66 and 42%, respectively, when compared to the negative control group (saline solution 0.9 %). In the ethanol model, AR (50, 100 and 200 mg / kg) and carbenoxolone (100 mg / kg) reduced the ALU by 52, 68, 96 and 93%, respectively, when compared to the negative control group. In the stress model, RA (25, 50, 100 and 200 mg / kg) and cimetdine (100 mg / kg) decreased the ILU by 39, 41, 69, 71 and 40% when compared to the saline group 0 , 9%. In the NSAID-induced ulcer model RA (25, 50, 100 and 200 mg / kg) and cimetdine (100 mg / kg) decreased the ILU by 36, 39, 49, 67 and 29% when compared to the control group negative. In the gastric juice-induced ulcer model, RA (200 mg / kg) and cimetidine (100 mg / kg) when administered orally or intraduodenal reduced ILU by 38 and 51%; 43 and 31%, respectively, when compared to their negative controls. The presence of anti-secretory or neutralizing mechanisms (biochemical parameters), cytoprotection (sulfhydryl groups, nitric oxide, muco, prostaglandin), antioxidant (GSH) and immunoregulatory (TNF-, IL-1 and IL-10) were evaluated. It was observed that the gastroprotective effect of rosmarinic acid is not related to the alteration of the biochemical parameters of the gastric juice (pH, volume and [H +]), it does not involve nitric oxide, muco and prostaglandins, but it is related to the participation of the sulfhydryl groups , increased GSH levels, reduction of proinflammatory cytokines (IL-1 and TNF-) and maintenance of anti-inflammatory cytokines (IL-10) levels. In this way, it is possible to infer that rosmarinic acid has gastroprotective activity, related to cytoprotective, antioxidant and anti-inflammatory mechanisms. / O ácido rosmarínico (AR) é um metabólito secundário presente em diversas espécies de plantas, quimicamente caracterizado como um composto fenólico, oriundo da esterificação do ácido cafeico e do ácido lático 3,4 dihidroxifenil. Seu nome é derivado da Rosmarinus officinalis, espécie da qual foi isolada pela primeira vez. Diversos efeitos biológicos têm sido descritos para o AR como o antioxidante, antialérgico, anticâncer, antimicrobiano, neuroprotetor, hepatoprotetor, entre outros. O presente trabalho teve por objetivo avaliar a toxicidade aguda, a atividade gastroprotetora do ácido rosmarínico, e os mecanismos de ação relacionados, em modelos animais. No modelo de toxicidade aguda em camundongos fêmeas, o ácido rosmarínico nas doses de 300 e 2000 mg/kg, v.o, não demonstrou nenhuma alteração comportamental nos parâmetros avaliados, nem alterações no consumo de água e ração, peso corpóreo e na estrutura macroscópica dos órgãos. Devido a presença de morte na dose de 2000 mg/kg, a DL50 do ácido rosmarínico foi estipulada em 2500 mg/kg, de acordo com o guia 423 da OECD, o que sugeri baixa toxicidade. A atividade gastroprotetora do AR foi avaliada nas doses de 25, 50, 100 e 200 mg/kg (v.o) em diferentes modelos de indução aguda de úlcera: etanol acidificado, etanol, estresse por imobilização e frio, anti-inflamatório não-esteroidal (AINE) e contensão do suco gástrico. Na triagem farmacológica com o etanol acidificado em camundongos, o AR e a carbenoxolona diminuiu o índice de lesão ulcerativa (ILU) em 42, 42, 40, 66 e 42%, respectivamente, quando comparado ao grupo controle negativo (solução salina 0,9%). No modelo de etanol, AR (50, 100 e 200 mg/kg) e carbenoxolona (100 mg/kg) reduziu a ALU em 52, 68, 96 e 93%, respectivamente, quando comparado ao grupo controle negativo. No modelo de estresse, o AR (25, 50, 100 e 200 mg/kg) e a cimetdina (100 mg/kg) diminuiu o ILU em 39, 41, 69, 71 e 40%, quando comparado ao grupo solução salina 0,9%. No modelo de úlcera induzido por AINE o AR (25, 50, 100 e 200 mg/kg) e a cimetdina (100 mg/kg) diminuiu o ILU em 36, 39, 49, 67 e 29%, quando comparado ao grupo controle negativo. No modelo úlceras induzidas por contensão do suco gástrico, o AR (200 mg/kg) e cimetidina (100 mg/kg) quando administrado por via oral ou intraduodenal, reduziu o ILU em 38 e 51% ; 43 e 31%, respectivamente, quando comparados aos seus controles negativos. Foi avaliada a participação dos mecanismos antissecretórios ou neutralizante (parâmetros bioquímicos), citoproteção (grupamentos sulfidrila, óxido nítrico, muco, prostaglandina), antioxidante (GSH) e imunorregulatório (TNF-, IL-1 e IL-10). Foi observado que o efeito gastroprotetor do ácido rosmarínico não está relacionado à alteração dos parâmetros bioquímicos do suco gástrico (pH, volume e [H+]), não envolve a participação do óxido nítrico, muco e prostaglandinas, mas está relacionado a participação dos grupamentos sulfidrílicos, aumento dos níveis de GSH, redução de citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e TNF-) e manutenção dos níveis de citocinas anti-inflamatórias (IL-10). Desta forma, é possível inferir que o ácido rosmarínico apresenta atividade gastroprotetora, relacionada a mecanismos citoprotetores, antioxidante e anti-inflamatórios.